DE60105023T2

DE60105023T2 - Nassvermahlungsverfahren

Info

Publication number: DE60105023T2
Application number: DE60105023T
Authority: DE
Inventors: Joseph Simon Harlow HOLLAND; Anne Wendy Harlow KNIGHT; Stanley Graham Harlow LEONARD
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2000-06-28
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2021-06-23
Also published as: JP2004501182A; CZ20024263A3; CN1438876A; AU1560802A; TWI290836B; CN1321628C; NO20026120D0; MY128806A; HK1055242A1; AR029284A1; CA2413330A1; PT1294358E; KR20030018013A; ES2225624T3; NO333747B1; MXPA03000051A; WO2002000196A3; PL359065A1; AU2002215608B2; CZ303572B6

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet des Vermahlens. Spezifischer betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Vermahlungverfahren, welches verwendet werden kann, Submikrometer-Teilchen eines Arzneistoffes zu erzeugen.
Ein wichtiges Kriterium für einen Arzneistoff ist das Erreichen einer guten Bioverfügbarkeit, wobei dies der Grad ist, zu welchem ein Arzneistoff in den Blutstrom nach der Verabreichung, welche üblicherweise über den oralen Weg erfolgt, absorbiert wird. Eine Vielfalt an Faktoren, welche die orale Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen beeinflussen, ist bekannt. Zum Beispiel ist eine niedrige Bioverfügbarkeit häufig das Ergebnis einer niedrigen Wasserlöslichkeit. Daher neigen Arzneistoffe, welche wenig in Wasser löslich sind, dazu, nach der Verabreichung vom Gastrointestinaltrakt eliminiert zu werden, bevor sie in den Blutstrom absorbiert worden sind.
Ein Weg, der niedrigen Löslichkeit zu begegnen, ist die Verwendung alternativer, stärkerer Lösungsmittel, wie zum Beispiel DMSO. Derartige Lösungsmittel sind, obwohl sie für pharmakologische Studien geeignet sind, selten für die allgemeine klinische Verwendung geeignet. Es ist gut bekannt, dass die Auflösungsgeschwindigkeit eines teilchenförmigen Arzneistoffes umgekehrt proportional zur Teilchengröße sein kann, d. h. die Geschwindigkeit der Löslichkeit steigt mit steigender Oberflächen-Fläche. Folglich ist eine alternative Strategie zur Steigerung der Bioverfügbarkeit schlecht löslicher Arzneistoffe, sie als fein vermahlene Zusammensetzungen herzustellen. Eine Anzahl von Verfahren zum Verringern der Teilchengröße von Arzneistoffen ist auf dem Fachgebiet bekannt.
Zwei derartige Verfahren der Strahlvermahlung (Mikronisieren) sind entgegengesetzter Strahl (Fließbettart) oder spiralförmiger Strahl (Fladenart). Diese Verfahren werden wegen des verminderten Risikos der Einführung von unvorteilhafter Verunreinigung von Mahlmaterial in den Arzneistoff bevorzugt, wobei die Verringerung der Größe durch Teilchen-Teilchen Zusammenstöße verursacht wird. Allerdings ist die kleinste Teilchengröße, welche durch eines dieser Verfahren erreichbar ist, im Bereich von 2–5 Mikrometer im Durchmesser.
Trockenvermahlungsverfahren (wie zum Beispiel Hammervermahlung) sind auch verwendet worden, um die Teilchengröße von Arzneistoffen zu verringern und somit die Arzneistofflöslichkeit zu steigern. Allerdings ist die kleinste erhaltbare Teilchengröße ungefähr 30 Mikrometer im Durchmesser. Obwohl diese Teilchengrößen für die Tablettenbildung und andere Formulierungsarten geeignet sind, ist der Vermahlungsgrad nicht fein genug, um die Auflösungsgeschwindigkeit für schlecht lösliche Arzneistoffe signifikant zu steigern.
Eine andere Technik für das feine Vermahlen von Zubereitungen ist das Nassvermahlen. Herkömmliche Nassvermahlungstechniken umfassen das Aussetzen einer flüssigen Suspension eines grobkörnigen Arzneistoffes mechanischen Mitteln, wie zum Beispiel einer Dispersionsmühle, zur Verringerung der Größe des Arzneistoffes. Ein Beispiel einer Dispersionsmühle ist eine Trägermühle, wie zum Beispiel eine Perlmühle. Nassvermahlen mit Perlen schließt das Herstellen einer Suspension von ungemahlenem grobkörnigem Arzneistoff ein. Diese Dispersion wird dann durch eine Mahlkammer gezogen, welche eine motorgetriebene Schaufel und eine Menge an Mahlperlen enthält, um eine fein vermahlene Suspension herzustellen. Ein Sieb wird verwendet, um die Perlen innerhalb der Mahlkammer zurückzuhalten, während der Durchgang des Produkts aus jeder Mahlkammer erlaubt wird. Inline-Mischer können in der Verfahrensserie verwendet werden, um die vermahlenen/unvermahlenen Agglomerate aufzubrechen.
Nassvermahlen mit Perlen wird meist unter Verwendung eines Rezirkularisierungsverfahrens durch eine Mahlkammer durchgeführt, wobei eine Perlgröße verwendet wird, um die notwendige Verringerung der Größe zu erreichen. Dies ist ein etabliertes Verfahren für Farben-, Tinten- und keramisches Verarbeiten, wobei eine festgelegte Menge an Energie [in kW/Stunden] in das Produkt während des Nassvermahlungsverfahrens gespeist wird, um eine Zielteilchengröße zu erreichen. Die zur Nassvermahlung verwendeten Mühlen wenden gewöhnlicherweise Einschichtkeramik oder Edelstahl an, z. B. Wolframcarbid, um die Mahlkammern und Rührschaufeln zu bilden, und gewöhnlicherweise verwendete Mahlkörper schließen die neu entwickelten mit Yttrium stabilisierten Zirconiumoxidperlen, welche eine Härte aufweisen, die an die von Diamanten herankommt, oder beträchtlich weichere Mahlkörper, welche auf Polystyrol oder anderen ähnlichen Polymeren basieren, ein.
Verunreinigung des Produkts durch die Mahlkörper und Mahlkammern ist ein Problem, welches man üblicherweise beim Nassvermahlen antrifft. In Chargen mit großem Umfang (> 10 kg), können, um eine Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer zu erreichen, die Verunreinigungsgrade durch Mahlkörper (Zirconium und Yttrium, plus den Elementen, welche Edelstahl bilden, z. B. Eisen, Vanadium, etc.) über 250 ppm ansteigen. Derartige Mengen an Verunreinigung sind bei der Herstellung von Pharmazeutika zweifellos unannehmbar. Ein Weg, dieses Problem zu vermeiden ist, auf Polystyrol-basierende Mahlperlen zu verwenden. Allerdings weist dies den Nachteil auf, dass die Verarbeitungszeiten für große Chargen (d. h. > 20 kg) mehrere Tage sein können. Ein alternativer Versuch ist gewesen, die vermahlenden Oberflächen der Nassperlmühle mit Polyurethan (Netzsch Feinmahltechnik GmbH) zu beschichten. Allerdings ist gefunden worden, dass Mühlenbestandteile, welche mit Polyurethan beschichtet worden sind, eine sehr kurze Lebenszeit aufweisen, wobei sie leicht durch die Mahlkörper, welche bei der Nassvermahlung verwendet werden, beschädigt werden.
US Patent Nr. 5,145,684 und die Europäische Patentanmeldung EP-A-0 499 299 offenbaren ein Nassvermahlungsverfahren,, um Teilchen eines kristallinen Arzneistoffes mit einem Oberflächenmodifizierer, welcher auf der Oberfläche in einer Menge adsorbiert ist, welche ausreicht, eine effektive mittlere Teilchengröße (D₉₅–D₉₉) von weniger als etwa 400 nm aufrecht zu erhalten. Von dieser teilchenförmigen Zusammensetzung als eine stabile Suspension wird gesagt, dass sie eine verbesserte Bioverfügbarkeit für schlecht wasserlösliche Verbindungen bereitstellt. Allerdings ist das Verfahren selbst sehr lang, es übersteigt häufig 24 Stunden und hohe Verunreinigungsgrade von Mahlkörpern und Mühlenbestandteilen werden festgestellt. Daher werden in EP-A-0 499 299 Verunreinigungsgrade von Silicon von Glasmahlperlen bei 10 ppm, 36 ppm und 71 ppm in einer wässrigen Aufschlämmung von nass vermahlenen Danazol (Beispiele 3, 4 bzw. 5) gemessen. Dies gleicht den Mengen von 38 ppm, 102 ppm bzw. 182 ppm in einer äquivalenten Trockenformulierung.
WO 99/30687 (SmithKline Beecham) offenbart unter anderem Zusammensetzungen, umfassend Benzopyranverbindungen (wie zum Beispiel trans-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol und cis-6-Acetyl-4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-S-ol) in Teilchenform, mit einer derartigen Teilchengrößenverteilung, dass der Mittelwert des Volumenmittels des Durchmessers innerhalb des Bereichs von 350 bis 700 nm liegt. Ein Verfahren, welches in WO 99/30687 als zur Herstellung dieser Zusammensetzungen geeignet beschrieben wird, schließt Nassvermahlen einer wässrigen Dispersion in einer Perlmühle ein, bei welcher die Mahlkammern mit einem Abrieb-resistenten polymeren Material, wie zum Beispiel Nylon, ausgekleidet oder daraus hergestellt sind. Von einem derartigen Verfahren wird angegeben, dass es den Vorteil der Verringerung von Verunreinigungen aus Mahlmaterialien aufweist. Die Beispiele von WO 99/30687 beschreiben vermahlene Zubereitungen mit Verunreinigungsgraden von mit Yttriumoxid-stabilisierten Zirconiumpulvermahlperlen: < 200 ppm im Fall von Zirconium und < 20 ppm im Fall von Yttrium.
Daher ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Nassvermahlungsverfahren bereitzustellen, welches zur Herstellung von fein vermahlenen Arzneimitteln geeignet ist, bei welchem die Verunreinigung des Produkts verringert wird, ohne die Geschwindigkeit des Verfahrens zu beeinträchtigen.
Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass ein Nassvermahlungsverfahren unter Verwendung einer Mühle, bei welcher mindestens einige der vermahlenden Oberflächen aus Nylon (Polyamid), umfassend ein oder mehrere eingearbeitete Gleitmittel, gefertigt sind, nicht nur in einem vermahlenen Produkt mit dramatisch verringerten Verunreinigungsgraden der Mühlenmahlkörper resultieren, sondern ebenso auch Verunreinigung aus allen Materialien der Mahlkammernbestandteile eliminiert, ohne die Effizienz des Verfahrens zu beeinträchtigen.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in der ersten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer fein vermahlenen Zubereitung eines Arzneistoffes bereit, umfassend Nassvermahlen einer Suspension des Arzneistoffes in einer Mühle, welche mindestens eine Kammer und eine Rührvorrichtung aufweist, wobei die Kammer(n) und/oder die Rührvorrichtung Nylon mit eingearbeitetem Gleitmittel umfasst (umfassen).
Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet einen Nassvermahlungsschritt, welcher in einer Mühle, wie zum Beispiel einer Dispersionsmühle, durchgeführt wird, um eine fein vermahlene teilchenförmige Suspension eines Arzneistoffes zu erzeugen. Die vorliegende Erfindung kann unter Verwendung einer herkömmlichen Nassvermahlungstechnik, wie zum Beispiel jenen, welche in Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Kapitel 2, „Milling" S. 45 (1986) beschrieben werden, verwirklicht werden. Eine Arzneistoffsuspension zur Verwendung beim Nassvermahlen ist typischerweise eine flüssige Suspension des grobkörnigen Arzneistoffes in einem flüssigen Medium. Mit „Suspension" ist gemeint, dass der Arzneistoff im flüssigen Medium im Wesentlichen unlöslich ist. Geeigneterweise kann ein wässriges Medium verwendet werden. Der grobkörnige Arzneistoff kann kommerziell erhalten werden oder durch im Fachgebiet bekannte Techniken hergestellt werden. Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die mittlere Teilchengröße der grobkörnigen Arzneistoffzubereitung bis zu 1 mm im Durchmesser sein. Dies vermeidet vorteilhafterweise das Vorbearbeiten des Arzneistoffes.
Ein geeignetes wässriges Medium enthält ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche wasserlösliche Träger, welche für eine sterische Stabilisierung und das weitere Verarbeiten des Arzneistoffes nach dem Vermahlen in ein Arzneimittel geeignet sind, z. B. Sprühtrocknen. Pharmazeutisch verträgliche Exzipienten, welche am besten für die sterische Stabilisierung und das Sprühtrocknen geeignet sind, sind oberflächenaktive Mittel, wie zum Beispiel Poloxamere, Natriumlaurylsulfat und Polysorbate etc.; Stabilisatoren, wie zum Beispiel Cellulosen, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose; und Träger, wie zum Beispiel Kohlenhydrate, z. B. Mannitol.
Im wässrigen Medium, welches einer Vermahlung unterzogen wird, kann der Arzneistoff von etwa 1% bis etwa 40% Gew./Vol. vorliegen.
Die Menge an primärem Stabilisierungsmittel, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), kann von etwa 0,1 bis etwa 5% Gew./Vol. der zu vermahlenden Zusammensetzung variieren. Die Menge des Trägers kann von 1 bis 10% Gew./Vol. variieren.
Mühlen, welche zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, schließen Dispersionsmühlen, wie zum Beispiel Kugelmühlen, Attritoren, Schwingmühlen und Trägermühlen, wie zum Beispiel Sandmühlen und Perlmühlen, ein. Derartige Dispersionsmühlen sind im Fachgebiet gut bekannt. Eine für die erfindungsgemäße Verwendung geeignete Dispersionsmühle würde mindestens eine Mahlkammereinheit umfassen, die eine innere Kammer definiert und innerhalb der inneren Kammer Vorrichtungen zum Rühren der zu vermahlenden Substanz und der Mahlkörper aufweist. Die Dispersionsmühle kann eine einzelne Mahlkammereinheit oder in einer anderen Ausführungsform eine Vielzahl von Mahlkammereinheiten umfassen. Im letzteren Fall könnten die Kammern in einer derartigen Folge angeordnet werden, dass während des Vermahlens die flüssige Suspension des Arzneistoffes über Flüssigkeitsverbindungen durch eine, einige oder alle der Kammern in einer sequentiellen Art gelassen wird. In jedem Fall kann der Arzneistoff durch die Dispersionsmühle in einem einzigen Schritt oder durch Rezirkularisieren des Arzneistoffes durch die Mühle eine gewünschte Anzahl von Malen, d. h. ein Vielschrittverfahren, verarbeitet werden. Ein Einschrittverfahren wird bevorzugt. Hierin nachstehende Bezugnahmen auf „Kammer" und „Kammern" schließen eine Bezugnahme auf eine Kammer oder mehr als eine Kammer, ausgewählt aus der Gesamtzahl an Kammern in einer Mühle, ein.
Im Fall von Trägermühlen kann das Rühren durch Schaufeln, Stifte, Scheiben etc., welche beweglich innerhalb der Mahlkammer montiert sind, zum Beispiel auf einem drehenden Schaft, welcher durch einen externen Motor angetrieben wird, erreicht werden. Mahlvorrichtungen, welche zur Verwendung in einer Trägermühle beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, können ein Medium, wie zum Beispiel Sand oder Perlen sein, aber für die Herstellung eines fein vermahlenen Arzneistoffes werden Perlen empfohlen.
"Nylon" meint ein Polyamid und schließt Nylon 6, Nylon 6,6, Nylon 4,6, Nylon 11 und Nylon 12 ein. Nylon mit hohem Molekulargewicht wird bevorzugt. Geeignete Nylons mit hohem Molekulargewicht zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen Nylons mit einem mittleren Molekulargewicht von größer als etwa 30.000 Da ein. Vorteilhafterweise weist das Nylon mit einem hohen Molekulargewicht ein mittleres Molekulargewicht von größer als etwa 100.000 Da auf.
Mit „geschmiertem Nylon" ist ein Nylon gemeint, welches ein Gleitmittel, wie zum Beispiel ein weich machendes Gleitmitel, enthält, wobei das Gleitmittel im Nylon verteilt ist. Geeignete Gleitmittel schließen Kohlenwasserstoffgleitmittel mit niedrigem Molekulargewicht, wie zum Beispiel Phthalate, z. B. Dihexylphthalat, Diisooctylphthalat, Diisononylphthalat und Diisononyladipat; und Weichmacher mit höherem Molekulargewicht, wie zum Beispiel Petroleumwachs, ein. Gleitmittel können in flüssiger oder in fester Form vorliegen, z. B. als Öle oder Wachse oder einer Kombination davon.
Um die Vorteile der vorliegenden Erfindung zu erreichen, wird ins Auge gefasst, dass mindestens die Oberflächen der Kammer und/oder die Oberflächen der Rührvorrichtungen, welche mit dem Arzneistoff und dem Mahlkörper während des Vermahlungsverfahrens in Kontakt treten, aus geschmiertem Nylon gefertigt sind. Daher können die Kammer und/oder die Rührvorrichtungen völlig aus geschmiertem Nylon geformt sein, oder sie können aus herkömmlichen Materialien gefertigt sein, mit einem Insert aus geschmiertem Nylon, oder mit einer vollständigen oder teilweisen Schicht aus geschmiertem Nylon beschichtet sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses erfindungsgemäßen Aspekts umfassen die Kammer(n) und Rührvorrichtungen der Dispersionsmühle geschmiertes Nylon. Daher sind mindestens die Oberflächen der Kammern und die Oberflächen der Rührvorrichtungen, welche mit dem Arzneistoff und den Mahlkörpern während des Vermahlungsverfahrens in Kontakt treten, aus geschmiertem Nylon gefertigt.
Das geschmierte Nylon kann vorteilhafterweise ein oder mehrere flüssige oder feste Gleitmittel oder eine Kombination von flüssigen oder festen Gleitmitteln umfassen. Besonders gute Ergebnisse werden erreicht, wenn das Nylon eine Kombination von flüssigen und festen Gleitmitteln umfasst. Vorteilhafterweise kann das Nylon 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 unterschiedliche Gleitmittel umfassen.
Vorzugsweise wird das geschmierte Nylon (wie zum Beispiel ein geschmiertes Nylon mit einem hohen Molekulargewicht) mindestens eines der folgenden Merkmale und vorzugsweise alle davon aufweisen:

• Shore-Härte D bei 23°C von 70–90; stärker bevorzugt 80–85
• Druckfestigkeit bei 23°C von 650–810 kg/cm²; oder 80–120 N/mm², stärker bevorzugt 85–100 N/mm²
• Biegefestigkeit bei 23°C von 700–1270 kg/cm²
• Reibungskoeffizient (Probe auf Stahl) von ≤ 0,5, stärker bevorzugt ≤ 0,3, noch stärker bevorzugt ≤ 0,2, am meisten bevorzugt ≤ 0,1. (Typischerweise wird der Reibungskoeffizient im Bereich von 0,08 bis 0,4 liegen.)
• Zugfestigkeit bei 23°C von 710–920 kg/cm²; oder ≥ 35 N/mm², stärker bevorzugt 40–100 N/mm², am meisten bevorzugt 60–90 N/mm²
• Schlagzug von 650–1100 Joule/cm²
• Abnutzungsverlust von ≤ 1 mg/km unter Testbedingungen von 55 m (min)^–1 MPa, vorzugsweise < 0,7 mg/km, stärker bevorzugt ≤ 0,4 mg/km, noch stärker bevorzugt ≤ 0,1 mg/km.

Besondere kommerzielle Produkte, welche diese Kennzeichen aufweisen, schließen die Nylons mit hohem Molekulargewicht Nylube^TM, Oilon^TM und Natural 6^TM ein, welche alle von Nylacast Ltd. supra erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes geschmiertes Nylon ist Nylube^TM, welches von Nylacast erhältlich ist, welches ein festes Gleitmittel umfasst und die folgenden Kennzeichen aufweist:

• Shore-Härte D bei 23°C von 80–84 (ASTM D638)
• Druckfestigkeit bei 23°C von 650–800 kg/cm² (BS303)
• Biegefestigkeit bei 23°C von 700–1200 kg/cm² (BS303)
• Reibungskoeffizient von 0,08 bis 0,10 (Nylon auf Stahl)
• Zugfestigkeit bei 23°C von 710–890 kg/cm² (ASTM D638)
• Schlagzug von 650–1050 Joule/cm² (ASTM D676)
• Abnutzungsverlust von ≤ 1 mg/km unter Testbedingungen von 55 m (min)^–1 MPa.

Eine besonders bevorzugte Art von Nylube^TM ist Nylube CF016^TM, welches unter Testbedingungen von 55 m (min)^–1 MPa typischerweise einen Abnutzungsverlust von 0,02 mg/km aufweist.
Ein anderes besonders bevorzugtes geschmiertes Nylon ist Oilon^TM, welches von Nylacast erhältlich ist, das ein flüssiges Schmiermittel umfasst und die folgenden Kennzeichen aufweist:

• Shore-Härte D bei 23°C von 80–85 (ASTM D638)
• Druckfestigkeit bei 23°C von 670–810 kg/cm² (BS303)
• Biegefestigkeit bei 23°C von 770–1270 kg/cm² (BS303)
• Reibungskoeffizient von 0,13 bis 0,14 (Nylon auf Stahl)
• Zugfestigkeit bei 23°C von 720–900 kg/cm² (ASTM D63.8)
• Schlagzug von 660–1100 Joule/cm² (ASTM D676) Abnutzungsverlust von ≤ 0,1 mg/km unter Testbedingungen von 55 m (min)^–1 MPa

Ein anderes bevorzugtes geschmiertes Nylon ist Nyloil-FG, welches von Cast Nylons, USA, erhältlich ist.
Die Verwendung von Nylacast's Nylube CF016^TM ist im erfindungsgemäßen Verfahren wegen der fast vernachlässigbaren Abnützung bei sehr hohen Beladungen besonders bevorzugt.
Vorzugsweise ist die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Dispersionsmühle eine Perlmühle. Eine geeignete Perlmühle ist die AP0010 Mühle von Nylacast Ltd., Leicester, GB. Perlmühlen, welche von anderen, wie zum Beispiel Dena Systems BK Ltd., Barnsley, GB oder Drais, GmbH, Mannheim, Deutschland hergestellt werden, könnten auch zur Nassvermahlung von Arzneistoffen verwendet werden.
In dieser Ausführungsform umfassen die Rührvorrichtungen geeigneterweise Schaufeln, Stifte oder Scheiben oder eine Kombination von diesen. Eine günstige Rührvorrichtung ist eine oder sind mehrere sich drehende Schaufel(n). Die Perlen können aus Polystyrol, Glas, Zirconiumoxid, welches mit Magnesiumoxid stabilisiert ist, Zirconiumoxid, welches mit Yttrium stabilisiert ist, Zirconiumoxid, welches mit Cer stabilisiert ist, Zirconiumsilicat, Zirconiumdioxid-Aluminiumdioxid, Edelstahl, Titan oder Aluminium gefertigt sein. Besonders geeignet zur erfindungsgemäßen Verwendung sind Perlen, welche aus Zirconiumoxid, welches mit Yttrium stabilisiert ist, gefertigt sind. Perlen, welche zur Verwendung in dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform geeignet sind, wie zum Beispiel jene, welche vorstehend aufgelistet sind, sind in einer Vielfalt an Größen erhältlich. Im Allgemeinen können kugelförmige Perlen mit einem mittleren Durchmesser von bis zu etwa 5 mm verwendet werden, aber gute Ergebnisse werden erreicht, wenn die Perlen einen mittleren Durchmesser von weniger als 2 mm, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1,25 mm aufweisen.
In dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform wird vorzugsweise eine Mühle, umfassend eine Vielzahl von Mahlkammern, verwendet. Diese Kammern sollten in flüssiger Verbindung miteinander sein, wie vorstehend beschrieben. Zum Beispiel kann eine Perlmühle 2–10 Mahlkammern umfassen, wobei die genaue Anzahl an Mahlkammern so ausgewählt wird, dass die Verarbeitungszeit und, abhängig von der Größe der Arzneistoffteilchen, sowohl die grobkörnige Suspension des Arzneistoffes als auch die gewünschte so erhaltene vermahlene Zubereitung optimiert werden. Variable Perlladungen und/oder Motorgeschwindigkeiten werden ausgewählt, um den Vermahlungsprozess zu optimieren.
In erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei welchen die Dispersionsmühle eine Perlmühle mit einer Vielzahl an Mahlkammern ist, werden zusätzliche Vorteile erreicht, falls der mittlere Durchmesser der Mahlperlen in einer ersten Mahlkammer kleiner ist als der mittlere Durchmesser der Mahlperlen in einer zweiten Mahlkammer, wobei die zweite Mahlkammer stromaufwärts der ersten Mahlkammer ist. Zum Beispiel kann der mittlere Durchmesser der Mahlperlen in der ersten Mahlkammer größer sein als der mittlere Durchmesser der Perlen in der folgenden Mahlkammer. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der mittlere Durchmesser in den nachfolgenden Mahlkammern verringert, d. h. jede Mahlkammer enthält im Mittel Perlen, welche in der Größe ähnlich wie oder kleiner als die in der vorhergehenden Mahlkammer sind. Dies ermöglicht, dass kleinere Teilchengrößen des Arzneistoffs ohne Anstieg des Verunreinigungsgrads aus den Mahlkörpern oder der Kammer erreicht werden.
In erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei welchen die Dispersionsmühle eine Perlmühle mit einer Vielzahl an Mahlkammern ist, kann der Arzneistoff durch alle Kammern zirkuliert werden. In einer anderen Ausführungsform kann durch Isolieren einer oder mehrerer der Mahlkammern die Anzahl von Mahlkammern, durch welche der Arzneistoff zirkuliert wird, auf eins oder einige der Gesamtanzahl der Mahlkammern in der Perlmühle verringert werden. Ohne Rücksicht auf die Anzahl der Mahlkammern, durch welche der Arzneistoff zirkuliert wird, kann der Arzneistoff gerade einmal oder eine Anzahl von Malen durch die Perlmühle gelassen werden, bevor er weiter verarbeitet wird. In anderen Worten, der Arzneistoff kann in einem Einschritt- oder Mehrschrittverfahren nassvermahlen werden. In Mehrschrittverfahren können die Anzahl und/oder die Anordnung der Mahlkammern, durch welche der Arzneistoff zirkuliert wird, von Zyklus zu Zyklus variieren. Vorzugsweise wird der Arzneistoff durch alle Kammern nacheinander nur einmal zirkuliert. Dieses Einschrittverfahren bietet die Vorteile von kürzerer Verarbeitungszeit und dem minimalen Kontakt des Arzneistoffes mit den Mahlperlen und den Kammeroberflächen, wobei die Verunreinigung verringert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann den weiteren Schritt des Trocknens des Arzneistoffes umfassen. Mit „Trocknen" ist das Entfernen von jeglichem Wasser oder anderem flüssigen Vehikel, welches während des Verfahrens verwendet wurde, um den Arzneistoff in flüssiger Suspension oder Lösung zu halten, gemeint. Dieser Trocknungsschritt kann jedes im Fachgebiet bekannte Trocknungsverfahren, einschließlich Gefriertrocknen, Sprühgranulierung oder Sprühtrocknen sein. Von diesen Verfahren wird das Sprühtrocknen besonders bevorzugt. Alle diese Techniken sind im Fachgebiet gut bekannt. Sprühtrocknen/Fließbettgranulation der vermahlenen Zusammensetzungen wird am geeignetsten unter Verwendung eines Sprühtrockners, wie zum Beispiel einem Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Dänemark] oder einem Fließbetttrockner, wie zum Beispiel jenen, welche von Glatt, Deutschland hergestellt werden, durchgeführt.
Eine zweite erfindungsgemäße Ausführungsform stellt eine fein vermahlene Zubereitung eines Arzneistoffes bereit, welche durch das Verfahren gemäß der ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform erhältlich ist. In dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform beträgt die effektive mittlere Teilchengröße (D₉₅–D₉₉) der Zubereitung typischerweise weniger als etwa 3000 nm, wie zum Beispiel im Bereich von 400 nm bis etwa 2500 nm. Häufig ist die effektive mittlere Teilchengröße der Zubereitung im Bereich von 450 bis 1200 nm. Die Teilchengrößenverteilungen der Suspensionsformulierungen können durch eine Anzahl an analytischen Techniken, wie zum Beispiel Laserbeugung oder Photonen-Korrelationsspektroskopie, bestimmt werden. Zum Beispiel kann eine Malvern-Laser-Beugungseinheit, Master Sizer S Model S4700, von Malvern Instruments Ltd., Malvern, England eingesetzt werden, um die fein vermahlenen Suspensionen zu bestimmen, oder ein spektroskopisches Photonen-Korrelations-Gerät, wie zum Beispiel der Malvern Zetasizer 5000, auch von Malvern Instruments Ltd., Malvern, England kann eingesetzt werden, um die fein vermahlenen Suspensionen zu bestimmen. Zusätzlich kann jede andere Teilchengrößentechnik mit ausreichender Empfindlichkeit und Auflösung für Nanoteilchen verwendet werden.
In dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der Verunreinigungsgrad an Mahlkörpern in der festen (getrockneten) Arzneistoffzubereitung, zum Beispiel einem sprühgetrockneten Pulver, typischerweise ≤ 20 ppm, noch typischer ≤ 10 ppm, sogar noch typischer ≤ 5 ppm. Für eine nassvermahlene Arzneistoffzubereitung, welche in Konzentrationen zwischen 1 und 30% Gew./Gew. in einer wässrigen Aufschlämmung mit zwischen 0,1 und 10% Gew./Gew. Stabilisator in einer wässrigen Aufschlämmung, vorliegt, sind diese Verunreinigungsgrade typischerweise zwischen 8 und 0,2 ppm, noch typischer zwischen 4 und 0,1 ppm und sogar noch typischer zwischen 2 und 0,05 ppm.
Ein unerwarteter Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass Arzneistoffzubereitungen, welche unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vermahlung hergestellt werden, keine nachweisbaren Verunreinigungsgrade aus den Mühlenbestandteilen (wobei der Quantifizierungsgrad 0,1 ppm ist) enthalten. Der gesamte Verunreinigungsgrad aus der Vermahlung ist untersucht worden, und überraschenderweise sind die Verteilungen aus den polymeren Bestandteilen der Mühle im Wesentlichen kleiner als 0,1 ppm, daher ist die gesamte Verunreinigung des Verfahrens typischerweise ≤ 20 ppm, vorzugsweise ≤ 10 ppm, stärker bevorzugt ≤ 5 ppm.
In dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform kann der Arzneistoff zum Beispiel Nabumeton oder trans-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol sein.
In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, umfassend eine fein vermahlene Zubereitung eines Arzneistoffes, welche gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde, bereit. Zusammensetzungen werden durch Beimengen hergestellt und sind daher geeigneterweise für die orale oder parenterale Verabreichung angepasst. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, rekonstituierbaren Pulvern oder Zäpfchen sein. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden gewöhnlich in einer Einheitsdosisform vorgelegt und enthalten herkömmliche Exzipienten, wie zum Beispiel Bindemittel, Füllstoffe und Verdünnungsmittel (Tablettier- oder Verdichtungshilfen), Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Aromastoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß den im Fachgebiet gut bekannten Techniken überzogen werden.
Die festen oralen Zusammensetzungen können durch die herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischungsarbeitsschritte können verwendet werden, um den Wirkstoff überall auf jenen Zusammensetzungen, welche große Mengen an Füllstoffen verwenden, zu verteilen. Derartige Arbeitsschritte sind im Fachgebiet natürlich gut bekannt.
Orale Formulierungen schließen auch herkömmliche Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, wie zum Beispiel Tabletten oder Pellets, Kügelchen oder Körner mit einer verzögerten Freisetzung oder einem magensaftresistenten Bezug oder anderweitig zur Kontrolle der Freisetzung des Wirkstoffes modifiziert, zum Beispiel durch den Einschluss von Gel-bildenden Polymeren oder Matrix-bildenden Wachsen, ein.
Vorteilhafterweise ist ein Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung zu erleichtern.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind vorzugsweise zur oralen Verabreichung angepasst. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosisform vorgelegt. Eine derartige Zusammensetzung wird vorzugsweise 1 bis 2 Mal täglich genommen. Die bevorzugten Dosierungsformen schließen Tabletten oder Kapseln ein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren der Beimengung formuliert werden, wie zum Beispiel Mischen, Füllen und Verdichten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger zur Verwendung in dieser Erfindung schließen Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Bindemittel und Sprengmittel ein.
Für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung und um zu veranschaulichen, wie sie ausgeführt wird, wird nun als Beispiel eine Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen gemacht, bei welchen:
1 eine Dispersionsmühle ist, welche in Übereinstimmung mit einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform verwendet werden kann.
2 eine andere Mahlanordnung ist.
Unter Bezugnahme auf 1 umfasst eine Mühle in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zwei Mahlkammern (1, 2), die jeweils eine Schaufel (3) aufweisen, welche von einem Motor (5) angetrieben wird. Die Kammern (1, 2) und Schaufeln (3, 4) sind aus Nylube CF016 geformt. Die erste Kammer ist über Röhren (9, 11) in Flüssigkeitsverbindung mit einem Reservoir (7) und der zweiten Kammer (2). Jede Röhre (9, 11) ist mit einem Inline-Mischer (13, 15) ausgestattet. Die Röhre welche das Reservoir und die erste Kammer (9) verbindet, ist auch mit einer geeigneten Pumpe ausgestattet, wie zum Beispiel einer Luftpumpe (16), welche kraftvoll genug ist, flüssiges Medium rund um die gesamte Mühle zu pumpen. Das Reservoir enthält eine Mischvorrichtung (17), welche bei Verwendung eine flüssige Suspension des grobkörnigen Arzneistoffs (18) aufrechterhält. Jede Mahlkammer (1, 2) enthält eine Menge an mit Yttrium stabilisierten Zirconiumoxidperlen (nicht gezeigt) welche durch Siebe (19, 21) zurückbehalten werden. Eine Ausgangsröhre (23) verbindet die zweite Mahlkammer (2) mit einer Rezirkularisierungsröhre (24), welche mit dem Reservoir (7) verbunden ist. Die Rezirkularisierungsröhre (24) enthält einen Hahn (25). Ein Sammelreservoir (27) wird bereitgestellt, um die nano-vermahlene Arzneistoffsuspension (29) zu sammeln.
Bei der Verwendung wird das Reservoir (7) mit grobkörniger Arzneistoffsuspension in einem flüssigen Medium (18) beladen und durch die Mischvorrichtung (17) in Suspension gehalten. Die Suspension des grobkörnigen Arzneistoffes wird durch die Luftpumpe (16) entlang der Röhre (9) durch den ersten Inline-Mischer (13) gepumpt, was Agglomerate aus der Suspension entfernt. Die superfeine Dispersion tritt dann in die erste Mahlkammer (1) ein. In der ersten Mahlkammer mahlt die kombinierte Wirkung der Schaufel (3), wie sie durch den Motor (5) angetrieben ist, und der Perlen (nicht gezeigt) die grobkörnige Arzneistoffsuspension für eine vorher festgelegt Dauer, welche durch die Arbeitsweise der Pumpe (16) kontrolliert wird. Diese teilweise vermahlene Dispersion wird dann durch einen weiteren Inline-Mischer (15) und die zweite Mahlkammer (2) gepumpt, bevor sie die zweite Mahlkammer durch die Ausgangsröhre (23) verlässt. Diese nano-vermahlene Suspension des Arzneistoffes (29) kann dann entweder über die Rezirkularisierungsröhre (24) zurück in das erste Reservoir (7) rezirkularisiert werden, oder, falls der Hahn (25) geöffnet wird, in das Sammelreservoir (27) entleert werden.
In einer anderen Mahlanordnung wird eine gleiche Anzahl an Mahlkammern (31) und Luftpumpen (16) in Serie angeordnet (siehe 2).
Die folgenden Beispiele sind für die gegenwärtige Erfindung veranschaulichend.
Beispiele
Beispiel 1
Eine Charge mit 200 kg einer wässrigen Suspension, umfassend 20% Gew./Gew. 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans(+)-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (für die Herstellung siehe Beispiel 20 von WO 92/22293), 1,5% Gew./Gew. Hydroxypropylmethylcellulose, 0,2% Gew./Gew. Natriumlaurylsulfat und 5,0% Gew./Gew. Mannitol wurde durch eine Dena DS-1P5 Perlmühle gelassen. Fünf 8 l Mahlkammern, welche aus Nylacast Nylube gefertigt waren, wurden in einer Einschrittkonfiguration verwendet, wobei jede Kammer 85 Vol-% an mit Yttrium-stabilisierten Zirconiumoxidperlen (von Tosoh, Japan) enthielt. Die folgenden Perlengrößen wurden angewendet: Kammern eins bis einschließlich fünf enthielten 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm und 2 Kammern mit jeweils 0,4 mm. Die Charge wurde mit 2,91 pro Minute verarbeitet, mit einer Verweilzeit innerhalb der Mühle von 5 Minuten und einer Chargenverarbeitungszeit von 70 Minuten. Der Kammerdruck während des Verarbeitens variierte zwischen 2 und 3 bar [28 bis 42 psi]. Die Ausbeute überstieg 85%. Die fein gemahlene Suspension wurde nachfolgend sprühgetrocknet.
Die Verunreinigungsgrade der Mahlkörper im sprühgetrockneten Pulver waren < 3 ppm Zirconium (Zr) und < 1 ppm Yttrium (Y).
Die unverarbeitete Teilchengröße des Arzneistoffes betrug etwa 1 mm, und das Produkt wies eine mittlere Teilchengröße von 0,5 Mikrometer auf, wie durch Laserbeugung, welche mit dem Brechungsindex korrigiert wurde, gemessen wurde.
Beispiel 2
Eine Charge mit 200 kg einer wässrigen Suspension, welche 30% Gew./Gew. 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on (Nabumeton, für die Herstellung siehe US Patent Nr. 4,420,639), Gew./Gew. Natriumlaurylsulfat, 3% Gew./Gew. Hydroxypropylmethylcellulose und 4% Gew./Gew. Mannitol enthielt, wurde durch eine Dena DS-1P5 Perlmühle gelassen. Fünf aus Nylacast Nylube gefertigte 81 Mahlkammern wurden in einer Einschrittkonfiguration verwendet, wobei jede Kammer 70 Vol-% an mit Yttrium-stabilisierten Zirconiumoxidperlen (von Tosoh, Japan) enthielt. Die folgenden Perlengrößen wurden eingesetzt: Kammern eins bis einschließlich fünf enthielten 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm und 2 Kammern mit jeweils 0,4 mm. Die Charge wurde mit 1,5 l pro Minute verarbeitet, mit einer Verweilzeit innerhalb der Mühle von 10 Minuten und einer Chargenverarbeitungszeit von 2 1/4 Stunden. Der Kammerdruck während des Verarbeitens variierte zwischen 2 und 3 bar [28 bis 42 psi]. Die Ausbeute überstieg 85%. Die fein vermahlene Suspension wurde nachfolgend sprühgetrocknet.
Die Verunreinigungsgrade der Mahlkörper im sprühgetrockneten Pulver betrugen < 3 ppm Zirconium (Zr) und < 1 ppm Yttrium (Y).
Die unverarbeitete Teilchengröße des Arzneistoffes betrug etwa 1 mm, und das Produkt wies eine mittlere Teilchengröße von 0,9 Mikrometer auf, wie durch Laserbeugung gemessen wurde.
Eine Untersuchung über die potentielle Produktverunreinigung aus auf Polymer-basierenden Mühlenbestandteilen durch die Rubber and Plastic Research Association (Shawbury, GB) wurde durchgeführt unter heftigen Extraktionsverfahren und Analyse durch Gaschromatographie, Hochdruckflüssigchromatographie und Massenspektrometrie. Die Bestandteile schlossen die Nylonmahlkammer und die Schaufeln; PTFE, Viton und EPDM O-Ringe und den PEEK gefüllten PTFE Gap-Abscheider ein. Obwohl einige extrahierbare Spezies identifiziert werden konnten, wurde durch die Analyse des sprühgetrockneten Pulvers gefunden, dass es keine Übertragung von irgendeiner Mühlenbestandteilspezies auf das Produkt gab. Die Grenze der Quantifizierung für jede extrahierbare Spezies war 40 ppb und die Grenze der Detektion war 20 ppb. Die Gesamtmenge an extrahierter Spezies im spühgetrockneten Produkt ist weniger als 0,1 ppm.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer fein vermahlenen Zubereitung eines Arzneistoffes umfassend Nassvermahlen einer Suspension des Arzneistoffes in einer Mühle, welche mindestens eine Kammer und eine Rührvorrichtung aufweist, wobei die Kammer(n) und/oder die Rührvorrichtung Nylon mit eingearbeitetem Gleitmittel umfasst (umfassen).
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Kammer und die Rührvorrichtung Nylon mit eingearbeitetem Gleitmittel umfassen.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das geschmierte Nylon ein oder mehrere feste Gleitmittel umfasst.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das geschmierte Nylon ein oder mehrere flüssige Gleitmittel umfasst.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das geschmierte Nylon mehr als ein Gleitmittel umfasst.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das geschmierte Nylon einen Reibungskoeffizienten von ≤ 0,35 aufweist.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das geschmierte Nylon Nylube^TM, Oilon^TM oder Nyloil-FG^TM ist.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, welches weiterhin den Schritt Trocknen des Arzneistoffes umfasst.
Fein vermahlene Zubereitung eines Arzneistoffes, welche durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 erhältlich ist, wobei der Verunreinigungsgrad der Mahlkörper in der festen, trockenen Arzneimittelzubereitung ≤ 20 ppm beträgt.
Fein vermahlene Zubereitung gemäß Anspruch 9, wobei der Verunreinigungsgrad der Mahlkörper ≤ 10 ppm ist.
Fein vermahlene Zubereitung gemäß Anspruch 9, wobei der Verunreinigungsgrad der Mahlkörper ≤ 5 ppm ist.
Fein vermahlene Zubereitung gemäß Anspruch 9, wobei der gesamte Verunreinigungsgrad in dem Verfahren ≤ 20 ppm ist.
Fein vermahlene Zubereitung gemäß Anspruch 9, wobei der gesamte Verunreinigungsgrad in dem Verfahren ≤ 10 ppm ist.
Fein vermahlene Zubereitung gemäß Anspruch 9, wobei der gesamte Verunreinigungsgrad in dem Verfahren ≤ 5 ppm ist.
Arzneimittel, welches eine fein vermahlene Zubereitung eines Arzneistoffes nach einem der Ansprüche 9 bis 14 umfasst.
Fein vermahlene Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14 oder Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei der Arzneistoff Nabumeton oder trans-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol ist.