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DE69523781T2 - Koninuierliches verfahren zur feinstzerkleinerung von arzneimitteln - Google Patents

Koninuierliches verfahren zur feinstzerkleinerung von arzneimitteln

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Publication number
DE69523781T2
DE69523781T2 DE69523781T DE69523781T DE69523781T2 DE 69523781 T2 DE69523781 T2 DE 69523781T2 DE 69523781 T DE69523781 T DE 69523781T DE 69523781 T DE69523781 T DE 69523781T DE 69523781 T2 DE69523781 T2 DE 69523781T2
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DE
Germany
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therapeutic
diagnostic agent
abrasives
particle size
agent
Prior art date
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DE69523781T
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A. Czekai
P. Seaman
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Perrigo Pharma International DAC
Original Assignee
Elan Pharma International Ltd
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Publication date
Application filed by Elan Pharma International Ltd filed Critical Elan Pharma International Ltd
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Publication of DE69523781T2 publication Critical patent/DE69523781T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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Description

  • Verschiedene Schleifmittel, wie etwa rostfreier Stahl, Zirkoniumsilikat, Zirkoniumoxid, Glas, usw., werden, typischerweise in Form sphärischer Kügelchen, üblicherweise in verschiedenen Mühlen, einschließlich Schleifmittelmühlen, zum Mahlen verwendet. Es wurden vordem Anstrengungen unternommen, um durch verschiedene Methoden die Größe und Größenverteilung von Wirkstoffpartikeln in pharmazeutischen Zusammensetzungen zu kontrollieren, einschließlich verschiedener Mahltechniken, wie etwa Gebläsemahlen und Nassmahlen.
  • Konventionelle Mühlen zur kontinuierlichen Größenverringerung enthalten eine Vorrichtung zum Zurückhalten der Schleifmittel in der Mahlzone der Mühle, d.h. die Mahlkammer, während die Dispersion oder Aufschlämmung durch die Mühle zu einem Vorratskessel mit Rührwerk im Kreislauf geführt wird. Verschiedene Methoden wurden entwickelt, um die Schleifmittel in diesen Mühlen zurückzuhalten, einschließlich Trennschleudern mit rotierendem Spalt, Filter, Siebe, Zentrifugalsortierer und ähnliche Einrichtungen zur physischen Verhinderung der Passage von Schleifmittel aus der Mühle.
  • In letzter Zeit wurden verstärkte Anstrengungen zur Verwendung von kleineren Schleifmedien in konventionellen Schleifmittel-Mahlprozessen zur Herstellung verschiedener Farben und Pigment-, photographischen und pharmazeutischen Dispersionen unternommen. Dies wurde möglich durch Verbesserungen in den Mühlenkonstruktionen, was die Verwendung von Schleifmitteln, die etwa 300 um klein sind, ermöglicht. Die Vorteile kleiner Schleifmittel schließen effizientere Vermahlung ein, z.B. schnellere Raten der Größenverminderung und geringere Partikelgrenzgrößen. Es ist dennoch selbst mit den besten erhältlichen Maschinenkonstruktionen wegen der Verstopfung der Trennfilter und übermäßigem Druckaufbau durch Spülversatz der Schleifmittel grundsätzlich nicht möglich, Schleifmittel kleiner als etwa 300 um zu verwenden. Tatsächlich wird für kommerzielle Anwendungen eine Schleifmittelgröße von 350 um wegen der limitierenden Eigenschaften der Schleifmittelfilter als praktische Untergrenze angesehen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wir haben einen kontinuierlichen Schleifprozeß zur Herstellung extrem feiner Partikel entdeckt, der verschiedene Probleme, z.B. die Verstopfung der Trennfilter und den übermäßigen Druckaufbau durch Spülversatz der Schleifmittel, verhindert, die mit Verfahren aus dem Stand der Technik verbunden sind, bei denen die Abtrennung des Dispersionsmittels von den Schleifmitteln in der Mahlkammer erforderlich ist.
  • Genauer gesagt wird in Verbindung mit dieser Erfindung eine Methode zur Herstellung von submikrongroßen Partikeln eines therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes zur Verfügung gestellt, welche das kontinuierliche Einfüllen des Wirkstoffes und harter Schleifmittel in eine Mahlkammer, das Kontaktieren des Wirkstoffes mit den Schleifmitteln während der Anwesenheit in der Mahlkammer, um die Partikelgröße des Wirkstoffes zu verringern, das kontinuierliche Entfernen des Wirkstoffes und der Schleifmittel aus der Mahlkammer und anschließendes Trennen des Wirkstoffes von den Schleifmitteln umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden der therapeutische oder diagnostische Wirkstoff, die Schleifmittel und ein flüssiges Dispersionsmedium kontinuierlich in die Mahlkammer eingefüllt und entfernt.
  • Es ist eine besonders vorteilhafte Eigenschaft dieser Erfindung, dass eine kontinuierliche Methode zur Herstellung extrem feiner Partikel von therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffen bereitgestellt wird.
  • Es ist eine andere vorteilhafte Eigenschaft dieser Erfindung, dass ein Mahlverfahren bereitgestellt wird, welches die Verwendung von ultrafeinen Schleifmitteln, z.B. mit einer Partikelgröße unter 300 um, in einem kontinuierlichen Verfahren ermöglicht.
  • Noch eine weitere vorteilhafte Eigenschaft dieser Erfindung ist, dass ein kontinuierliches Mahlverfahren bereitgestellt wird, das Probleme wie z.B. das Verstopfen der Trennfilter, verhindert, welche mit den Verfahren aus dem Stand der Technik verbunden sind, bei denen die Abtrennung des Dispersionsmittels von den Schleifmitteln in der Mahlkammer erforderlich ist.
  • Es ist noch eine weitere vorteilhafte Eigenschaft dieser Erfindung, dass ein Verfahren zur Feinmahlung therapeutischer oder diagnostischer Wirkstoffe bereitgestellt wird, das weniger Hitze erzeugt und potenzielle hitzebezogene Probleme, wie etwa chemische Instabilität und Verunreinigung, verringert.
  • Andere vorteilhafte Eigenschaften werden unmittelbar aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen erkennbar, wenn sie im Licht der begleitenden Zeichnung gelesen wird.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • Fig. 1 ist eine schematische Ansicht einer bevorzugten Ausführungsform eines kontinuierlichen Mahlprozesses gemäß dieser Erfindung.
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Gemäß dieser Erfindung wird ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung submikrongroßer Partikel eines therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes bereitgestellt. Mit dem Begriff "kontinuierliches Verfahren" ist gemeint, dass sowohl das Dispersionsmedium wie auch die Schleifmittel kontinuierlich in die Mahlkammer eingeführt und aus ihr entfernt werden. Dies kann einem konventionellen Mahlverfahren in einer Walzenmühle entgegengestellt werden, wobei der Wirkstoff und Schleifmittel in einem diskontinuierlichen Prozess in den Mahlbehälter eingefüllt und aus ihm entfernt werden.
  • Liversidge et al. beschreiben in der U.S. Patentschrift Nr. 5,145,684 und der Europäischen Patentanmeldung 498,492 dispersible Partikel, bestehend aus einem Arzneistoff oder einem Röntgenkontrastmittel, die einen Oberflächenmodifikator an ihrer Oberfläche adsorbiert haben, und zwar in einer Menge, die ausreicht, um eine effektive Partikeldurchschnittsgröße von weniger als etwa 400 um aufrechtzuerhalten. Die Partikel werden durch Dispersion eines Wirkstoffes oder Kontrastmittels in einem flüssigen Dispersionsmedium und Nassmahlen in Gegenwart von harten Schleifmitteln hergestellt. Liversidge et al. schlagen kein kontinuierliches Mahlverfahren vor, bei dem die Schleifmittel außerhalb der Mahlkammer von dem pharmazeutischen Wirkstoff abgetrennt werden.
  • Bruno et al. offenbaren in der U.S. Patentanmeldung mehrerer Anmelder mit der laufenden Nummer 07/981,639, eingereicht am 25. November 1992 unter dem Titel "Method for Grinding Pharmaceutical Substances" polymere Schleifmittel zum Feinmahlen pharmazeutischer Zusammensetzungen. Bruno et al schlagen jedoch kein kontinuierliches Verfahren vor, bei dem die Schleifmittel außerhalb der Mahlkammer von dem pharmazeutischen Wirkstoff getrennt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können die Schleifmittel Partikel, bevorzugt hauptsächlich von sphärischer Form, z.B. Kügelchen, von polymeren Harzen umfassen. Es werden jedoch auch Schleifmittel von nicht-sphärischer Form für die Praxis dieser Erfindung als verwendbar erachtet.
  • Allgemein sind polymere Harze, die hier verwendbar sind, chemisch und physikalisch inert, im Wesentlichen frei von Metallen, Lösungsmittel und Monomeren, und von hinreichender Härte und Zerreibbarkeit, um nicht während des Mahlens zersplittert oder zerdrückt zu werden. Geeignete polymere Harze schließen vernetzte Polystyrole, wie etwa mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrol, Styrol-Copolymerisate, Polyacrylate, wie etwa Polymethylmethacrylat, Polycarbonate, Polyacetale, wie etwa Delrin_, Vinylchlorid- Polymere und -Copolymere, Polyurethane, Polyamide, Poly(tetrafluorethylene), z.B. Teflon_, und andere Fluorpolymere, High Density-Polyethylene, Polypropylene, Celluloseether und - ester wie etwa Celluloseacetat, Polyhydroxymethacrylat, Polyhydroxyethylacrylat, silikonhaltige Polymere wie etwa Polysiloxane, und dergleichen. Das Polymer kann biologisch abbaubar sein. Biologisch abbaubare Polymere schließen beispielhaft Poly(lactide), Poly(glycolid)-Copolymere aus Lactiden und Glycolid, Polyanhydride, Poly(hydroxyethylmethacrylat), Poly(iminocarbonate), Poly(N-acylhydroxyprolin)ester, Poly(N-palmitoylhydroxyprolin)ester, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Poly(orthoester), Poly(caprolactone) und Poly(phosphazene) ein. Im Fall biologisch abbaubarer Polymere können Verunreinigungen durch das Schleifmittel selbst vorteilhafterweise in vivo zu biologisch verträglichen Produkten metabolisiert werden, die aus dem Körper ausgeschieden werden können.
  • Das polymere Harz kann eine Dichte von 0,8 bis 3,0 g/cm³ aufweisen. Harze höherer Dichte sind bevorzugt, da durch diese wahrscheinlich eine effizientere Partikelgrößenverringerung bewirkt wird. Die Verwendung von polymeren Harzen ermöglicht eine verbesserte pH-Wert- Kontrolle.
  • Weiterhin halten die Anmelder die Erfindung in Verbindung mit verschiedenen anorganischen Schleifmitteln, die in der bevorzugten Partikelgröße hergestellt werden, für anwendbar. Derartige Schleifmittel schließen Zirkoniumoxid, wie etwa 95%iges ZrO stabilisiert mit Magnesiumoxid, Zirkoniumsilikat, Glas, Titanoxid, Aluminiumoxid und 95%iges ZrO stabilisiert mit Yttrium, ein.
  • Die Schleifmittelgröße kann bis zu etwa 1000 Mikron reichen. Es ist jedoch besonders vorteilhaft, dass die Erfindung die Verwendung von Schleifmitteln mit einer Partikelgröße unter etwa 300 Mikron ermöglicht. Mehr bevorzugt ist eine Schleifmittelgröße unter etwa 75 Mikron, und meistbevorzugt eine Größe unter etwa 50 Mikron. Hervorragende Partikelgrößenverringerung wird mit polymeren Schleifmitteln mit einer Partikelgröße von etwa 50 Mikron erreicht.
  • Das Mahlverfahren kann ein Trockenverfahren, z.B. ein Trockenmahlverfahren, oder ein Nassverfahren, d.h. Nassmahlen, sein. In bevorzugten Ausführungsformen wird diese Erfindung in Übereinstimmung mit der Lehre der U.S. Patentschrift Nr. 5,145,684 und der europäischen Patentanmeldung Nr. 498482 verwirklicht. Daraus folgt, dass das Nassmahlverfahren in Verbindung mit einem flüssigen Dispersionsmedium und einem Oberflächenmodifikator, wie in diesen Veröffentlichungen beschrieben, durchgeführt werden kann. Verwendbare flüssige Dispersionsmedien schließen Wasser, wässrige Lösungen eines Salzes, Ethanol, Butanol, Hexan, Glycol und dergleichen ein. Der Oberflächenmodifikator kann aus den bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen ausgewählt werden, wie sie in der U.S. Patentschrift Nr. 5,145,684 beschrieben werden, und kann in Mengen von 0,1-90 Gewichts-%, bevorzugt 1-80 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der trockenen Partikel, anwesend sein. Ein bevorzugter Oberflächenmodifikator ist Polyvinylpyrrolidon.
  • In bevorzugten Ausführungsformen kann der therapeutische oder diagnostische Wirkstoff in Submikron- oder Nanopartikelgrößen, z.B. unter etwa 500 nm, hergestellt werden. Die Anmelder haben gezeigt, dass Partikel mit einer Durchschnittsgröße von weniger als etwa 300 nm hergestellt werden können. Bei bestimmten Ausführungsformen sind gemäß der vorliegenden Erfindung Partikel mit einer Durchschnittsgröße von weniger als 100 nm hergestellt worden. Es war besonders überraschend und unerwartet, dass derartig feine Partikel ohne unakzeptable Verunreinigung hergestellt werden konnten.
  • Das Mahlverfahren kann mit jeder geeigneten Mühle durchgeführt werden. Verwendbare Mühlen umfassen eine Gebläsemühle, eine Reibmühle, eine Vibrationsmühle, eine Sandmühle und eine Perlmühle. Eine Hochenergie-Schleifmittelmühle ist speziell bevorzugt, wenn das Schleifmittel ein polymeres Harz ist. Die Mühle kann eine rotierende Welle beinhalten. Diese Erfindung kann ebenfalls in Verbindung mit Hochgeschwindigkeits- Dispergierern, wie etwa einem Cowles-Dispergierer, Rotor-Stator-Mixern oder anderen konventionellen Mixern, die hohe Fließgeschwindigkeit und hohe Scherbeanspruchung entwickeln können, ausgeführt werden.
  • Die bevorzugten Proportionen der Schleifmittel, des therapeutischen und/oder diagnostischen Wirkstoffes, des gegebenenfalls verwendeten flüssigen Dispersionsmediums, und des Oberflächenmodifikators im Mahlgefäß können in weiten Bereichen variieren und sind zum Beispiel von dem ausgewählten therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoff, der Größe und Dichte der Schleifmittel, dem gewählten Mühlentyp, usw., abhängig. Die Schleifmittelkonzentrationen können abhängig von der Anwendung von etwa 10-95 Volumen-%, bevorzugt 20-90 Volumen-%, reichen und, basierend auf den obengenannten Faktoren, Mahlbedingungen und Fließeigenschaften der vereinigten Wirkstoff und Schleifmittel-Dispersion, optimiert werden.
  • Die Mahlzeit kann weiträumig variieren und ist in erster Linie von dem speziellen therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoff, mechanischen Größen und dem eingestellten Verweilzeitverhalten, der anfänglichen und der gewünschten finalen Partikelgröße, usw., abhängig. Generell werden bei der Verwendung von von Hochenergie-Dispergierern und/oder Schleifmittelmühlen Verweilzeiten von weniger als etwa acht Stunden benötigt.
  • Das Verfahren kann in einem weiten Temperatur- und Druckbereich durchgeführt werden. Bevorzugt wird das Verfahren bei einer Temperatur durchgeführt, die unter der Zersetzungstemperatur des Wirkstoffes liegt. Raumtemperatur ist für viele Wirkstoffe geeignet. Temperaturen von weniger als etwa 30-40ºC sind typischerweise bevorzugt. Eine Temperaturkontrolle z.B. durch Ummantelung oder Eintauchen der Mahlkammer in Eiswasser kann in Erwägung gezogen werden. Verfahrensdrücke von etwa 1 psi (0.07 kg/cm²) bis etwa 50 psi (3,5 kg/cm²) können erwogen werden. Verfahrensdrücke von etwa 10 psi (0.7 kg/cm²) bis etwa 20 psi (1,4 kg/cm²) sind typisch.
  • Der therapeutische oder diagnostische Wirkstoff und die Schleifmittel werden kontinuierlich aus der Mahlkammer entfernt. Anschließend werden die Schleifmittel in einem zweiten Prozess mittels einer konventionellen Trennungsmethode wie etwa einfache Filtration, Siebung durch ein Maschensieb und dergleichen von dem gemahlenen Wirkstoff (entweder in fester oder in flüssig-disperser Form) getrennt. Andere Trennungsmethoden wie Zentrifugation können ebenfalls verwendet werden.
  • Die Erfindung kann mit einer großen Breite von therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffen durchgeführt werden. Bei Anwendung eines Trockenmahlverfahrens muss es möglich sein, die Wirkstoffe und Kontrastmittel in eine feste Partikelform zu bringen. Bei Anwendung eines Nassmahlverfahrens müssen die Wirkstoffe oder Kontrastmittel in mindestens einem flüssigen Medium schwerlöslich und dispergierbar sein. "Schwerlöslich" bedeutet, dass der therapeutische oder diagnostische Wirkstoff in dem flüssigen Dispersionsmedium, z.B. Wasser, eine Löslichkeit von weniger als etwa 10 mg/ml, und bevorzugt von weniger als 1 mg/ml, aufweist. Das bevorzugte flüssige Dispersionsmedium ist Wasser. Zusätzlich kann die Erfindung mit anderen flüssigen Medien durchgeführt werden. Die therapeutischen und diagnostischen Wirkstoffe sind bevorzugt organische, kristalline Materialien.
  • Verwendbare therapeutische Wirkstoffe und Klassen von therapeutischen Wirkstoffen sind in der U.S. Patentschrift Nr. 5,145,684 beschrieben und schließen Danazol, 5α,17α;-1'- (Methylsulfonyl)-1'H-pregn-20-yno[3,2-c]-pyrazol-17-ol, Camptothecin, Piposulfam, Piposulfan, Naproxen und Phenytoin ein. Andere geeignete Arzneistoffe schließen die NSAIDs, beschrieben in der Internationalen PCT-Anmeldung PCT/US93/05082, veröffentlicht am 23. Dezember 1993, und die Antikrebswirkstoffe, beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 577,215, veröffentlicht am 5. Januar 1993, ein.
  • Geeignete diagnostische Wirkstoffe schließen Derivate iodierter aromatischer Säuren wie etwa Ethyl-3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodobenzoat (WIN 8883), Ethyl(3,5-bis(acetylamino)- 2,4,6-triiodobenzoyloxy)acetat (WIN 12901), Ethyl-2-(bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoyloxy)butyrat (WIN16318) und 6-Ethoxy-6-oxohexyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat (WIN67722) ein. Andere verwendbare Kontrastmittel sind in den U.S. Patentschriften Nr. 5,260,478 und Nr. 5,264,610 und in der europäischen Patentanmeldung 498482 beschrieben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden der Wirkstoff und die Schleifmittel im Kreislauf durch die Mahlkammer geführt. Beispiele für geeignete Vorrichtungen, um einen solchen Kreislauf zu ermöglichen, schließen konventionelle Pumpen, wie etwa Schlauchpumpen, Membranpumpen, Kolbenpumpen, Kreiselpumpen und andere positive Verdrängerpumpen, die keine hinreichend engen Toleranzen aufweisen, um die Schleifmittel zu beschädigen, ein. Generell sind Schlauchpumpen bevorzugt.
  • Eine andere Variante dieses Verfahrens schließt die Verwendung von Schleifmittelgemischen verschiedener Größe ein. So kann zum Beispiel ein gröberes Schleifmittel in der üblichen Weise verwendet werden, wobei dieses Schleifmittel in der Mahlkammer zurückgehalten wird. Ein feineres Schleifmittel kann kontinuierlich im Kreis durch das System geführt werden und kann dabei durch die bewegte Schicht des gröberen Schleifmittels geführt werden. Bei dieser Ausführung hat das feinere Schleifmittel bevorzugt eine mittlere Partikelgröße zwischen etwa 1 und 300 um, und das gröbere Schleifmittel hat eine mittlere Partikelgröße zwischen etwa 300 und 1000 um.
  • Unter Bezugnahme auf Fig. 1 kann das Verfahren dieser Erfindung wie folgt ausgeführt werden: Der therapeutische oder diagnostische Wirkstoff 10 und die harten Schleifmittel 12 werden kontinuierlich in die Mahlkammer 14 eingefüllt, die, wie dargestellt, eine rotierende Welle 16 enthält. Die Schlauchpumpe 18 stellt die Energie zur Verfügung, um die Dispersion, die sowohl den Wirkstoff als auch die Schleifmittel enthält, durch die Mahlkammer zum Vorratstank 20 im Kreislauf zu führen. Im Gegensatz zu den Verfahren aus dem Stand der Technik ist keine Vorrichtung vorgesehen, wie etwa ein Filter oder eine Trennschleuder mit rotierendem Spalt, um die Schleifmittel in der Mahlkammer zurückzuhalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Illustration der Erfindung.
    • Beispiel 1: Kontinuierliches Mahlverfahren unter Verwendung feiner polymerer Schleifmittel in einer 0,3-Liter DynoMill
  • Durch Kombination von mikronisiertem Danazol-Pulver (2-10 um mittlere Größe) mit einer wässrigen PVP-Lösung (durchschnittliches Molekülgewicht = 15.000) in einem Verhältnis von 5,0% Danazol, 1,5% PVP und 93,5% Wasser wurde eine Vormischungs-Dispersion hergestellt. 292 Gramm dieser Vormischungs-Dispersion wurden mit 379,6 Gramm Schleifmittel aus Polystyrol, vernetzt mit Divinylbenzol (20% Styrol, 80% Divinylbenzol) der Nenngröße 50 Mikron versetzt. Diese vereinigte Mischung wurde für 60 Minuten (Verweilzeit) im Kreislauf durch eine 0,3-Liter DynoMill geführt, die mit 3200 Umdrehungen pro Minute (100 cm³/min) betrieben wurde. Es gab keine Vorrichtungen zur Zurückhaltung der Schleifmittel in der Mahlkammer. Nach der Entfernung der Aufschlämmung aus der Mahlkammer wurden die Schleifmittel von den Danazol-Partikeln durch einen 10 um-Filter abgetrennt. Anschließend wurde mit CH-DF die Partikelgröße gemessen. Die Größenverteilung zeigte eine gewichtete mittlere Partikelgröße von 35 nm.
    • Beispiel 2: Kontinuierliches Mahlverfahren unter Verwendung feiner polymerer Schleifmittel in einer 0,6-Liter DynoMill
  • Durch Kombination von mikronisiertem Danazol-Pulver (2-10 um mittlere Größe) mit einer wässrigen PVP-Lösung (durchschnittliches Molekülgewicht = 15.000) in einem Verhältnis von 5,0% Danazol, 1,5% PVP und 93,5% Wasser wurde eine Vormischungs-Dispersion hergestellt. 2768 Gramm dieser Vormischungs-Dispersion wurden mit 3324 Gramm Schleifmittel aus Polystyrol, vernetzt mit Divinylbenzol (20% Styrol, 80% Divinylbenzol) der Nenngröße 50 Mikron versetzt und für 60 Minuten (Verweilzeit) im Kreislauf durch eine 0,6-Liter DynoMill geführt, die mit 3200 Umdrehungen pro Minute (100 cm³/min) betrieben wurde. Es gab keine Vorrichtungen zur Zurückhaltung der Schleifmittel in der Mahlkammer. Nach der Entfernung der Aufschlämmung aus der Mahlkammer wurden die Schleifmittel von den Danazol-Partikeln durch einen 10 um-Filter abgetrennt. Die Partikelgröße dieser Probe wurde nicht gemessen, aber bei mikroskopischer Untersuchung zeigte sich, dass die mittlere Größe wahrscheinlich unter 100 nm lag.
  • Die Erfindung wurde detailliert, unter besonderer Berücksichtigung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen beschrieben, aber es ist klar, dass Variationen und Veränderungen innerhalb des Sinnes und des Anwendungsbereiches der Erfindung unternommen werden können.

Claims (17)

1. Ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung submikrongroßer Partikel eines therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes, umfassend folgende Schritte:
(a) kontinuierliches Einfüllen des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes und harter Schleifmittel in eine Mahlkammer, wobei die genannten harten Schleifmittel eine Partikelgröße von 1000 Mikron oder weniger haben;
(b) Kontaktieren des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes mit den Schleifmitteln während der Anwesenheit in der Mahlkammer, um die Partikelgröße des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes auf eine Submikrongröße zu reduzieren;
(c) kontinuierliches Entfernen des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes und der Schleifmittel aus der Mahlkammer; und
(d) Trennen des submikrongroßen therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes von den Schleifmitteln, um eine Zusammensetzung zu erhalten, die submikrongroße Partikel des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes umfaßt.
2. Ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung submikrongroßer Partikel eines schwerlöslichen therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes, wobei der genannte therapeutische oder diagnostische Wirkstoff einen adsorbierten oberflächenmodifizierenden Stoff an seiner Oberfläche aufweist, umfassend folgende Schritte:
(a) kontinuierliches Einfüllen des schwerlöslichen therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes, eines oberflächenmodifizierenden Stoffes, eines flüssigen Dispersionsmediums und harter Schleifmittel in eine Mahlkammer, wobei die genannten harten Schleifmittel eine Partikelgröße von 1000 Mikron oder weniger haben;
(b) Kontaktieren des schwerlöslichen therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes und des oberflächenmodifizierenden Stoffes mit den Schleifmitteln während der Anwesenheit in der Mahlkammer, um die Partikelgröße des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes auf eine Submikrongröße zu reduzieren und den oberflächenmodifizierenden Stoff auf der Oberfläche des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes zu adsorbieren;
(c) kontinuierliches Entfernen des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes, der einen oberflächenmodifizierenden Stoff an seiner Oberfläche adsorbiert hat, und der Schleifmittel aus der Mahlkammer; und
(d) Trennen des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes, der einen oberflächenmodifizierenden Stoff an seiner Oberfläche adsorbiert hat, von den Schleifmitteln, um eine Zusammensetzung zu erhalten, die oberflächenmodifizierte submikrongroße Partikel des therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes umfaßt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, wobei die genannten harten Schleifmittel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 300 Mikron aufweisen.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, wobei die genannten harten Schleifmittel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 75 Mikron aufweisen.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, wobei die genannten harten Schleifmittel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 50 Mikron aufweisen.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, wobei die genannten härten Schleifmittel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 25 Mikron aufweisen.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, wobei der therapeutische oder diagnostische Wirkstoff eine Partikelgröße von weniger als 500 nm aufweist.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, wobei der therapeutische oder diagnostische Wirkstoff eine Partikelgröße von weniger als 300 nm aufweist.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, wobei der therapeutische oder diagnostische Wirkstoff eine Partikelgröße von weniger als 100 nm aufweist.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9, wobei es sich bei den genannten Schleifmitteln um Kügelchen eines polymeren Harzes handelt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das genannte polymere Harz ein mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrol ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das genannte polymere Harz ein Polymethylmethacrylat ist.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 2-12, wobei das genannte Dispersionsmedium ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasser, einer wässrigen Lösung eines Salzes, Ethanol, Butanol, Hexan und Glykol.
14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, das außerdem den Schritt des Kreislaufrückführens des genannten therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffes und der genannten Schleifmittel durch die genannte Mahlkammer umfaßt.
15. Verfahren nach den Ansprüchen 1-14, wobei die genannte Mahlkammer eine rotierende Welle umfaßt.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 1-15, wobei der genannte therapeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Danazol; 5α,17α,-1'-(methylsulfonyl)- 1'H-pregn-20-yno[3,2-c]-pyrazol-17-ol; Camptothecin; Piposulfam; Piposulfan; Naproxen und Phenytoin.
17. Verfahren nach den Ansprüchen 1-16, wobei der genannte diagnostische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Ethyl-3,5-bisacetoamido-2,4,6- triiodobenzoat; Ethyl(3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoyloxy)acetat; Ethyl-2- (bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoyloxy)butyrat und 6-Ethoxy-6-oxohexyl-3,5- bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat.
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