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JP2014504260A - 集合ナノ粒子状薬物製剤、その製造及び使用 - Google Patents

集合ナノ粒子状薬物製剤、その製造及び使用 Download PDF

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Abstract

粉末エアゾール組成物に適した集合粒子を作製する方法であって、(a)非水性液体中でナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を形成すること(ここで、前記薬物粒子及び/又は前記賦形剤粒子は、前記液状分散媒質に対して10mg/mL未満の溶解度を有し;該ナノ粒子状薬物粒子は、前以て選択された結晶形態を有し;且つ前記分散液中に分散されたナノ粒子が賦形剤を含まないときは、該非水性液体は、その中に溶解された懸濁液均質化用界面活性剤を有さない);
(b)ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を噴霧乾燥して、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を生成させること(ここで、該薬物及び/又は賦形剤のナノ粒子は、それらの前以て選択された結晶形態を維持し、該集合粒子は、約100ミクロン以下の空気力学的質量中央径を有し、且つ前記分散液中に分散されたナノ粒子が賦形剤を含まないときは、該集合粒子は、均質化用界面活性剤を実質的に含まない);を含む、方法、このような方法によって形成される粒子、並びにその医薬組成物。
【選択図】図１

Description

以下の発明は、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子並びに任意選択で結合剤を含んでなる集合体を含む、吸入に適した粉末組成物に関する。本発明は、また、このような粒子の製造方法、並びにこのような粒子及び粒子組成物の使用方法に関する。
吸入用医薬は、患者の口又は鼻を経て送達されて、肺系中に沈着する。肺系には、鼻粘膜、のど及び肺が含まれる。吸入を介する療法のための標的部位は、例えば、鼻の粘膜領域、のどの中咽頭領域、肺中の細気管支平滑筋領域、及び深部肺の肺胞領域である。一般に、全身性送達は、肺の肺胞領域、粘膜領域又は鼻への沈着を介して達成される。局所療法薬は、鼻粘膜及び肺の平滑筋領域へ送達される。
肺性経路を経て送達される薬物は、液体又は固体でよい。液体又は固体の粒子は、それらの空気力学的大きさに基づいて肺系中に沈着する。例えば、ほぼ10ミクロンを超える粒子又は小滴は、咽頭/喉頭、肺の第1分岐など、肺系の上部領域中に沈着する傾向がある。2〜10ミクロン、例えば、3ミクロン〜10ミクロン、例えば3〜6ミクロン、とりわけ4〜5ミクロンの空気力学的大きさを有する粒子は、肺の気管支領域の平滑筋区域中に定着する傾向がある。一般に空気力学的大きさが1〜3ミクロン、とりわけ1から3ミクロン未満、例えば約2ミクロンの粒子は、肺胞領域中に定着する傾向がある。粒子は、肺系中にそれらの空気力学的大きさに基づいて沈着すると認識される。
吸入される粒子の空気力学的挙動は、一般に、吸入可能な組成物を構成する粒子の大きさ、形状、及び密度をはじめとする因子に依存すると考えられる。さらに、空気力学的挙動及び沈着は、気流速度などの気流特性、さらには送達デバイスの特性、例えば粒子のエアゾール化に付随する圧力降下の影響を受ける。吸入される粒子及び組成物の化学的及び/又は物理的構成は、それが不安定なら、時間と共に変化する可能性がある。例えば、活性物の化学組成の変化は、組成物中の活性薬剤量の低下をもたらす可能性がある。活性薬剤の結晶形態の変化は、生物学的利用能の変化をもたらす可能性がある。組成物の物理的特性の、例えば粒子成長による不安定性は、組成物における所望の空気力学的大きさを有する粒子の割合の低下につながる可能性がある。
したがって、吸入用医薬の開発者は、肺系中の所望の位置に再現性よく送達することのできる、所望の空気力学的大きさの粒子からなる粒子組成物を作製することに関心があるはずである。これらの組成物は、貯蔵中にそれらの化学的及び物理的性質が予想通りのままで、且つ比較的一定であり、且つ製品の有効期間中に、それらの性能が相変わらず許容されるように、物理的及び化学的に安定でなければならない。組成物を制御された方法で製造することが可能であること、及びその方法が費用効果の高いことが、望ましい。
本発明は、吸入用医薬中で使用するための集合粒子、及びこのような集合粒子を作製する方法に関する。これらの粒子は、加圧定量噴霧式吸入器(MDI)又は乾燥粉末吸入器(DPI)などの適切な吸入送達システムによって送達することができる。
DPI及び懸濁液をベースにしたMDI中で使用される従来型粉末は、典型的には、所望の空気力学的大きさまで粉砕された有効医薬用薬剤を含む。DPIにおいて、有効薬剤は、一般には、乳糖などの粗い担体/希釈剤と混合される。その他の添加剤材料も、物理的又は化学的安定化剤、分散剤、味マスキング剤などとして作用するように存在させることができる。懸濁液をベースにしたMDIにおいて、有効薬剤は、低沸点の液状噴射剤中に懸濁される。噴射剤製剤は、また、製品性能を改善するその他の材料、例えば界面活性剤を含むことができる。
既存の吸入送達システムの性能、例えば、それらのシステム中で使用される組成物の性能を改善するための努力が継続されている。例えば、現行の粒子をベースにしたシステムを、効果的にエアゾール化して一様な投与量を維持することができ、且つ担体材料から容易に分離することができ、結果として肺系中の標的部位へ送達するのに望ましい大きさを有する粒子を生成させることのできる粉末を提供するように改善するという要望は、近年、より良好な吸入用粒子を作出するための多くの努力につながっている。これらの努力の一つの目標は、化学的及び物理的により安定で、より良好な分散度、エアゾール化、及び費用効率を有し、結果として吸入エアゾール化及び送達性能を最適にする粒子の製造である。
このような努力において、付着及び分離力は、粉末化薬物の吸入による肺中への成功裡の送達を決める重要な因子として注目されてきた。ファンデルヴァールス力、毛管力、クーロン力、及び電気(二重層)力を含む付着力は、粉末の流動性(したがって用量の繰返し精度にも)、粉末のエアゾール化、及び送達中の粒子の解凝集に影響を及ぼす。粒子の付着及び分離挙動は、粒子のサイズ、形状、表面因子、電荷、及び吸湿性に依存する。
以前の努力は、例えば、粒子の疎水性表面特性を毛管付着に対する感受性を低下するように改善すること、粒子間の有効分離距離を増加させる努力の中で粒子表面の粗さに注目すること、接触面積を低減するように湾曲した粒子表面に注目すること、クーロン力及び電気力を低減するように粒子の表面及び内部の電荷を制御するように試みること、並びに選択される部位での沈着を可能にするように適切な空気力学的サイズを研究することを含んでいた。さらなる焦点は、製品寿命の終わりまでの用量均一性の低下など、貯蔵時の製品の性能低下につながる物理的又は化学的安定性の問題に向けられてきた。
上記で言及したように、ミクロ化薬物の粉末ブレンド製剤は、これらの目的のために追及されてきた。MDI及びDPIに適した粉末を創出するための従来の取組みは、ミクロ化薬物粒子を製造するための、溶液からの活性化合物の沈殿又は結晶化、それに続く乾燥及び粉砕であった。この粉砕によるサイズ縮小法は、高エネルギーを発生する工程であり、その間に、薬物粒子は、高度に帯電し、それらの相互の集合性を高めるようになる可能性がある。粉砕工程は、また、表面損傷及び結晶学的損傷を持ち込む可能性があり、該損傷は、粉末の安定性に関する懸念を高め、しばしば強力な集合体を形成する可能性のある不規則的断片を伴う粒子をもたらすことがある。さらに、粉砕工程は、集合が発生する多くの隅部位を含み、そのため付着力を増し、効率の悪い薬物粒子の解体につながる、平坦な切子表面を作り出す可能性がある。最後に、多段階処理は、製造中の材料のかなりの損失、及び異なるバッチから作り出される製品特性の変動を引き起こす可能性がある。
これらの問題点は、ミクロ化粒子を、薬物粒子を適切な噴射剤製剤中に懸濁させることによってMDI用に製剤化した後、又は適切なミクロ化担体/希釈剤粒子とブレンドした後にDPI用に製剤化した後でさえ、明らかになることがある。
粉砕によってサイズを縮小することに代わる一つの取組みは、調べられ一部は成功している噴霧乾燥である。噴霧乾燥は、所望の範囲のサイズを有する粒子を直接的に製造できる一段階の連続法である。この取組は、吸入送達のための薬物粉末の製造に修正可能である、例えば、米国特許第4,590,206号;Broadhead,J.,et al「Spray Drying of Pharmaceuticals」Drug Development and Industrial Pharmacy,18(11&12),1169〜1206(1992);M.Sacchetti,M.Van Oort,Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniques「Inhalation Aerosols:Physical and Biological Basis for Therapy」Marcel Dekker,1996;及び国際公開第96/32149号、同97/41833号、同97/44013号、同98/31346号、及び同99/16419号を参照されたい。
噴霧乾燥は、一般に、液体アトマイザー及び粒子捕集システムを必要とする。噴霧乾燥工程のアトマイザーは、液体供給物を、該供給物を熱気体媒質中で噴霧形態に霧状にすることによって乾燥された粒子に変換する。小滴を急速に蒸発させると、乾燥された固体粒子が生じ、その粒子を、サイクロン、静電沈降機、又はフィルターを使用して気体から分離することができる。該方法は、粒径、粒度分布、粒子形状、及び粒子密度を、処理条件を操作することによって制御することができる。
粒子は、溶液又は懸濁液から作り出すことができる。例えば、国際公開第96/09814号には、エタノール中のブデソニドと乳糖との噴霧乾燥が記載されており、国際公開第2001/49263号、米国特許第6,001,336号、同5,976,574号(有機懸濁液からの疎水性薬物)、及び米国特許第7,267,813号(2種以上の医薬として活性な化合物の組合せを含む結晶性の吸入可能な粒子)にも、噴霧乾燥された粒子が記載されている。
噴霧乾燥は、呼吸可能なサイズの粒子を作り出すのに適しているが、固体状態の特性(とりわけ、結晶化度)を適切に制御することは、可能である場合も、可能でない場合もある。溶液からの噴霧乾燥は、例えば、Kumon,M.et al「Can low-dose combination products for inhalation be formulated in single crystalline particles」Eur.J.Pharm.Sci,40,16〜24(2010)中に示されているように(ここで、コルチコステロイド、長期作用性βアゴニスト、及び糖アルコール、マンニトールの組合せ粒子を溶液から共噴霧乾燥して、非晶性に由来する不安定性及び吸湿性の危険を低減するように複合結晶性粒子を調製する)、結晶性材料をもたらすことがあるが、結晶化度は、噴霧乾燥工程の速度論及び化合物の特性によって規定される。溶液又は懸濁液のいずれが噴霧されるかに依存する噴霧乾燥工程、及び該工程が行われる条件は、非晶性粒子をもたらすことがある。このような非晶性の噴霧乾燥粒子は、物理的及び/又は化学的安定性に関わる問題点を有し、吸湿性である傾向が強い可能性があり、それらのすべては、医薬用薬剤にとって望ましくない。その中に賦形剤を伴って又は伴わないで治療活性のある材料を有する噴霧乾燥用溶液は、霧状にされた小滴内での急速沈殿のため、非晶性材料をもたらす可能性がある。さらに、結晶性材料を作り出すこともできるが、生じる結晶性生成物は、より熱力学的に安定な形態と対照的に、速度論的に好ましい形態である可能性がある。したがって、望ましくない多形形態が生じる可能性がある。この分野におけるさらなる改善が望まれる。
噴霧乾燥によって結晶性材料を再現性良く得ることは、多様な材料が使用される場合、さらに複雑になるが、一つの成分が望ましく結晶化できるなら、同一粒子中のもう一つは、結晶化しなくてもよい。
したがって、噴霧乾燥は、呼吸可能なサイズの粒子を製造するのに適しているが、固体の状態特性(とりわけ、結晶化度)を制御するのは容易でない。言及したように、従来の噴霧乾燥は、チャンバー内の加熱された気体中に液体の小滴を導入すること、液状溶媒の蒸発を引き起こすことを含む。この熱交換は、極めて急速に起こり、液相から固相への変化は結晶化工程を制御することが極めて困難であるほど急速である。非晶性粒子は、典型的には、物理的及び/又は化学的安定に関わる問題点を有し、且つ吸湿性である傾向が強く、これらのすべては、医薬用薬剤にとって望ましくない。
噴霧乾燥を介する結晶性粒子の生成を支援するために、研究者らは、高度に調節された条件下での乾燥及び捕集工程に注意を向けた(例えば、溶液中の薬物の噴霧乾燥された乾燥及び結晶形成を制御するために加熱流通式管型反応器の採用を記載している、欧州特許第1322301号を参照されたい)。これらの取組みは、しかし、より費用を要し、特殊化された乾燥捕集装置を必要とし、且つ商業的規模の製造に適していない可能性がある。認識されるように、このような粒子生成に対して複雑な製造工程を付加することを避けることが好ましい。
近年、ナノ粒子薬物の送達が注目されている。ナノ粒子は、吸入療法における特定の利点、とりわけ薬学的に活性な成分が、気道中で現れる環境中での溶解性が貧弱であるか、或いは急速な放出が望まれる場合に望ましい、それらの高められた溶解速度を提供することができる。ナノ粒子は、それらの極めて小さなサイズのため、急速に溶解する傾向があり、そのため、それらの粒子は、より急速な溶解を支援するために、又は即放性薬剤のように、急速な作用開始が要求される場合に、極めて疎水性の材料にために採用されている。
薬学的に活性な材料は、単独のナノ粒子として、又は送達媒体として作用するより大きな複合粒子中に組み込まれたナノ粒子成分として送達することができる。例えば、米国特許出願公開第2003/0166509号には、呼吸可能なより大きなサイズの粒子を形成するためのナノ粒子の噴霧乾燥が記載されている。該ナノ粒子は、呼吸に支障のない大きさのより大きな粒子を準備する沈降性賦形剤の骨格枠組み中に封じ込められる。これらの複合粒子は、裸のナノ粒子に比べてより徐々に分解し、この分解が起こる際に封じ込められたナノ粒子中の材料を放出するので、呼吸に支障のない粒子とは、肺中の標的部位への送達により「持続的な薬物作用」を達成することと説明される。一般に、ナノ粒子は、水性懸濁液から噴霧乾燥される。懸濁液の供給原料の均質性を確実にするため、これらの方法は、典型的には、液相中に界面活性剤を含める。非水性液体媒体からのナノ粒子の噴霧乾燥も文献中に記載されている。例えば、米国特許第7,521,068号には、材料を非水性媒質中、表面改質剤の存在下に粉砕して、薬物粒子と表面改質剤粒子とからなる球状形状の集合体のナノ粒子組成物を製造する方法が記載されている。界面活性剤の使用は、頻繁に使用されるが、臨床上、否定的な副作用のリスクを増大させることがある。したがって、粒子を製造した後に界面活性剤を除去することが必須であることがあり、このことは、そのような除去が可能であっても、製造のコスト又は複雑性を増大させる。それにも拘わらず、非晶性粒子において一般的に見出される不安定性及び吸湿性をも回避できる可能性のある、本質的に結晶性であるナノ粒子を製造することができる。
米国特許第4,590,206号 国際公開第96/32149号、 国際公開第97/41833号、 国際公開第97/44013号、 国際公開第98/31346号、 国際公開第99/16419号 国際公開第96/09814号 国際公開第2001/49263号 米国特許第6,001,336号 米国特許第5,976,574号 米国特許第7,267,813号 欧州特許第1322301号 米国特許出願公開第2003/0166509号 米国特許第7,521,068号
Broadhead,J.,et al「Spray Drying of Pharmaceuticals」Drug Development and Industrial Pharmacy,18(11&12),1169〜1206(1992) M.Sacchetti,M.Van Oort,Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniques「Inhalation Aerosols:Physical and Biological Basis for Therapy」Marcel Dekker,1996 Kumon,M.et al「Can low-dose combination products for inhalation be formulated in single crystalline particles」Eur.J.Pharm.Sci,40,16〜24(2010)
本発明は、この予備知識に立脚し、噴霧乾燥を採用し、ナノ粒子を含む改善された粒子及び粒子組成物を生成させる際の制御及び効率を可能にする。詳細には、目標は、次の利点:吸入用組成物に対する物理的及び/又は化学的特性、とりわけ結晶化度の高められた制御;高められた製造及び/又は送達効率;種々の薬学的活性材料及び賦形剤に対して単一プラットフォームの技術の使用を可能にする、製造におけるより大きな順応性;改善された薬物送達プロフィール;より長い貯蔵寿命;の中の一つ以上を提供し、製剤業者、ヘルスケア供給業者及び/又は患者に増大した選択の幅を提供することである。
本発明は、広くは、粉末エアゾール組成物に適した集合粒子を作製する方法に関するものであり、該方法は、
(a)非水性液体中で、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を形成すること
(ここで、前記薬物粒子及び/又は前記賦形剤粒子は、前記液体分散媒質に対して10mg/mL未満の溶解度を有し、
ナノ粒子状薬物粒子は、前以て選択された結晶形態を有し、且つ
前記分散液中に分散されたナノ粒子が賦形剤を含まないときは、非水性液体は、その中に溶解された懸濁液均質化用界面活性剤を含まない);
(b)ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を噴霧乾燥して、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を生成させること
(ここで、薬物ナノ粒子及び/又は賦形剤ナノ粒子は、それらの前以て選択された結晶形態を維持し、
集合粒子は、約100ミクロン以下の空気力学的質量中央径を有し、且つ
前記分散液中に分散されたナノ粒子が賦形剤を含まないときは、集合粒子は、均質化用界面活性剤を実質的に含まない);を含む。
さらなる実施形態において、本発明は、乾燥粉末エアゾール組成物を作製する方法に関するものであり、該方法は、
(a)非水性液体中でナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を形成すること(ここで、前記薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は前記液状分散媒質に対して10mg/mL未満の溶解度を有する);
(b)ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を噴霧乾燥して、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の集合体の乾燥粉末を形成すること(ここで、該集合体は、薬物粒子及び賦形剤粒子の双方を含み、約100ミクロン以下の空気力学的質量中央径を有する);を含む。
本発明は、また、これらの工程/方法によって製造される集合体、このような集合粒子を含む組成物、及びこのような集合粒子又は組成物を使用する、疾患及び状態を治療するための治療薬に関する。
例えば、本発明のさらなる実施形態は、エアゾールによる薬物送達システムにおいて使用するための、集合粒子を含む組成物に関するものであり、ここで、該集合粒子は、(a)ナノ粒子状薬物粒子、及び/又は(b)ナノ粒子状賦形剤粒子、並びに任意選択で(c)結合剤を含み、該ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、前以て選択された結晶形態を有する。
集合粒子は、定量噴霧式吸入器(MDI)又は乾燥粉末吸入器(DPI)による吸入に適した剤形で患者に送達することができる。集合体は、単なる希釈剤又は担体粒子である付加的賦形剤と共に、或いはそれらなしに患者に送達することができる。
上記の方法(群)は、患者の鼻又は口を通して肺への送達に適した大きさを有する集合粒子の製造を可能にする。しかし、集合粒子は、薬物のナノ粒子及び/又は賦形剤のナノ粒子から構成される。ナノ粒子の使用は、物理的安定性及び製品性能の面で、いくつかの潜在的に重要な利点を提供することが見出された。
ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、適切には、1000nm未満の有効平均粒径を有し、例えば、それらは、適切には、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約100nm未満、又は約50nm未満の有効平均粒径を有する。
一つの好ましい実施形態において、ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、約300nm未満の有効平均粒径を有する。別の好ましい実施形態において、ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、約250nm未満の有効平均粒径を有する。よりさらなる実施形態において、ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、約100nm未満の有効平均粒径を有する。よりさらに代わりの実施形態において、ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、約50nm未満の有効平均粒径を有する。
好ましくは、ナノ粒子状薬物粒子の50%以上、ナノ粒子状賦形剤粒子の50%以上が、1000nm未満の平均粒径を有する。
例えば、ナノ粒子状薬物粒子は、約400nm未満の有効平均粒径を有することができる。
代わりに、ナノ粒子状賦形剤粒子は、約400nm未満の有効平均粒径を有する。
よりさらに、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、双方とも、約400nm未満の有効平均粒径を有することができる。
特定の実施形態において、集合粒子中の薬物ナノ粒子及び賦形剤ナノ粒子の少なくとも70%が、約1000nm未満の粒径を有し、例えば、適切には、薬物ナノ粒子及び賦形剤ナノ粒子の少なくとも90%が、約1000nm未満の粒径を有する。
本明細書に記載の方法は、有利には、集合体を形成する前に存在していた前以て選択された結晶形態が、維持され、且つ噴霧乾燥工程を経て形成される最終集合体中に存在することを、凝集体を構成するナノ粒子が確実にすることを可能にする。結晶形態を維持するこの能力は、一部の事例において、使用すべき熱力学的に安定な結晶形態の選択を可能にし、このような熱力学的に安定な結晶形態は、溶液をベースにした(薬物及び/又は賦形剤を所定の液相中に実質上溶解した)噴霧乾燥などによる、別の特定の噴霧乾燥及び捕集法を採用すると、保証されない可能性がある。
ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の結晶形態を前以て選択すること、及び工程を通してその結晶形態を維持することは、集合体を製造した後の、例えば貯蔵の際の集合体の物理的構成の変換リスクを低減する。この付加された制御は、国の薬物規制当局の厳格な品質管理要件に合致させる上で利点を有し、実質上結晶性の製品は、その製品により長期の貯蔵寿命を付与する。
ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、また、それら自体を、組織形態学的に好ましい集合体構造物の製造に提供する。該集合体は、粗い担体と混合されたミクロ化薬物粒子と比較して、極めて良好な分散性及び改善された微粒子画分を有する。さらに、ナノ粒子状賦形剤を組み込むことは、用量範囲の研究を構築することを可能にし、最適用量を決定する際に濃度を変更できるので、それ自体、好都合であり、少なくとも、ナノ粒子状賦形剤が、所定の凝集体の大部分を構成する状況において、粒子-粒子の付着特性、及び集合粒子のエアゾール化特性は、賦形剤の特性によって支配される。
よりさらに、該方法は、噴霧乾燥の前に、ナノ粒子を懸濁する非水性液体中で均質化用界面活性剤を採用する必要性を回避することができ、換言すれば、製造された集合粒子中の残留物となってしまう界面活性剤を用いないで、乾燥粒子をそのまま噴霧乾燥できることになる。
特定の実施形態において、集合粒子は、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の非水性懸濁液を噴霧乾燥することによって形成され、ここで、該ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、該非水性液体に対して約10mg/mL未満の溶解度を有する。
この方法のさらなる潜在的利点は、薬物ナノ粒子及び賦形剤ナノ粒子の前以て選択された結晶形態が種結晶として作用することである。したがって、薬物材料及び/又は賦形剤材料のわずかな部分が非水性懸濁媒質に溶解する事例において、種結晶は、エアゾール化される小滴の液相が噴霧乾燥工程中に蒸発する際に、結晶化工程を前以て選択された結晶形態の形成に向けて「舵をとる」ことのできる格子鋳型として作用することができる。
本発明の方法の特定の実施形態において、該方法は、また、結合剤を含めることを包含できる。該結合剤は、分散液の非水性液相中に溶解される。このような方法は、噴霧乾燥の前に、ナノ粒子の非水性分散液中に結合剤を含めるステップを包含する。噴霧乾燥の後に、本質的にすべての集合体は、1種以上のナノ粒子状薬物粒子、1種以上のナノ粒子状賦形剤ナノ粒子、及び結合剤を含む。
適切には、特定の実施形態において、噴霧乾燥の際にナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合体の形成を促進するために、非水性分散液の液相中に結合剤を溶解する。該結合剤は、非水性媒質に溶解された薬物又は賦形剤の一部でよく、或いは非水性媒質に別個に添加されてもよい。
該方法のさらなる態様において、集合粒子を作製する方法は、前記のナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子を形成するステップをさらに含み、ここで、前記の形成ステップは、非水性液体中の前記薬物及び/又は前記賦形剤のより大きな粒子を、実質的に均質化用界面活性剤の不在下に、ビーズで粉砕して、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子を生成させることを含む。
ナノ粒子状粒子を製造するのに使用される薬物粒子及び賦形剤粒子は、ビーズ式粉砕機中で合わせて同時的にビーズで粉砕することができる。別法として、薬物及び賦形剤を別々にビーズで粉砕し、異なる種類のナノ粒子状ナノ粒子を含む分散液を配合/混合した後に、乾燥して、ナノ粒子状薬物粒子とナノ粒子状賦形剤粒子との集合体を形成することができる。
適切には、特定の実施形態において、薬物及び/又は賦形剤のビーズでの粉砕は、ビーズでの粉砕工程中で使用される非水性分散媒質中に均質化用界面活性剤を意図的に添加することなしに実施される。非水性液状非溶媒を注意して選択することによって、ビーズでの粉砕を受ける懸濁液中での界面活性剤の使用を回避することができる(例えば、非水性液状非溶媒は、薬物及び/又は賦形剤のナノ粒子に対して粉砕材料の均質性が維持されるに十分なほど湿潤性である)。このことを本発明に適用すると、中間生成物に対する、製造工程中で後に除去しなければならない可能性のある必須ではない添加剤の添加を排除することにおいて、かなりの利点が得られ、均質化用界面活性剤の残留物が集合体中に存在する可能性が回避される。このような界面活性剤は、毒物学的問題を引き起こす可能性があり、そのため、例えば洗浄によって界面活性剤を除去する必要がある。残留界面活性剤はこの洗浄/抽出工程の後でさえ残存する可能性があり、界面活性剤を除去するのは困難である。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に記載の方法による生成物、このような生成物を含む医薬組成物、及び治療を必要とする個体に、このような生成物及び/又はその製剤を投与することを含む治療方法に関する。
一実施形態において、集合粒子を含む組成物は、前記集合粒子を、賦形剤材料、例えば、乳糖又はマンニトールを含む担体粒子又は希釈剤粒子と、任意選択で滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム)などのさらなる薬剤とブレンドすることによって形成される。種々の薬物、賦形剤、及び結合剤は、下記でさらに考察される。
一実施形態において、賦形剤は、粉砕された又はミクロ化された形態の乳糖でよい。このような実施形態において、組成物は、乳糖と混合された薬物含有集合体を含む。このような製剤は、有利には、高められた送達及び分散効率を所持することができると考えられる。また、計量及び用量調節を可能にするためにさらなる希釈剤が望ましい事例において、この方法を、効力の強い薬物をさらに希釈するのに好都合に使用することができる。
したがって、本発明のさらなる態様は、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子、及び任意選択で結合剤からなる集合体を1種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体との混合物の状態形態で含むエアゾール組成物を含む、乾燥粉末吸入器中で使用するための、乾燥粉末エアゾール組成物の医薬製剤/組成物である。
担体粒子又は希釈剤粒子は、適切な粒径及び粒度分布を有し、乳糖、マンニトール又はデンプンなどの材料を含むことができる。適切な実施形態において、医薬製剤は、さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸カルシウムなどの、滑沢剤、化学的安定化剤又は物理的安定化剤を含むことができる。
乳糖などの希釈剤粒子/担体粒子を採用する場合、一般には、希釈剤/担体賦形剤の粒径は、10ミクロンを超える。例えば、乳糖粒子は、50〜90μmの質量中央径を有することができる。
本発明は、また、乾燥粉末及び/又は噴射剤をベースにしたエアゾール式薬物送達システム中で使用するための集合粒子を対象とし、ここで、該集合粒子は、
(a)ナノ粒子状薬物粒子、及び/又は
(b)ナノ粒子状賦形剤粒子、並びに
(c)任意選択で結合剤、を含み、該ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、前以て選択された結晶形態を有する。
特定の実施形態において、とりわけ、集合体中のナノ粒子の中身が薬物のみである場合、該集合体は、好ましくは、懸濁液を均一化するための界面活性剤を実質的に含まない。
一実施形態において、本発明は、乾燥粉末及び噴射剤をベースにし、集合粒子を含むエアゾール製剤を対象とし、ここで、該集合粒子は、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子、及び任意選択で結合剤を含む。
好ましくは、一実施形態において、集合粒子は、空気力学的直径が約100ミクロン以下、例えば50ミクロン以下であり、一方、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は1000nm未満である。
ナノ粒子状の薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の集合体は、肺系中の所望の位置に沈着するように設計することができる。したがって、集合体から構成される乾燥粉末エアゾール組成物は、100ミクロン(μm)以下の平均空気力学的質量中央径(average mass mean aerodynamic diameter)を有する。集合粒子は、所望の沈着挙動を可能にするような特定の粒径範囲を有するように創り出すことができる。
肺胞領域への送達に向けて展開すべき集合体は、約3ミクロン以下の空気力学的質量中央径を有する。例えば、肺胞送達用の組成物は、1〜3ミクロン、例えば約1〜2ミクロンの空気力学的質量中央径を有する。
肺の細気管支領域への局所送達のための集合体は、10ミクロン未満、例えば、約3〜約10ミクロン、約3〜約6ミクロン、ほぼ4〜約5ミクロンの空気力学的質量中央径に形成することができる。
肺系の上部領域中に沈着させるための粒子組成物は、10ミクロンを超える、例えば10〜約100ミクロンの空気力学的質量中央径を有するように製造することができる。
適切な集合体は、一般に、球状又は不規則状でよい。集合粒子の表面は、粒子-粒子の付着を軽減するために、適切に粗い。集合体は、隣接するナノ粒子間のファンデルヴァールス力、ナノ粒子の機械的連結、毛管付着、及び/又は溶解された材料の析出によるナノ粒子間の架橋によって統合的に保持される。
本発明の特定の好ましい実施形態において、ナノ粒子状薬物粒子は、集合粒子を形成する前の非水性分散液からのサンプルを試験した場合及び/又は集合粒子中で、それ自体実質的に結晶性である。代わりに、ナノ粒子状賦形剤粒子は、非水性分散液中及び/又は集合体中で実質的に結晶性である。よりさらなる実施形態において、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の双方が、分散液中及び集合体中で実質的に結晶性である。
ナノ粒子状薬物粒子が、種々の薬物の、すなわち、1種を超える有効医薬成分のナノ粒子を含む事例では、その種々の薬物の一部又はすべてが、実質的に結晶性でよい。最も好ましくは、集合粒子中の各薬物は実質的に結晶性である。同様に、ナノ粒子状賦形剤粒子が、種々の賦形剤を含む事例では、その種々の賦形剤の一部又はすべてが、実質的に結晶性でよい。最も好ましくは、すべての賦形剤ナノ粒子は、集合粒子を噴霧乾燥する前に、実質的に結晶性である。
一部の実施形態では、ナノ粒子状の薬物及び/又は賦形剤の結晶形態をそれぞれ前以て選択すること、及び薬物/賦形剤の前以て選択した結晶形態が、集合粒子を結成する前後で同一であることが好ましい。
本発明によるエアゾール組成物は、1種以上の薬物を薬物ナノ粒子の形態で含む。適切な原薬は、既知の種々の治療部類の薬物、例えば、限定はされないが、ACE阻害薬、α-アドレナリン作動薬、β-アドレナリン作動薬、α-アドレナリン遮断薬、β-アドレナリン遮断薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制薬、副腎皮質ホルモン、嫌酒薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、アルドステロン拮抗薬、5-α-レダクターゼ阻害薬、AMPA受容体拮抗薬、タンパク同化薬(anobolocs)、興奮薬、鎮痛薬(歯科用、麻薬及び非麻薬性)、男性ホルモン剤、麻酔薬(吸入、静脈内、局所)、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、食欲抑制薬、制酸薬、駆虫薬、抗アクネ薬、抗アレルギー薬(抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、グルココルチコイドを含む)、抗脱毛薬、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬、抗リウマチ薬、抗喘息薬、抗菌薬、抗がん薬、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗利尿薬、抗運動障害薬(抗パーキンソン薬を含む)、制吐薬、抗エストロゲン薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗炎症薬(ステロイド及び非ステロイド性の双方)、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗好中球減少薬、抗肥満薬、抗強迫性障害薬、抗原虫薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、コリン作動薬、CNS刺激薬、避妊薬、血管拡張薬(冠状動脈拡張薬を含む)、鬱血除去薬、診断補助薬、利尿薬、ドパミン受容体作動薬、エラスターゼ阻害薬、去痰薬、グルココルチコイド、ヒスタミン受容体拮抗薬、HIV阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、鎮静/催眠薬、血管拡張薬から、単独又は任意の組合せで選択することができる。
これらの部類の薬物の説明、及び各部類に包含される種類のリストは、Martindale「The Extra Pharmacopeia」The Pharmaceutical Press,London中に見出すことができる。
とりわけ好ましい部類の薬物としては、鎮痛薬、抗コリン薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗ムスカリン剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、気管支拡張薬、コルチコステロイド、鎮咳薬(去痰薬及び粘液溶解薬)、p38キナーゼ阻害薬、PDE4調節薬、IKK2調節薬の単独、又は任意の組合せが挙げられる。
併用療法も、本発明の範囲内で考えられ、例えば、集合体は、コルチコステロイド、気管支拡張薬、抗コリン薬、p38キナーゼ阻害薬、PDE4調節薬、IKK2調節薬、及び抗ムスカリン剤、又はこれらの任意の組合せの1種以上を含めて形成することができる。
とりわけ適切な組合せとしては、β作動薬とコルチコステロイドとの組合せ、例えば、サルメテロールとフルチカゾンプロピオン酸エステルとの、サルメテロールキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオン酸エステルとの、ビランテロールトリフェニル酢酸塩とフルチカゾンフランカルボン酸エステルとの、モメタゾンフランカルボン酸エステルとフォルモテロールフマル酸塩との、フォルモテロールフマル酸塩(及びその溶媒和物、脱水物を含む)とブデソニドとの、フォルモテロールとフルチカゾンプロピオン酸エステルとの組合せが挙げられる。
適切な薬物としては、限定はされないが、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロール、サルメテロールヒドロキシナフタノエート(salmeterol hydroxynapthanoate)、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ビランテロール、ビランテロールトリフェニル酢酸塩が挙げられる。特定の好ましい実施形態において、薬物は、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロール、サルメテロールヒドロキシナフタノエート、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ビランテロール、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の単独又はこれらの任意の組合せが挙げられる。
本発明は、また、本明細書に記載のエアゾール組成物を患者に投与する方法に関するものであり、ここで、該エアゾールは、薬物を0.1mg/g以上の濃度で含む。
エアゾール組成物は、適切には、約0.005mg/g(粉末)〜約1000mg/g(粉末)の量の薬物濃度を有する。例えば、エアゾール組成物は、約0.05mg/g以上、0.5mg/g以上、1mg/g以上、5mg/g以上、10mg/g以上、25mg/g以上、50mg/g以上、約100mg/g以上、約200mg/g以上、約400mg/g以上、約600mg/g以上、約800mg/g以上、及び約1000mg/gなどの薬物濃度を所持することができる。粉末中の薬物濃度は、薬物の効力に依存し、それに応じて選択することができる。
1種以上の賦形剤材料を使用して、非水性分散液及び生じる集合粒子を作りあげる賦形剤ナノ粒子を構成することができる。適切には、本発明で有用な賦形剤としては、限定はされないが、アミノ酸、糖、ポリ(アミノ酸)、ステアリン酸塩、糖、脂肪酸エステル、糖アルコール、コレステロール、シクロデキストリン、及び非水性分子(innon-aqueous molecule)、並びにこれらの任意の組合せが挙げられる。
適切なアミノ酸としては、例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、及びグリセリン、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。適切な糖としては、例えば、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、及びトレハロース、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。好ましいポリアミノ酸としては、トリロイシンが挙げられる。適切なステアリン酸塩としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、及び/又はステアリン酸カルシウムが挙げられる。適切な糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、エリトリトール、ラクチトール、及びマリトール、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。適切な賦形剤としては、また、シクロデキストリン、EDTA、アスコルビン酸、ビタミンE誘導体、ジケトピペラジン、味マスキング剤、アスパルテーム、スクラロース、並びにクエン酸及びその塩、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。適切な無機材料としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、1種以上の炭酸塩、又は1種以上のリン酸塩、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。適切な無機材料としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び炭酸アンモニウム、又はこれらの任意の組合せなどの炭酸塩が挙げられる。適切な無機材料としては、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、及びリン酸カルシウムの単独又は組合せを挙げることもできる。
採用するなら、集合体中の任意選択の結合剤としては、1種以上のポリマー、デキストラン、置換デキストラン、脂質、及び/又は界面活性剤を挙げることができる。ポリマー性結合剤としては、限定はされないが、PLGA、PLA、PEG、キトサン、PVP、PVA、ヒアルロン酸、DPPC、及びDSPC、又はこれらの任意の組合せを挙げることができる。特定の事例において、結合剤は、PLGA、PLA、PEG、キトサン、PVP、PVA、ヒアルロン酸、DPPC、及びDSPC、又はこれらの任意の組合せから選択される。特定の好ましい実施形態において、結合剤は、レシチン、DPPC、及び/又はDSPCからなる群から選択される。
結合剤は、また、集合体を形成するに先立って、非水性液体に溶解している、賦形剤ナノ粒子のある量の賦形剤を含むこともできる。
乾燥に先立って(及び/又はナノ粒子の創製中に)、薬物粒子及び賦形剤粒子が分散される非水性液体は、その意図した用途に適し、当業者が容易に決定できるような特性を有する、所望の任意の非水性媒質でよい。
適切な分散用非水性媒質としては、限定はされないが、アルコール、ケトン、エステル、アルカン(鎖状又は環状)、塩素化炭化水素、フッ素化炭化水素、エーテルの単独又はこれらの混合物が挙げられる。とりわけ好ましい非水性液状媒質としては、アルコール、エタノール及びプロパノールが挙げられる。とりわけ好ましいケトンとしては、アセトン及びメチルエチルケトンが挙げられる。適切なエステルとしては、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルが挙げられる。適切なアルカンとしては、イソオクタン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサンが挙げられる。適切な塩素化炭化水素としては、p11及びp12が挙げられる。適切なフッ素化炭化水素としては、p134a及びp227が挙げられる。適切なエーテルとしては、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、シクロペンチル-メチル-エーテル(CPME)が挙げられる。薬物及び賦形剤の貧溶性を達成するために、前に列挙した部類の媒質の混合物を含め、種々の分散用媒質の混合物も、本発明の範囲に包含されると考えられる。
本発明は、また、本明細書に記載のような粉末組成物を含み、非水性噴射剤を用いて製剤された、噴射剤をベースにしたpMDI中で使用するための乾燥粉末エアゾール組成物の製剤に関する。適切には、噴射剤は、非-CFC噴射剤である。本発明は、また、DPI中で使用するための乾燥粉末エアゾール組成物に関する。
懸濁液の典型的な粒度分布の結果を、薬物と賦形剤との二成分系共粉砕懸濁液について、単独で粉砕した薬物と比較してグラフで示した図である。 本発明の集合粒子の一連の典型的な走査電子顕微鏡写真を示す図である。サンプル1は、純粋な薬物集合体を示し、サンプル2及び3は、ナノ粒子状薬物粒子とナノ粒子状賦形剤粒子とから構成される二成分系粒子製剤を示す。 有機ビーズで粉砕する前の、投入物API-A、乳糖一水和物、及びL-ロイシンについての典型的なXRPDパターンを示す図である。 図４Ａは、有機ビーズで粉砕した後の、二成分系ナノ粒子の液状分散液の典型的なX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。酢酸エチル中、50:50のAPI-A:乳糖から構成されるサンプル2についてのナノ粒子の液状懸濁液の投入物を示す。 図４Ｂは、二成分系粉末の典型的なXRPDパターンを示す図である。50:50のAPI-A:乳糖から構成されるサンプル2を示す。 ナノ粒子状薬物粒子及び結合剤を含む二成分系集合粒子の一連の典型的な走査電子顕微鏡写真を示す図である。 ナノ粒子状薬物粒子、ナノ粒子状賦形剤粒子、及び結合剤を含む三成分系集合粒子製剤の一連の典型的な走査電子顕微鏡写真を示す図である。 ナノ粒子状薬物粒子、及び2種の異なる賦形剤材料を含むナノ粒子状賦形剤粒子から構成される三成分系粒子製剤の1対の走査電子顕微鏡写真を示す図である。 ナノ粒子状薬物粒子、及び2種の異なる賦形剤材料を含むナノ粒子状賦形剤粒子からなる三成分系共粉砕懸濁液についての、典型的な湿り粒度分布の結果を示した図である。45:45:10のAPI-A:乳糖:ロイシンからなる懸濁液についての結果を示す。 図９Ａは、有機ビーズで粉砕した後の、三成分系ナノ粒子の液状分散液の典型的なXRPDパターンを示す図である。酢酸エチル中、45:45:10のAPI-A:乳糖:ロイシンから構成されるサンプル18についてのナノ粒子の液状懸濁液の投入物を示す。XRPD分析のため、ナノ粒子の液状分散液を乾燥させた。 図９Ｂは、噴霧乾燥した後の、三成分系集合体製剤(ナノ粒子状薬物粒子、及び2種の異なる賦形剤材料を含むナノ粒子状賦形剤粒子)の典型的なXRPDパターンを示す図である。45:45:10のAPI-A:乳糖:ロイシンからなる懸濁液についての結果を示す。
定義:
以下の用語は、そうでないことを具体的に指摘している、或いは該用語が使用されている様式又は文脈から別の意味であることが明白でないかぎり、下記に示す意味を有する。
本明細書中で使用する場合、「約」は、当業者によって理解される通りであり、それが使用される文脈に応じてある程度変化する。それを使用する文脈が与えられ、当業者にとって明確でない該用語が使用される場合、「約」は、個々の条件の±10%までを意味する。
「集合粒子」は、1種以上のナノ粒子を含む複合粒子を意味する。用語「集合粒子」及び「集合体」は、代替する意味が明確に識別されないか或いはその所定の用語が使用される文脈から明らかでない限り、本明細書中で互換的に使用される。
「結合剤」は、個々の集合粒子の構造的一体性を維持するのを助ける材料を意味する。
明細書及び後に続く特許請求の範囲を通して、文脈がそうでないことを要求しない限り、単語「〜を含む(複数述語動詞)」及びその変形体(「〜を含む(単数述語動詞)」及び「〜を含む(形容詞句)」など)は、指定した数若しくは工程、或いは数の群を包含することを意味するが、任意の他の数若しくは工程、或いは数若しくは工程の群を排除することを意味しないと理解される。
明細書及び後に続く特許請求の範囲を通して、文脈がそうでないことを要求しない限り、単語「〜からなる(複数述語動詞)」、及びその変形体(例えば、「〜からなる(単数述語動詞)及び「〜からなる(形容詞句)」)は、指定した数若しくは工程、或いは数の群を包含し、任意の他の数若しくは工程、或いは数若しくは工程の群を排除することを意味すると理解される。
明細書及び後に続く特許請求の範囲を通して、文脈がそうでないことを要求しない限り、単語「本質的には〜からなる(複数述語動詞)」、及び変形語(例えば、「本質的には〜からなる(単数述語動詞)」及び「本質的には〜からなる(形容詞句)」)は、指定した数若しくは工程、或いは数の群を包含し、特許請求される主題に対して本質的に重要な任意の他の数若しくは工程、或いは数若しくは工程の群を排除すると理解される。用語「本質的には〜からなる(形容詞句)」は、非限定的用語「〜を含む」に比べてより狭いが、用語「〜からなる」に比べてより広く解釈されるものとする。
「薬物」は、疾患又は状態の治療又は予防において、治療又は予防効果を有する材料を意味するものとする。用語「薬物」、「薬剤」、「有効医薬品(API)」及び「活性薬剤」は、本明細書中で互換的に使用される。
「乾燥粉末吸入器(DPI)」は、乾燥粉末状薬物製剤の1回以上の用量を含み、ある用量の乾燥粉末状薬物を患者に送達する能力のある送達デバイスを意味する。
「賦形剤」は、当該賦形剤材料の治療又は予防効果以外の理由により、組成物中に組み込まれる材料を意味するものとする。
「均質化用界面活性剤」は、非水性液状分散媒質に溶解され、液体と、液状媒質中に分散される固体材料との間の界面張力を低減する化合物を意味し、大きさを縮小する工程、例えばビーズでの粉砕中に使用される。
「空気力学的質量中央径」は、例えばカスケードインパクションによって測定した場合の、空気力学的直径に関する、空気で運ばれる粒子質量の分布のメディアン値である。
「質量中央径」は、レーザー回折、例えばMalvern,Sympatecによって測定した場合の、粒子集団の質量によるメディアンサイズであり、粒子の50%は、この直径より大きく、50%はこの直径より小さい。
「定量噴霧式吸入器(MDI)」は、キャニスターを含む薬物送達デバイスを意味し、該キャニスター内の製剤は、限定はされないが液状噴射剤中に懸濁された薬物を含む噴射剤製剤を含み、キャニスターには、製剤の量を計量するための計量バルブ、及び計量された量を放出するための作動装置、及びマウスピース又はノーズピースが取り付けられ、患者は、そのマウスピース又はノーズピースを通して、作動装置によって放出された用量を吸入する。
「ナノ粒子状」とは、そうでないことを特記しないか、又はその言葉が使用される文脈から明らかでない限り、1ミクロン未満の大きさを有する粒子を意味するものとする。ナノ粒子状及びナノ粒子は、本明細書中で互換的に使用される。例えば、ナノ粒子は、適切には、約800nm未満、例えば、600nm未満、適切には400nm未満、適切には約300nm未満、適切には約250nm未満、適切には約100nm未満、又は適切には約50nm未満の有効平均粒径を有する。
「非水性液体」は、水以外の液体である物質(例えば、有機液体)を意味する。「有機液体」は、本明細書中で使用する場合、選択された温度及び圧力で液相の状態で存在し、且つ少なくとも1個の炭素原子を含む材料である。
「非溶媒」は、所定の固体材料を溶解しないか、わずかに溶解するだけであり(例えば、10mg/mL未満、例えば、8mg/mL以下、7mg/mL以下、6mg/mL以下、5mg/mL以下、4mg/mL以下、3mg/mL以下、2mg/mL以下、1mg/mL以下、0.5mg/mL以下、0.1mg/mL以下、0.01mg/mL以下、又は0.005mg/mL以下)、その結果、固体材料をその液体中にナノ粒子の形態で懸濁する能力のある液体を意味する。
「粒度分布(PSD)」は、湿式レーザー回折(例えば、Malvern、Sympatecなど)などの適切な分析によって測定されるような、粒子の大きさの分布を意味する。
「前以て選択された結晶形態」は、集合粒子を形成する前に、例えばXRPDで測定されるような、材料サンプルが所持する所望の結晶形態を意味する。
「粉末エアゾール組成物」は、集合粒子を含むある量の粉末を意味する。
本明細書中で使用する場合、単数で表現される単語は、そうでないことを明確に指摘しない限り、複数をも意味すると解釈されるものとする。したがって、用語「薬物」は、そうでないことを特記しないか、その用語が使用される文脈から明確でない限り、1種以上の薬物を意味する。用語「賦形剤」は、そうでないことを特記しないか、その用語が使用される文脈から明確でない限り、1種以上の賦形剤を意味し、用語「結合剤」は、そうでないことを特記しないか、その用語が使用される文脈から明確でない限り、1種以上の結合剤を意味する。
さらに、これまでの説明に加えて、本発明は、また、乾燥粉末及び/又は噴射剤をベースにしたエアゾール薬物送達システム中で使用するための集合粒子を対象とし、該集合粒子は、
(a)ナノ粒子状薬物粒子、及び/又は
(b)ナノ粒子状賦形剤粒子、並びに
(c)任意選択で結合剤、を含み、ここで、該ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、前以て選択された結晶形態を有し、且つ集合体は、懸濁液均質化用界面活性剤を実質的に含まない。
一実施形態において、本発明は、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子、並びに任意選択で結合剤から構成される集合粒子の乾燥粉末エアゾールを対象とする。
集合粒子を含む乾燥粉末エアゾール製剤は、吸入による薬物送達のために存在し、肺性及び経鼻投与に適合させ得る。したがって、DPIとpMDIとの双方で使用できる乾燥粉末は、非水性分散媒質中に分散されたナノ粒子状薬物及びナノ粒子状賦形剤を噴霧乾燥することによって調製することができる。本発明において、「乾燥」とは、組成物の有する非水性残留物が約5%未満であることを指す。
好ましい実施形態において、集合体は、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の非水性液体中の非水性分散液から噴霧乾燥によって形成される。ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、適切には、非水性分散媒質に「貧溶性」であり、該非水性液体に対して約10mg/mL未満の溶解度を有する。
好ましくは、集合粒子は100ミクロン以下の、一方、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は1000nm未満の空気力学的直径で存在する。
集合体組成物の空気力学的質量中央径(MMAD)は、集合粒子の意図される沈着部位によって決まる。例えば、集合粒子を肺胞領域に送達するためには、空気力学的により小さな集合体を採用することができる。このような場合、ナノ粒子状薬物粒子とナノ粒子状賦形剤粒子との集合体は、約3ミクロン未満の空気力学的質量中央径を有するように設計されるが、正確な大きさは、沈着のために選択される気流速度に依存する。
肺の平滑筋領域への局所送達のための集合体組成物は、望ましくは、約1〜約10ミクロン、例えば約3〜約6ミクロン、例えば4〜5ミクロンの空気力学的質量中央径を有する。
のど又は鼻の粘膜での沈着を意図した粒子は、望ましくは、10ミクロンを超える空気力学的直径を有する。
粒子の空気力学的特性は、部分的にはその相対密度に依存するので、供給原料の構成に加えて噴霧乾燥工程のパラメーターを、所望の組織形態及び相対密度を有する粒子を作り出すように調節することができる。例えば、密で比較的固い粒子、すなわち極めて小さな孔隙率を有する、又は小さな容積の内部隙間(群)又は空洞を含む粒子は、大きな相対密度を有して作り出される可能性がある。
特定の実施形態において、粒子は非固形でもよい。例えば、それらの粒子は、そのナノ粒子が相互的連結を形成して、内部空隙(群)を取り囲む外側殻を創り出し、結果として中空粒子を形成している粒子をもたらすことができる。
さらに他の実施形態において、吸入可能な粒子は、相互に連結された多数の通路を特徴とする完全な多孔性でよい。一般的実体として、密度及び表面積は、粒子のエアゾール化挙動に影響を及ぼす。
粒子の密度及び表面積の双方に影響する別の特徴が、粒子の外部組織形態である。したがって、前記の方法を使用して作り出される粒子は、滑らかな、粗い、多孔性の、又は亀裂のある外表面を有することができる。
特定の実施形態において、作り出される集合粒子は、1g/cm3未満の密度を有することができ、結果として、該粒子組成物の空気力学的直径(カスケードインパクションによって測定される空気力学的質量中央径(MMAD))は、それらの平均幾何学的直径又は質量中央径(MMD、Malvernレーザー回折装置などのレーザー回折によって測定される)より小さい。例えば、1及び10ミクロンのMMADを有する粒子組成物は、10ミクロンを十分に超えるMMD(幾何学的直径)を有することがあり、この場合、該集合体は、中空性又は多孔性である可能性がある。粒子密度に関する概略的代用値は、タップ密度、すなわち、設定回数のタッピングによって圧密した後の、目盛付シリンダー内の粉末量から測定される密度である。「低密度」と見なされるある粒子組成物のタップ密度は、0.5g/cm3未満、例えば、0.4 g/cm3、0.2 g/cm3、0.1 g/cm3である。
好ましい実施形態において、吸入可能な大きさの粒子は、高められたエアゾール化性能を有するように十分に低い密度を有するが、粒子の密度は、該粒子を、サイクロンでの捕集などの製造工程で捕集できないほど、或いは乾燥粉末吸入器の充填プラットフォーム、例えば、ブリスターを粉末床中に浸漬する、又は粉末を投与カップ中に計量し次いで充填されるべきブリスターに送達するプラットフォームを使用して充填できないほど低くはない。
認識できるように、記載の方法は、ミクロ化された薬物粉末のブレンドと比較して、製造の複雑性(単位操作の数)を低減することに関して利点を提供し、さらに、肺への原薬の送達効率を増加させる。本発明の一つの目的は、効率的にエアゾール化する安定な製剤化粒子をベースにした製剤プラットフォームを作り出すことである。一実施形態において、このような製剤は、集合粒子を、吸入不能な粉砕乳糖などの粗い担体と、さらなる賦形剤を含めて又は含めないでブレンドすることを必要としない。
別法として、DPIでの送達のための医薬製剤の調製において、このような集合粒子をさらなる担体粒子又は希釈剤粒子(及びその他の賦形剤材料)と混合することによって、DPIから送達される薬物の画分に関する、又は肺系の所望の領域に送達される薬物の画分に関するエアゾール性能をさらに改善することができる。これらの乾燥粉末製剤は、本発明の範囲に包含されるとみなされる。
本明細書に記載の集合粒子は、任意の組織形態を有することができ、特定の実施形態において、集合粒子は、一般には球状である。さらに、粒子の表面は、平坦、粗い、多孔性、又は非多孔性でよい。特定の実施形態では、隣接粒子間での接触面積を最小化し、或いはさらに空気流中に同伴した場合にこのような粒子に改善された空気力学的挙動を付与するために、集合粒子の表面は粗いことが好ましい。
本出願者らは、集合粒子組成物はナノ粒子に依拠するので、本発明の方法は、用量範囲の研究を単純化するのに役立つと考える。このシステムでは、ナノ粒子状薬物の割合を、ナノ粒子状賦形剤粒子の割合に対比して増加させることができ、生じる粒子の全般的組織形態に、有意に影響を及ぼすべきでない。さらに、空気力学的品質は、効力の異なる粒子組成物間で相対的に一定のままであるべきである。
さらに、ナノ粒子は、噴霧乾燥工程中に、作り上げられ、薬物(群)及び賦形剤(群)の双方に関して結晶性形態で維持されることができる。結晶化度は、粉末X線回折で測定することができる。したがって、結晶性ナノ粒子を含む噴霧乾燥された吸入可能な大きさの粒子を使用することによって、ミクロ化されたブレンド製剤又は非晶性粒子を含む製剤などの、他の現存薬物製品に比べて、より大きな安定性が得られる。
本発明の集合粒子は、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子、並びに任意選択で結合剤を含む(本明細書中で使用する場合、「薬物」は1種の薬物又は1種を超える薬物を包含し、「賦形剤」は1種の賦形剤又は1種を超える賦形剤を包含し、「結合剤」は1種の結合剤又は1種を超える結合剤を意味する)。
認識されるように、薬物、賦形剤及び任意選択の結合剤の相対量は、選択される材料に応じて、広範に変更できる。賦形剤の薬物に対する、又は結合剤の賦形剤及び薬物に対する最適量は、例えば、選択される個々の薬物(群)、個々の賦形剤(群)、噴霧乾燥で適切な集合体を形成するための薬物(群)及び賦形剤(群)の性質、非水性媒質に対する薬物(群)又は賦形剤(群)の溶解度などに依存する可能性がある。
集合粒子は、一般に、集合体の重量当たり、100重量%未満の薬物、0〜99.99重量%の賦形剤を含む。例えば、薬物は集合粒子の99.999%に相当し、この場合、非薬物(賦形剤)画分は集合粒子の0.001%で存在し;薬物は集合粒子の99%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の1%で存在し;薬物は集合粒子の95%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の5%で存在し;薬物は集合粒子の90%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の10%で存在し;薬物は集合粒子の85%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の15%で存在し;薬物は集合粒子の80%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の20%で存在し;薬物は集合粒子の75%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の25%で存在し;薬物は集合粒子の70%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の30%で存在し;薬物は集合粒子の65%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の35%で存在し;薬物は集合粒子の60%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の40%で存在し;薬物は集合粒子の55%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の45%で存在し;薬物は集合粒子の50%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の50%で存在し;薬物は集合粒子の45%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の55%で存在し;薬物は集合粒子の40%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の60%で存在し;薬物は集合粒子の35%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の65%で存在し;薬物は集合粒子の30%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の70%で存在し;薬物は集合粒子の25%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の75%で存在し;薬物は集合粒子の20%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の80%で存在し;薬物は集合粒子の15%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の85%で存在し;薬物は集合粒子の10%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の90%で存在し;薬物は集合粒子の5%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の95%で存在し;薬物は集合粒子の1%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の99%で存在し;薬物は集合粒子の0.5%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の99.5%で存在し;薬物は集合粒子の0.05%に相当することができ、非薬物画分は集合粒子の99.95%で存在し;薬物は集合粒子の0.001%に相当することができ、この場合、非薬物画分は集合粒子の99.999%で存在する。
集合粒子の非薬物画分は、賦形剤が100%で、且つ結合剤が0%でよい。結合剤が存在するなら、結合剤は、集合粒子の非薬物画分の99.99%〜0.001%を構成することができる。特定の実施形態において、結合剤は、集合体の重量当たり50重量%以下、例えば、集合粒子の重量当たり40重量%以下、30重量%以下、20重量%以下、10重量%以下、5重量%以下、1重量%以下、0.5重量%以下、0.05重量%以下、又は0.001重量%以下である。
本発明の実施形態の一態様において、結合剤は、ナノ粒子を構成する薬物又は賦形剤の中の、懸濁媒質に溶解された少量の薬物又は賦形剤である。これらの実施形態において、薬物又は賦形剤は、液状非溶媒に溶解される(それゆえ、該液状非溶媒は、懸濁される薬物又は賦形剤に対して実際に貧溶質である)。
別法として、少量の活性物質又は賦形剤を、別々の液体又は共溶媒系に溶解し、乾燥された場合にナノ粒子を含む吸入可能な粒子を形成する小滴の形成に先立って、又は形成と同時に、懸濁用液体と完全に混合することができる。
結合剤を、懸濁液中に含めることができ、噴霧乾燥の直前に、懸濁液に添加することができ、或いは小滴を生成させる時点で、例えば、同軸ノズルを介して供給することができる。賦形剤でもある結合剤の利点は、それが、粒子に対して、物理的性能及び化学的安定性をより予測可能であることを可能にする一般的な表面を提供することである。
本明細書中で使用する場合、「ナノ粒子」は、好ましくは、前に記載したように1000nm未満の、例えば、800nm未満、600nm未満、例えば、400nm以下、一部の例では約200nm以下などの有効平均粒径を有する。
ナノ粒子は、任意の従来法で調製することができる。しかし、本発明の一態様において、ナノ粒子は、Cosmo DRIAS2ビーズミルなどのビーズ式粉砕装置中で調製される。ビーズ式粉砕方法において、粉砕されるべき材料は、液状懸濁媒質、好ましくは非水性液体中に配置される。前に言及したように、粉砕されるべき材料は、一般に、非水性液状媒質に不溶性でなければならない。好ましい液状媒質としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソオクタン、シクロヘキサン、又はエタノールが挙げられる。
ビーズ式粉砕機は、適切な大きさの容器中で、所定の材質及び大きさのビーズを用いて準備される。好ましい実施形態において、粉砕機中で使用されるビーズは、ナイロン又はイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズである。任意の適切な大きさのビーズ、例えば、0.3mm又は0.4mmのビーズを、粉砕チャンバー中で採用することができる。懸濁液は、ペリスタポンプを使用し粉砕チャンバーを通して再循環される。適切な大きさの篩い網、例えば0.15mmの大きさの篩い網をビーズ式粉砕機中で採用することができる。粉砕速度は、適切な結果に向けて、例えば、最大速度の80%で運転するように選択される。したがって、懸濁液は、薬物の粒径が所望の大きさまで縮小するまで粉砕され、再循環される。明らかに、ビーズ式粉砕機の運転条件は、適切な大きさのナノ粒子を達成するように選択することができる。
賦形剤材料は、複合粒子中で増量剤又は希釈剤として作用するのに適し、本明細書中のどこかに記載されているような吸入可能な大きさの材料である。とりわけ適切な賦形剤としては、乳糖などの糖;マンニトール、イノシトール及びエリトリトールなどの糖アルコール;ロイシン、L-ロイシン及びイソロイシンなどのアミノ酸が挙げられる。
薬物及び賦形剤のナノ粒子は、非水性ビーズ式粉砕法で別々に粉砕することができるが、本発明の一実施形態において、薬物材料及び賦形剤材料の双方を、共通の懸濁液中においてビーズで粉砕することができる。この「共粉砕」法は、好都合なことに、ナノ粒子状薬物とナノ粒子状賦形剤との完全混合を提供する。
特定の実施形態において、粉砕工程は、液状非水性媒質中に均質化用界面活性剤の存在しない状態で実施される。驚くべきことに、液状非溶媒を注意して選択すると、ビーズでの粉砕を受ける懸濁液中で界面活性剤を使用する必要性を排除できることが見出された。このことは、後で製造工程において除去しなければならない可能性のある必須でない添加物を排除することにおいて、工程にかなりの利点を提供し、使用された界面活性剤の残留物が、洗浄後でさえ保持される可能性を回避する。このような界面活性剤は、毒物学上の問題を引き起こす可能性があり、それゆえ、それを例えば洗浄によって除去する必要がある。残留界面活性剤は、洗浄/抽出工程の後でさえ残存する可能性があるので、界面活性剤を抽出することは困難であることがある。
したがって、本発明のさらなる態様は、薬物及び/又は賦形剤のより大きな粒子を非水性分散用非水性液体中においてビーズで粉砕することによって、非水性液体中でナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を形成する方法を含む。適切には、ナノ粒子状粒子を作り出すために粉砕される薬物及び賦形剤は、液状分散媒質中で一緒にビーズで粉砕される。
したがって、本発明の組成物は、薬物及び賦形剤のナノ粒子を含み、それらの粒子は、光散乱法で測定した場合に、独立に、約1000nm未満、好ましくは約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約100nm未満、又は約50nm未満の有効平均粒径を有する。「約1000nm未満の有効平均粒径」とは、薬物粒子の少なくとも50%が、光散乱技術で測定した場合に、約1000nm未満の重量平均粒径を有することを意味する。好ましくは、薬物粒子の少なくとも70%が、約1000nm未満の平均粒径を有し;より好ましくは、薬物粒子の少なくとも90%が、約1000nm未満の平均粒径を有し;さらにより好ましくは、薬物粒子の少なくとも95%が、約1000nm未満の重量平均粒径を有する。
特定の適切な実施形態において、薬物粒子の少なくとも50%は、光散乱技術で測定した場合に、約400nm未満の重量平均粒径を有する。好ましくは、薬物粒子の少なくとも70%が約400nm未満の平均粒径を有し、より好ましくは薬物粒子の少なくとも90%が約400nm未満の平均粒径を有し、さらにより好ましくは、粒子の約95%が約400nm未満の重量平均粒径を有する。
集合粒子は、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子から形成される。適切には、集合粒子を構成するナノ粒子状薬物粒子の50%以上又はナノ粒子状賦形剤粒子の50%以上が、1000nm未満の平均粒径を有する。
ナノ粒子の測定値は、集合体を形成する前に、非水性液状分散液における大きさの縮小された投入材料から測定されるように測定される。薬物及び賦形剤のナノ粒子は非水性媒質に対して貧溶性であるので、ナノ粒子の大きさは、集合体の形成工程の間、維持される。
ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、適切には、1000nm未満の有効平均粒径を有し、例えば、それらは、適切には、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約100nm未満、又は約50nm未満で存在する。
好ましい一実施形態において、ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、約300nm未満の有効平均粒径を有する。別の好ましい実施形態において、ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、約250nm未満の有効平均粒径を有する。さらなる実施形態において、ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、約100nm未満の有効平均粒径を有する。さらにさらなる代わりの実施形態において、ナノ粒子状の薬物粒子及び/又は賦形剤粒子は、約50nm未満の有効平均粒径を有する。
適切には、特定の実施形態において、薬物粒子及び賦形剤粒子の少なくとも70%は、約1000nm未満の粒径を有し、例えば、適切には、薬物粒子及び賦形剤粒子の少なくとも90%が、約1000nm未満の粒径を有する。例えば、薬物粒子及び賦形剤粒子の少なくとも70%が、約400nm未満の粒径を有し、例えば、適切には、薬物粒子及び賦形剤粒子の少なくとも90%が、約400nm未満の粒径を有する。
本発明の一実施形態において、ナノ粒子状薬物粒子は、分散液中で、及び集合粒子中で、実質的に結晶性である。
本発明のさらなる実施形態において、ナノ粒子状賦形剤粒子は、分散液中で、及び集合粒子中で、実質的に結晶性である。
よりさらなる実施形態において、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の双方が、分散液中で、及び集合体中で、実質的に結晶性である。
集合粒子は、1種以上の異なる治療上活性な薬物のナノ粒子を含むことができる。ナノ粒子状薬物粒子が、種々の薬物のナノ粒子、すなわち1種を超える有効医薬成分を含む事例において、種々の薬物の一部又はすべてが、実質的に結晶性である。最も好ましくは、集合粒子中の各薬物が、実質的に結晶性である。
同様に、ナノ粒子状賦形剤粒子が、種々の賦形剤のナノ粒子を含む事例において、種々の賦形剤の一部又はすべてが、実質的に結晶性であってよい。最も好ましくは、すべての賦形剤ナノ粒子が、集合粒子を噴霧乾燥する前に、実質的に結晶性である。
ナノ粒子の出発材料の結晶化度を制御及び/又は維持して集合粒子中の非晶性材料の量を減少させることによって、結晶化度、それゆえ、集合体組成物の物理的安定性を最大にすることができることは、本発明の潜在的な利点である。本明細書に記載のように、ナノ粒子は結晶性材料であり、この結晶化度は噴霧乾燥中に維持される。噴霧乾燥中に非晶性の薬物又は賦形剤が形成される場合、結晶性でナノ粒子状の薬物又は賦形剤は、集合体を形成する間に所望の結晶形態を生成させるための種材料として作用することができる。さらに、非晶性から結晶性への変換を誘導するように選択された温度を、噴霧乾燥中に使用することができる。またさらに、噴霧乾燥された材料を、集合体を形成する間に又は形成した後に、気体状溶媒に暴露して、非晶性から結晶性への変換を推進することができる。より良好な物理的及び/又は化学的安定性は、この方式で、生じた集合粒子組成物中で達成される。したがって、本発明は、集合粒子の結晶形態の属性を制御すること、及びより優れた品質管理の利益を提供する。
本発明による組成物及び医薬製剤は、1種以上のその他の治療用薬剤を含むことができる。
1種以上の治療用薬剤は、個々の集合粒子内にナノ粒子として組み込むことができる。別法として、1種の集合粒子は、単一種の治療用薬剤を含むことができ、且つ粉末ブレンド中で、1種以上の異なる治療用薬剤(群)を含む別の種類の集合粒子と組み合わせることができる。これらの異なる種類の集合粒子は、1回の呼吸内での共送達のために、一緒にブレンドし、一つの容器内(例えば、カプセル又はブリスター)に含めることができ、或いは同一デバイス内の異なる容器中に包装することができ、この場合、容器の内容物は、1回の呼吸内で共送達するために、同一時点で評価することができる。
本発明の組成物及び製剤に適した治療用薬剤としては、限定はされないが、抗炎症薬、抗コリン薬(とりわけ、M1、M2、M1/M2、又はM3受容体拮抗薬)、β2-アドレナリン受容体作動薬、抗感染薬(例えば、抗生物質、抗ウイルス薬)、抗ヒスタミン薬、p38キナーゼ、PDE4、IKK2及び/又はTRPV1拮抗薬が挙げられる。
したがって、本発明は、1種以上の抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、抗コリン薬、β2-アドレナリン受容体作動薬、抗感染薬(例えば、抗生物質又は抗ウイルス薬)、抗ヒスタミン薬、p38キナーゼ阻害薬、PDE4、IKK2調節薬、及び/又はTRPV1拮抗薬を単独又は任意の組合せで組み込むことができる。
好ましい組合せは、2又は3種の異なる治療用薬剤を含むものである。
適切なら、その他の治療用成分(群)を、塩(例えば、アルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として)、プロドラッグ、エステル(例えば、低級アルキルエステル)、又は溶媒和物(例えば、水和物)の形態で使用して、治療用成分の活性及び/又は安定性及び/又は物理的特性(例えば、溶解度)を最適化できることは当業者にとって明らかであろう。適切なら、治療用成分を光学的に純粋な形態で使用できることも明らかであろう。
本発明の一つの適切な組み合わせは、抗炎症薬をβ2-アドレナリン受容体作動薬と一緒に含む。β2-アドレナリン受容体作動薬の例には、ビランテロール、サルメテロール(ラセミ化合物又はR-エナンチオマーなどの単一エナンチオマーでよい)、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、インダカテロール、フェノテロール又はテルブタリン、及びこれらの塩、例えば、ビランテロールのトリフェニル酢酸塩、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩又は遊離塩基、或いはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。長期作用性β2-アドレナリン受容体作動薬、特に、グリコピロニウム、ビランテロール、又はフォルモテロールのように24時間にわたって治療効果を有するものが好ましい。
適切な長期作用性β2-アドレナリン受容体作動薬としては、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第02/66422号、同02/270490号、同02/076933号、同03/024439号、同03/072539号、同03/091204号、同04/016578号、同04/022547号、同04/037807号、同04/037773号、同04/037768号、同04/039762号、同04/039766号、同01/42193号、及び同03/042160号中に記載のものが挙げられる。好ましい長期作用性β2-アドレナリン受容体作動薬は、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルアミド、及び
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン
である。
適切な抗炎症薬としては、コルチコステロイドが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切なコルチコステロイドは、それらの抗炎症活性を有する経口及び吸入型のコルチコステロイド及びそれらのプロドラッグである。例には、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(17-プロピオン酸エステル又は17,21-ジプロピオン酸エステルなど)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(フランカルボン酸エステルなど)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、ブチクソコルトプロピオン酸エステル、RPR-106541、及びST-126が含まれる。好ましいコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオン酸エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、より好ましくは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルが挙げられる。
トランス抑制に対してトランス活性化に優る選択性を所持することができ、且つ併用療法で有用である可能性のあるグルココルチコイド作動性を有する非ステロイド性化合物としては、次の特許:国際公開第03/082827号、同01/10143号、同98/54159号、同04/005229号、同04/009016号、同04/009017号、同04/018429号、同03/104195号、同03/082787号、同03/082280号、同03/059899号、同03/101932号、同02/02565号、同01/16128号、同00/66590号、同03/086294号、同04/026248号、同03/061651号、同03/08277号中に包含される化合物が挙げられる。
適切な抗炎症薬としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が挙げられる。適切なNSAIDとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬(例えば、テオフィリン、PDE4阻害薬、又は混合型PDE3/PDE4阻害薬)、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害薬(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、β-2インテグリン拮抗薬及びアデノシン受容体の作動薬又は拮抗薬(例えば、アデノシン2a作動薬)、サイトカイン拮抗薬(例えば、CCR3拮抗薬などのケモカイン拮抗薬)又はサイトカイン合成の阻害薬、或いは5-リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。適切なその他のβ2-アドレナリン受容体作動薬としては、サロメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、サルブタモール(例えば、硫酸塩又は遊離塩基として)、フォルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、フェノテロール又はテルブタリン及びそれらの塩が挙げられる。iNOS(誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害薬)は、好ましくは経口投与用である。適切なiNOS阻害薬としては、国際公開第93/13055号、同98/30537号、同02/50021号、同95/34534号、及び同99/62875号中に開示されているものが挙げられる。適切なCCR3阻害薬としては、国際公開第02/26722号中に開示されているものが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬又は混合型PDE3/PDE4阻害薬の使用である。本発明のこの態様で有用なPDE4特異的阻害薬は、PDE4酵素を阻害することが公知である、又はPDE4阻害薬として作用することが発見されている任意の化合物でよく、それらは、単なるPDE4阻害薬であり、PDEファミリーの他のメンバーをPDE4と同様に阻害する化合物ではない。
適切なPDE化合物は、cis-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、及びcis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]である。
興味あるその他の化合物としては、1996年9月3日に発行の米国特許第5,552,438号中で述べられている化合物が挙げられ、この特許及びそこに開示されている化合物は、参照により本明細書にすべて組み込まれる。米国特許第5,552,438号に開示されているとりわけ興味のある化合物は、cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラストとしても知られている)、及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態;elbionからのAWD-12-281(Hofgen,N.ら、第15回EFMC Int.Symp.Med.Chem.(1998年9月6〜10日、Edinburgh)、Abst.P.98;CAS参照番号247584020-9);NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM);Chiroscience及びSchering-PloughからのD-4418;CI-1018(PD-168787)として識別され、Pfizerに帰属されるベンゾジアゼピン系PDE4阻害薬;国際公開第99/16766号中に協和発酵によって開示されているベンゾジオキソール誘導体;協和発酵からのK-34;NappからのV-11294A(Landells,L.J.ら、Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(1998年9月19〜23日、Geneva)1998、12(Suppl.28):Abst P2393];Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)及びフタラジノン(国際公開第99/47505号、その開示は参照により本明細書に組み込まれる);Byk-Gulden、現在はAltanaにより調製、公開された混合型PDE3/PDE4阻害薬であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4-4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;Almirall-Prodesfarmaによって開発中のアロフィリン;VernalisからのVM554/UM565;又はT-440(田辺製薬;Fuji,Kら、J Pharmacol Exp Ther,1998,284(1):162)及びT2585である。可能性のあるその他のPDE-4及び混合型PDE3/PDE4阻害薬としては、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第01/13953号に列挙されているものが挙げられる。
適切な抗コリン薬は、ムスカリン受容体で拮抗薬として作用する化合物、詳細には、M1及びM2受容体の拮抗薬である化合物である。典型的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどで例示されるようなベラドンナ(belladonna)植物のアルカロイドが挙げられ、これらの化合物は、通常、第4級アミンである塩として投与される。これらの薬物、とりわけ塩形態は、いくつかの商業的供給源から容易に入手可能であるか、文献データから、すなわち、アトロピン(無水形態)はCAS-51-55-8又はCAS-51-48-1、硫酸アトロピンはCAS-5908-99-6、アトロピンオキシドはCAS-4438-22-6、そのHCl塩はCAS-4574-60-1、及び硝酸メチルアトロピンはCAS-52-88-0;ホマトロピンはCAS-87-00-3、その臭化水素酸塩はCAS-51-56-9、その臭化メチル塩はCAS-80-49-9;ヒヨスチアミン(d,l)はCAS-101-31-5、その臭化水素酸塩はCAS-306-03-6及びその硫酸塩はCAS-6835-16-1;スコポラミンはCAS-51-34-3、その臭化水素酸塩はCAS-6533-68-2、その臭化メチル塩はCAS-155-41-9によって製造又は調製することができる。
本発明中で使用するのに適した抗コリン薬としては、限定はされないが、Atroventの名称で販売されているイプラトロピウム(例えば、臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)及びチオトロピウム(例えば、臭化物として)(CAS-139404-48-1)が挙げられる。また、興味あるのは、メタンテリン(CAS-53-46-3)、臭化プロパンテリン(CAS-50-34-9)、アニソトロピンメチルブロミド又はValpin50(CAS-80-50-2)、臭化クリジニウム(Quarzan、CAS-3485-62-9)、コピロレート(Robinul)、ヨウ化イソプロパミド(CAS-71-81-8)、臭化メペンゾレート(米国特許第2,918,408号)、塩化トリジヘキセチル(Pathilone、CAS-4310-35-4)、及びメチル硫酸ヘキソシクリウム(Tral、CAS-115-63-9)である。また、塩酸シクロペントレート(CAS-5870-29-1)、トロピカミド(CAS-1508-75-4)、塩酸トリヘキシフェニジル(CAS-144-11-6)、ピレンゼピン(CAS-29868-97-1)、テレンゼピン(CAS-80880-90-9)、AF-DX116、又はメトクトラミン、及びその開示が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第01/04118号中に開示の化合物を参照されたい。
その他の適切な抗コリン薬としては、米国特許出願第60/487981号に開示されている式(XXI)の化合物が挙げられる:
Figure 2014504260
式中、
トロパン環に結合されたアルキル鎖の好ましい配向は、エンドであり;
R31及びR32は、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、6〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル-アルキル、2-チエニル、2-ピリジル、フェニル、4個を超えない炭素原子を有するアルキル基で置換されたフェニル、及び4個を超えない炭素原子を有するアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択され;
X-は、N原子の正電荷に付随するアニオンを表す。
X-としては、限定はされないが、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸のアニオンが挙げられる。適切には、この化合物としては、次の具体例が挙げられる:
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン 4-メチルベンゼンスルホネート;
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;及び/又は
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
さらなる適切な抗コリン薬としては、米国特許出願第60/511009号に開示されている、式(XXII)又は(XXIII)の化合物が挙げられる:
Figure 2014504260
式中、
示したH原子は、エキソ位の状態で存在し;
R41は、N原子の正電荷に付随するアニオンであり、R41は、限定はされないが、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸のアニオンでよい;
R42及びR43は、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基(好ましくは1〜6個の炭素原子を有する)、シクロアルキル基(5〜6個の炭素原子を有する)、シクロアルキル-アルキル(6〜10個の炭素原子を有する)、ヘテロシクロアルキル(5〜6個の炭素原子、及びヘテロ原子としてN又はOを有する)、ヘテロシクロアルキル-アルキル(6〜10個の炭素原子、及びヘテロ原子としてN又はOを有する)、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
R44は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C12)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47)からなる群から選択され;
R45は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C12)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され;
R46は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C12)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され;
R47及びR48は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C12)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル-アリール、及び(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールから独立に選択される。
代表的な例には、
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
1-エチル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド;及び/又は
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
本発明で有用な好ましい化合物としては、
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;及び/又は
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
適切な抗ヒスタミン薬(H1-受容体拮抗薬とも呼ばれる)としては、H1-受容体を阻害し、且つヒトで使用するのに安全であることが知られている多くの拮抗薬の中の1種以上が挙げられる。すべてが、ヒスタミンとH1-受容体との相互作用に関する可逆的競合阻害薬である。これらの阻害薬のほとんどは、主として第1世代の拮抗薬であり、次式:
Figure 2014504260
で表すことのできるコア構造を有する。
この一般化された構造は、一般に入手可能な三つの部類の抗ヒスタミン薬、すなわち、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、及びアルキルアミン類を表す。さらに、その他の第1世代抗ヒスタミン薬としては、ピペリジン及びフェノチアジンをベースにしていると特徴付けることのできるものが挙げられる。非鎮静性である第2世代の拮抗薬は、それらが、コアであるエチレン基(アルキルアミン)を保持するか、第三級アミン基をピペリジン又はピペリジンで模擬することにおいて、同様の構造-活性相関を有する。典型的な拮抗薬は、次の通りである:
エタノールアミン類:マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、及びジメンヒドリネート;
エチレンジアミン類:マレイン酸ピリラミン(pyrilamine amleate)、トリペレナミンHCl、及びクエン酸トリペレナミン;
アルキルアミン類:クロロフェニラミン及びマレイン酸塩などのその塩、並びにアクリバスチン;
ピペラジン類:ヒドロキシジンHCl、パモン酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHCl、及びセチリジンHCl;
ピペリジン類:アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジン又はそのデスカルボエトキシ類似体、並びに塩酸テルフェナジン及び塩酸フェキソフェナジン、或いは別の薬学的に許容される塩。
塩酸アゼラスチンは、PDE4阻害薬との組合せで使用できるさらに別のH1受容体拮抗薬である。
エアゾール組成物は、適切には、製剤1gにつき、約0.005mg〜約1000mg、例えば、0.005、0.05、0.5、1、5、10、25、50、100、200、400、600、800、1000mgの量である薬物濃度を有する。既知の治療用薬剤の適切な投与量は、当業者によって容易に認識される。
上で言及した組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、したがって、集合粒子中に薬物の組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様になる。本明細書に記載のような集合粒子は送達に適していると理解されるが、当業者によって理解されるように、集合粒子を生理学的に許容される賦形剤、例えば、1種以上のさらなる希釈剤、担体、滑沢剤、安定剤などとブレンドすることができることも本発明に包含されると考えられる。
1種以上の賦形剤材料を使用して、賦形剤ナノ粒子を構成し、非水性分散液及び結果として集合粒子を構成することができる。適切には、本発明で有用な賦形剤としては、限定はされないが、アミノ酸、糖(サッカライド)、ポリ(アミノ酸)、ステアリン酸塩、糖脂肪酸エステル、糖アルコール、糖酸、コレステロール、シクロデキストリン、EDTA、ビタミンE及びその誘導体、ジケトピペラジン、味マスキング剤、及び無機材料、並びにこれらの任意の組合せが挙げられる。
とりわけ好ましい賦形剤としては、限定はされないが、ロイシン、イソロイシン、バリン及びグリシンなどのアミノ酸;トリロイシンなどのポリアミノ酸;乳糖、蔗糖、ブドウ糖及びトレハロースなどの糖;スクラロースなどの合成糖;マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、エリトリトール、ラクチトール及びマリトールなどの糖アルコール;アスコルビン酸などの糖酸;アスパルテームなどの味マスキング剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸ナトリウムなどのステアリン酸塩;トコフェロール(例えば、α-トコフェロール、γ-トコフェロールなど)及びトコトリエノールなどのビタミンE誘導体;塩化ナトリウム及び塩化カルシウムなどの塩;炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び炭酸アンモニウムなどの無機炭酸塩;リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びリン酸カルシウムなどの無機リン酸塩;シクロデキストリン;EDTA;ジケトピペラジン;並びにクエン酸及びその塩が挙げられる。
賦形剤は、ナノ粒子状の形態で、単独又は組合せで採用することができる。例えば、集合粒子は、糖(例えば、乳糖)及び1種以上のナノ粒子状アミノ酸(例えば、ナノ粒子状ロイシン)のナノ粒子状賦形剤粒子を含むことができる。
本発明の複合粒子中で結合剤として採用できる適切な材料としては、ロイシンが挙げられる、ロイシンは、望ましいレベルの疎水性を有し、集合粒子の表面特性を改善し、そうして集合粒子の互いからの分散性を増加させるために組み込むことができる。ロイシンのさらなる利点は、任意の懸濁粒子を可溶化する場合、その溶解された部分を結晶性材料として噴霧乾燥することができることである。
任意選択で、結合剤を採用して、ナノ粒子状の薬物粒子及び賦形剤粒子からの集合粒子の形成を援助することができる。
採用する場合、集合粒子中の任意選択の結合剤としては、1種以上のポリマー、デキストラン若しくは置換デキストラン、脂質、及び/又は界面活性剤を挙げることができ、或いは結合剤は、また、集合体を形成する前に非水性液体に溶解する、賦形剤ナノ粒子のある量の賦形剤を含むことができる。
とりわけ好ましい賦形剤としては、限定はされないが、PLGA(ポリ(乳酸-co-グリコール酸))、PLA(ポリ(乳酸)又はポリラクチド)、PEG(ポリエチレングリコール)、キトサン、PVP(ポリビニルピロリドン)、PVA(ポリビニルアルコール)及びヒアルロン酸などのポリマー系結合剤;DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)及びDSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)及び/又はその他の肺用界面活性剤などの脂質系結合剤;ソルビタンエステル、例えばトリオレイン酸ソルビタン(Span85)などの非イオン性界面活性剤;ラウリル(laurel)硫酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤;モノラウリン酸ポリエチレングリコールソルビタン(Tween20)などのポリソルベート、の単独又は任意の組合せが挙げられる。1種以上の結合剤を集合粒子中で採用することができる。
結合剤は、また、集合粒子に特定の特性を付与する上で役割を演じることができる。例えば、本発明の集合体は、安全と一般的に認められて(「GRAS」)承認されているDPPC又はレシチンなどの、肺にとって内因性である結合剤材料を採用することができる。それらは、肺にとって内因性であるので、これらの材料は、異物であると認識されない可能性を有する。かくして、身体は、それらの存在によるマクロファージの応答を開始しない。さらに、結合剤材料を注意して選択することによって、有効治療成分(群)の溶出速度を変えて、組成物の薬物動態学的及び薬力学的(PK/PD)特性に潜在的に影響を及ぼすことが可能な場合がある。
結合剤は、また、安定で化学的に均一な表面を明確にするのを援助することができる。したがって、結合剤は、表面の物理的特性及びそれに応じて複合粒子の物理的安定性に著しく影響を及ぼすことができるので、エアゾール組成物を、十分に予想できる性能及び粉末流動特性を備えて調製することができる。
結合剤は、集合粒子中に組み込まれる場合、集合粒子組成物の0.1〜30%を構成する。好ましくは、結合剤は、集合粒子組成物の20%以下、例えば、15、10、5、2.5又は1%で存在する。
さらなる実施形態において、本発明は、粉末エアゾール組成物に適した集合粒子を作製する方法に関するものであり、該方法は、
(a)非水性液体中でナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を形成すること
(ここで、前記薬物粒子及び/又は前記賦形剤粒子は、前記液状分散媒質に対して10mg/mL未満の溶解度を有し、
該ナノ粒子状薬物粒子は、前以て選択された結晶形態を有し、且つ
該非水性液体は、その中に溶解された懸濁均質化用界面活性剤を含まない);
(b)ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を噴霧乾燥して、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を生成させること
(ここで、該薬物及び/又は賦形剤のナノ粒子は、それらの前以て選択された結晶形態を維持し、
該集合粒子は、約100ミクロン以下の空気力学的質量中央径を有し、且つ
該集合粒子は、均質化用界面活性剤を実質的に含まない);を含む。
本発明のよりさらなる態様は、乾燥粉末エアゾール組成物を作製する方法に関するものであり、該方法は、
(a)非水性液体中でナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を形成すること;
(b)ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を噴霧乾燥して、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の集合体の乾燥粉末を形成すること(ここで、該集合体は、薬物粒子及び賦形剤粒子の双方を含み、且つ約100ミクロン以下の直径を有する);を含む。
特定の実施形態において、該方法は、噴霧乾燥に先立って、ナノ粒子の非水性懸濁液中に結合剤を含めるステップを含み、ここで、噴霧乾燥の後に、本質的にすべての集合体は、1種以上のナノ粒子状薬物粒子、1種以上のナノ粒子状賦形剤、及び結合剤を含む。
適切には、結合剤は、非水性分散液の液相中に溶解される。乾燥に先立って(及び/又はナノ粒子の創製中に)薬物粒子及び賦形剤粒子を分散させる非水性液体は、その意図した用途に適し、当業者が容易に測定することのできるような特性を有する所望の任意の非水性媒質でよい。適切な非水性分散媒質としては、限定はされないが、アルコール、ケトン、エステル、(環状又は線状)アルカン、エーテル、塩素化炭化水素、フッ素化炭化水素、及びこれらの混合物が挙げられる。所定の非水性液体の適合性は、選択されたナノ粒子状薬物及びナノ粒子状賦形剤によって影響される。前に言及したように、ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、適切には、非水性分散媒質に「貧溶性」であり、該非水性液体に対して約10mg/mL未満の溶解度を有する。
適切な非水性液状媒質の例には、限定はされないが、エタノール及びプロパノールなどのアルコール;アセトン及びメチルエチルケトンなどのケトン;酢酸エチル及び酢酸イソプロピルなどのエステル;イソオクタンなどの線状アルカン;シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサンなどの環状アルカン;メチル-tert-ブチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル;p11(フルオロトリクロロメタン)及びp12(ジフルオロジクロロメタン)などの塩素化炭化水素;p134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)及びp227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)などのフッ素化炭化水素;又はこれらの任意の組合せが含まれる。
集合粒子の生成は、好ましくは、噴霧乾燥によって達成され、ここで、ナノ粒子状薬物及びナノ粒子状賦形剤を含む集合粒子は、ナノ粒子状薬物材料を含む非水性液状の供給懸濁液から調製することができる。適切な噴霧乾燥機としては、Niro Mobile Minor及びPSD-1噴霧乾燥機が挙げられる。並流及び混合流の乾燥配置を採用することができる。したがって、このような目的には、操作可能なWatson Marlow 505ペリスタポンプを備えたNiroの製薬用噴霧乾燥器PSD-1型を採用することができる。噴霧乾燥機には、120個のキャップ又は回転ノズルを備えた二流体噴霧装置SU-4 60/100などの適切な噴霧ノズルを取り付けることができる。
噴霧ノズルに関して、二流体ノズルは、噴霧用気体として窒素を採用することができる。この目的に適した入口温度は、80〜180℃である。非水性供給液及び供給液の供給速度の物理化学的特性に応じて、その他の入り口温度を使用することもできる。
供給懸濁液は、所望の供給速度、及び所望の通り設定された入口温度で供給することができる。典型的な供給速度は、30〜120mL/分である。回転ノズルは、35000rpmまでで操作することができる。
窒素は、また、噴霧用気体及び乾燥用気体の双方として使用するができる。
噴霧乾燥された粉末は、乾燥機の出口でサイクロン又はバッグフィルターを使用して捕集することができる。
噴霧乾燥に向けた供給液は、ナノ粒子状材料を、単独で、又は溶液中に存在させられる結合剤のような材料をはじめとするさらなる賦形剤と組み合わせて含むことができる。
理解されるように、非水性供給液は、単一種のナノ粒子状薬物、又は1種を超えるナノ粒子状薬物を、1種以上のナノ粒子状賦形剤と、任意選択で結合剤と組み合わせて含むことができる。このような方法は、各集合粒子中で組み合わされた薬物の組合せをもたらす。
さらなる実施形態において、供給液は、1種以上のナノ粒子状薬物及び1種以上の賦形剤のナノ粒子を含む。薬物ナノ粒子及び賦形剤ナノ粒子を、同一供給液中に、前に説明したような共粉砕の結果として含めることができ、或いはそれらを別々に粉砕し、噴霧乾燥の前に配合/混合することもできる。同様に、一部のナノ粒子材料を、単一の懸濁液中で共粉砕し、一方、残りを独立して創製し、続いて、これらの各種懸濁液を、集合体を生成させる前に配合/混合することができる。
薬物及び賦形剤の供給液(群)は、結合剤材料を伴って又は伴わないで、噴霧乾燥機中に供給することができる。
個々の粒子の大きさは、走査型電子顕微鏡(SEM)で測定することができる。
本明細書に記載の集合粒子は、任意の送達システムで送達することができる。
本明細書に記載の組合せは、好ましくは、別々の又は配合した医薬製剤で、逐次的に又は同時的に投与される。このような送達を完遂するためのデバイスは、当技術分野で公知である。
特定の実施形態において、同一集合粒子中で種々の活性物質を組み合わせることは、本明細書に記載の方式で容易に達成することができ、同一集合粒子中に複数の薬学的に活性な材料を含めることは、併用療法薬の送達を可能にするのみならず、同一の標的位置での、おそらくは同一細胞への双方の活性物質の共沈着を保証する。したがって、単一の複合粒子中で複数の有効医薬成分を使用することは、細胞内での相乗効果を促進し得る。
エアゾールは、気体中に分散された、又は気体に取り囲まれた、きわめて微細に分割された乾燥粉末粒子からなるコロイド状システムと定義することができる。本発明の集合粒子の製剤は、したがって、集合粒子のこのコロイド状態への分散を促進する。
望ましくは、採用される製剤及び送達システムは、送達デバイスから出ていく製剤の割合、及びデバイスから出て身体の標的部位へ送達されている集合粒子の割合を最大化する。
粉末は、粉末を同伴するのに適した送達システムから、例えば、乾燥粉末吸入器(DPI)又は定量噴霧式吸入器(MDI)から、エアゾールとして送達することができる。
本発明の一実施形態は、ナノ粒子状薬物粒子、ナノ粒子状賦形剤粒子、及び任意選択で結合剤を含む乾燥粉末状集合粒子を含んでなるエアゾール剤形を含む。
本発明のさらなる実施形態において、集合粒子は、乾燥粉末吸入デバイス中で使用するための乾燥粉末製剤として製剤化することができ、生理学的に許容される担体又は希釈剤と混合することができる。同時に、任意の適切な担体又は希釈剤である賦形剤材料、又は材料のブレンド物を使用することもできる。適切な一実施形態において、賦形剤である担体又は希釈剤の粒子は、乳糖、マンニトール又はデンプンである。有利には、このような混合製剤は、有益に高められた送達及び分散効率を所持することができる。また、この方法を、効力の高い薬物をさらに希釈するのに、或いはさらなる希釈液が計量及び/又は用量調節を可能にするために望ましい場合に、使用することができる。
本発明の乾燥粉末エアゾール組成物を、噴射剤をベースにした加圧MDI中で使用する場合、該粉末組成物は、加圧された非水性噴射剤を用いて製剤化される。本発明の特定の好ましい実施形態において、噴射剤を使用する製剤は、オゾン枯渇性のより少ない、より環境にやさしい非CFC系噴射剤、例えば、p134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)又はp227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)中の製剤である。噴射剤製剤は、また、MDI製剤に関わる当業者が認識するように、1種以上の溶媒、共溶媒、界面活性剤などを含むことができる。加圧エアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決めることができる。
吸入器又は吹込み器中で使用するための、例えばゼラチンからなるカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物と乳糖又はマンニトールなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含めて製剤化することができる。
適切には、本発明の一実施形態において、本発明の集合体は、経口吸入又は鼻腔内投与を介して送達される。このような投与に適した剤形、例えば、エアゾール製剤又は定量噴霧式吸入器は、従来技術によって調製することができる。
本発明は、また、DPI中で使用するための乾燥粉末エアゾール組成物に関する。
吸入による肺への局所送達又は全身送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器又は吹込み器中で使用するための、例えば、ゼラチンからなるカプセル及びカートリッジ、或いは例えば積層アルミニウムホイルからなるブリスターの状態で提供することができる。粉末ブレンド製剤は、一般に、本発明の集合粒子の吸入用粉末混合物を、単独で、又は単糖、二糖又は多糖(例えば、乳糖又はデンプン)などの適切な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)と共に含む。乳糖を使用することが好ましい。
各カプセル又はカートリッジは、一般に、1種以上の治療上活性な化合物を含むことができる。単一種の活性化合物を用いる場合、組成物中には単一種の集合粒子が存在する。複数の活性物質を用いる場合、組成物は、1種を超える治療用薬剤を含む単一種の集合体を含むか、或いは代わりに、組成物は、組成物中で混合される、別々の活性薬剤(群)を含むそれぞれの種類の集合体と共に、複数種の集合体を含む。
集合粒子は、1種以上の活性なナノ粒子状成分を含むことができる。さらに、集合体を、活性物質を含まない賦形剤とブレンドすることができ、このことは、特に、極端に強力な治療活性材料(群)のために望ましいことがある。
適切には、パッキング/薬剤ディスペンサーは、DPI(貯蔵容器をベースにしたDPI、単回用量DPI、又は多回用量DPI)、及び定量噴霧式吸入器(MDI)からなる群から選択される部類に属する。
貯蔵容器をベースにしたDPIとは、乾燥粉末形態の薬剤の多回投与(非計量投与)を構成するのに適した貯蔵容器の形態の容器を有し、貯蔵容器から送達位置への薬剤投与量を計量するための手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、例えば、貯蔵容器から薬剤をカップに充填することのできる第1位置から、計量された投与量の薬剤を吸入のために患者にとって利用可能とする第2位置へ動かすことのできる計量カップを含む。
多回投与用乾燥粉末吸入器(MDPI)とは、乾燥粉末形態の薬剤を投薬するのに適した吸入器を意味し、ここで、薬剤は、多回の決められた用量(又はその一部)の薬剤を含む(又はそうでなければ収容する)多回投与用容器内に含められる。好ましい態様において、収容容器は、ブリスター容器の形態を有するが、例えば、その上に印刷、塗装及び真空閉鎖を含む任意の適切な方法で薬剤が塗布されたカプセルをベースにした容器形態又は収容容器を含むこともできる。
多回投与での送達の場合、製剤は、事前に計量することができ(例えば、DISKUS(登録商標)におけるように、GB2242134、米国特許第6,632,666号、同5,860,419号、同5,873,360号及び5,509,645号参照;又はDISKHALER(登録商標)におけるように、GB2178695、同2129691及び同2169265、米国特許第4,778,054号、同4,811,731号、同5,035,237号参照、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる)、或いは使用中に計量することができる(例えば、TURBUHALER(登録商標)におけるように、EP69715参照、又は米国特許第6,321,747号中に記載のデバイスにおけるように、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる)。単位投与用のデバイスの例が、ROTAHALER(登録商標)である(その開示が参照により本明細書に組み込まれる、GB2064336及び米国特許第4,353,656号を参照)。
DISKUS(登録商標)吸入デバイスは、その長さに沿って間隔をあけた複数の凹所を有する基板から形成された細長いストリップ、及び複数の容器を画定するためそれに対して密閉的ではあるが剥ぎ取り可能的に密閉された蓋板を含み、各容器は、その中に、式(I)又は(Ia)の化合物を好ましくは乳糖と組み合わせて含む吸入可能な製剤を収容する。好ましくは、ストリップは、十分に可撓性でありロール状に曲げられる。蓋板及び基板は、好ましくは、互いに密閉されない先導末端部分を有し、前記先導末端部分の少なくとも一つは、巻き取り手段に付着するように構成される。また、好ましくは、基板と蓋板との密閉シールは、それらの全幅を超えて拡がる。蓋板は、好ましくは、基板から、前記基板の第1末端から長さ方向に剥離することができる。
一実施形態において、多回投与用容器は、乾燥粉末形態の薬剤を含めるための多回用ブリスターを含むブリスター容器である。ブリスターは、典型的には、そこから薬剤を容易に放出するために、規則的様式で配列される。
本発明のさらなる態様において、多回投与用ブリスター容器は、一般には、円板形態のブリスター容器上に円形様式で配置された複数のブリスターを含む。別の態様において、多回投与用ブリスター容器は、形状が細長く、例えばストリップ又はテープを含む。
本発明のさらなる実施形態において、多回投与用ブリスター容器は、互いに剥離が保証された二つの部材間で境界が画定される。米国特許第5,860,419号、同5,873,360号及び同5,590,645号には、この一般的な部類の薬剤容器が記載されている。この態様において、デバイスは、通常、各薬剤投与にアクセスするように部材を互いに離して剥離するための剥離手段を含む開放ステーションを備えて提供される。適切には、デバイスは、剥離可能な部材が、その長さに沿って間隔をあけられた複数の薬剤容器の境界を画定する細長い板である使用のために構成され、該デバイスには、順番に各容器を指示するための指示手段を備えて提供される。より好ましくは、デバイスは、一方の板が、その中に複数のポケットを有する基板であり、他方の板は、蓋板であり、各ポケット及び隣接部分の蓋板は容器のそれぞれ一つの境界を画定する使用のために構成され、デバイスは、蓋板及び基板を開口ステーションで引き離すための駆動手段を含む。
定量噴霧式吸入器(MDI)とは、薬剤をエアゾール形態で投薬するのに適した薬剤ディスペンサーを意味し、ここで、該薬剤は、噴射剤をベースにしたエアゾール薬剤製剤を含めるのに適したエアゾール容器中に含められる。エアゾール容器は、典型的には、患者にエアゾール形態の薬剤製剤を放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブを備えて提供される。エアゾール容器は、一般に、各作動の際にバルブを用いて所定量の薬剤を送達するように設計され、該バルブは、容器を静止状態に保持しながらバルブを押し下げることによって、又はバルブを静止状態に保持しながら容器を押し下げることによって開口することができる。
薬剤容器がエアゾール容器である場合、バルブは、典型的には、薬剤のエアゾール製剤が前記バルブ本体に入ることのできる入口、エアゾールがバルブ本体を出ることのできる出口、及び前記出口を通る流れを制御することのできる開/閉機構を含む。
バルブは、スライドバルブでよく、ここで、その開/閉機構は、密封リング、及び密封リングで受け止めることができ投薬通路を有するバルブ軸を含み、該バルブ軸は、リング内でバルブ閉鎖位置からバルブ開放位置までスライドして動くことができ、バルブ本体の内部は、投薬通路を経由してバルブ本体の外部と通じている。
典型的には、バルブは計量バルブである。計量する体積は、典型的には、10〜100μL、例えば、25μL、50μL、又は63μLである。適切には、バルブ本体は、薬剤製剤の量を計量するための計量チャンバー、入口を通る計量チャンバーへの流れを制御できる開/閉機構の境界を画定する。好ましくは、バルブ本体は、第2入口を経由して計量チャンバーに通じたサンプル採取チャンバーを有し、前記入口は、開/閉機構を用いて制御可能であり、それによって、計量チャンバー中への薬剤製剤の流れを調節する。
バルブは、また、チャンバー及びチャンバー中に伸び、チャンバーに対して投薬位置及び非投薬位置の間で動かすことのできるバルブ軸を有する「自由流れエアゾールバルブ」を含むことができる。バルブ軸は、ある配置を有し、チャンバーは、計量された体積をその間で、及び移動中に画定するような、及び移動中に非投薬位置及び投薬位置であるような、内部配置を有し、バルブ軸は、逐次的に、(i)チャンバー中へのエアゾール製剤の自由流を可能にし、(ii)バルブ軸の外表面とチャンバーの内表面との間の加圧エアゾール製剤のための閉止され計量される体積を画定し、そして(iii)チャンバー内の閉止され計量された体積と共に、閉止され計量された体積の体積を減らすことなしに、計量された体積が、出口通路と通じ、それによって加圧エアゾール製剤の計量された体積の投薬を可能にするまで位置を変える。この種のバルブは、米国特許第5,772,085号中に記載されている。
さらに、本発明の化合物の鼻腔内送達も効果的である。
効果的な医薬鼻腔組成物を製剤化するために、薬剤は、薬剤がその薬理学的機能を果たす鼻腔のすべての部分(標的組織)に容易に送達されなければならない。さらに、薬剤は、比較的長期間、標的組織と接触した状態で滞留すべきである。薬剤が標的組織とより長く接触して滞留するほど、薬剤は、鼻通路中で鼻から粒子を除去するように機能するそれらの力に抵抗する能力を有するはずである。「粘液線毛クリアランス」と呼ばれるこのような力は、鼻から粒子を迅速な方式、例えば、粒子が鼻に入った時刻から10〜30分以内に除去するのに極めて効果的であると認識されている。
経鼻組成物のその他の望ましい特性は、それが、使用者の不快を引き起こす成分を含んでいてはならないこと、それが満足できる安定性及び貯蔵寿命特性を有すること、及びそれが、環境に対して有害であると考えられる成分、例えば、オゾン枯渇性物質を含まないことである。
鼻に投与する場合の、本発明の製剤に適した投与レジメンは、患者が、鼻腔を清浄にしたのに続いて深く吸入することである。吸入中、製剤は、他方の鼻孔を閉じながら、一方の鼻孔に適用される。次いで、この手順を他方の鼻孔について繰り返す。
吸入に適したMDI用エアゾール組成物は、懸濁液をベースとし、一般には、本発明の集合体を、任意選択で治療活性のある別の成分、並びにフルオロカーボン若しくは水素含有クロロフルオロカーボン、又はこれらの混合物、とりわけヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、又はこれらの混合物などの適切な噴射剤と含む。二酸化炭素又はその他の適切な気体も噴射剤として使用することができる。エアゾール組成物は、賦形剤不含でもよく、或いは任意選択で、当技術分野で周知のさらなる製剤用賦形剤、例えば、界面活性剤(例えば、オレイン酸又はレシチン)、及び共溶媒(例えば、エタノール)を含むことができる。加圧製剤は、一般に、バルブ(例えば、計量バルブ)で閉止され、マウスピースを備えたアクチュエーター中に取り付けられたキャニスター(例えば、アルミニウム製キャニスター)の中に保持される。
吸入で投与するための薬剤は、望ましくは、調節された粒径を有する。所望の画分を、気流分級又は篩い分けによって分別することができる。
本明細書に開示のすべての使用方法について、1日当たり吸入投与量のレジメンは、送達される薬物又は薬物群に依存し、好ましくは、1日当たり約40mg〜0.5μg、例えば、1mg〜10μg、500μg〜50μgを1日1回以上の投与回数で投与する。
また、当業者は、個々の薬物投与の最適量及び最適間隔は、治療される状態の本質及び程度、投与の形態、経路及び部位、並びに治療される個々の患者によって決定されること、及びこのような最適条件は、従来技術によって決定できることを認識するであろう。また、当業者は、最適の治療過程、すなわち規定の日数の間の1日当たり与えられる投与回数は、当業者によって、従来からの治療過程の決定試験を使用して確かめることができることを認識するであろう。
本発明のナノ粒子状薬物及びナノ粒子状賦形剤の集合体は、また、ヒト以外の治療を必要とする哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用することができる。
本明細書中で使用する場合、治療は、このような感染症に敏感な治療群で使用するための予防を包含する。それは、また、患者の症状の低下、症状の改善、重症度の低下、発病率の低下、又は状態の任意のその他の治療結果を改善する変化を包含することができる。
とりわけ前に言及した成分に加えて、本発明の製剤は、当該部類の製剤に関係を有する技術分野で通常的なその他の薬剤を含むことができ、例えば、吸入のため、乳糖などのさらなる担体粒子を含んでもよいし、含まなくてもよいことを理解されたい。
方法及び実施例
以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。しかし、本発明はこれらの実施例中で説明される特定の条件又は項目に限定されるものではないことを理解されたい。
サンプルの調製
表1に挙げる製剤は、非水性ビーズ式粉砕法、それに続く噴霧乾燥を使用して製造した。Drais Cosmo2粉砕機を使用した。粉砕機は、表2に挙げるパラメーターを使用して設定した。薬物及び賦形剤を適切な容器中に秤量した。容器に非水性液体媒質を添加し、内容物を、目で見てすべての粉末が濡れるまで振盪した。懸濁液を、〜200mLの非水性液体ビークルをすでに再循環させていた粉砕機の貯槽中に注ぎ入れた。懸濁液を所望の時間粉砕し、次いで捕集した。懸濁液は、噴霧乾燥を実施するまで、密閉容器中に周囲温度で貯蔵した。
薬物ナノ粒子及び/又は賦形剤ナノ粒子の溶解された部分でない結合剤を使用するサンプルの場合、噴霧乾燥に先って、結合剤の溶液をナノ粒子状懸濁液と混合して、表1に示す所望の結合剤濃度を達成する。
噴霧乾燥は、Niro PSD-1乾燥機を使用して実施した。表3に、使用される乾燥機パラメーターを列挙する。噴霧乾燥は、このような集合粒子を作り上げるのに好都合に適している。集合体の大きさは、薬物及び賦形剤とは独立に、噴霧乾燥条件によって調節することができる。噴霧乾燥に順応性及び制御性が付随することは、所望の空気力学的特性を備えた粒子の製造を可能にし、したがって、薬剤を高い効率で送達することを可能にする。
粉末はサイクロン直下の容器中に捕集され、続いて、低湿度のチャンバー中に収納される。
Figure 2014504260
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サンプルの試験
懸濁液の粒度分布(PSD)を、Malvern2000装置を使用する湿式レーザー回折法で測定した。
表1に記載した粉末サンプルの粒度分布を、Sympatec粒径測定装置を使用する乾式レーザー回折法で測定した。
粉末サンプルの結晶化度及び結晶形態を、X線粉末回折(XRPD)で測定した。
表1に記載した粉末の空気力学的性能を、カスケードインパクションで測定した。ほぼ4mgの粉末をサイズ3のHPMCカプセル中に秤量した。カプセルを、Cyclohalerデバイス(Novartis AG)中に挿入し、Next Generation Impactor又はFast Screening Impactor(FSI)(米国、ミネソタ州、Shoreview市、MSP Corpから市販)中に60L/分で送達した。次いで、選択した製剤カプセルを包装、乾燥し、30℃/ 65%RHで1か月又は3か月間静置し、再びCyclohaler中で再試験した。
空気力学的性能の結果を、名目のパーセント微粒子投与量(%FPD)として表5に示した。表5中の値は、カプセル充填重量に加えて、粉末の有効医薬成分(API)含有量を考慮に入れた「補正された」名目値である。ミクロ化された100w/w%API及び乳糖担体中の4w/w%APIの性能を、比較の目的で、Cyclohalerを使用して、サンプルと同一の試験条件下で測定した。
材料
L-ロイシンは、Sigma Aldrichから入手した。マンニトール(Pearlitol25C(著作権))は、Roquette Incから入手した。これらの賦形剤は、懸濁液の製造で使用する前に、乳鉢及び乳棒を使用して粗く磨り潰した。乳糖一水和物は、Freisland Foods Domo Ltd.から入手した。酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びイソオクタンはSigma Aldrichから入手した。
例えば公開されているPCT出願国際公開第2007/090859号に開示されているように調製できる化合物、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルを、後の表に示すデータのためのモデル薬物として使用した(API-A(有効医薬成分-A)と呼ぶ)。
例えば米国特許第7,288,536号中に開示されているように調製できる化合物、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステルを、後の表中のサンプル5及び22に示すデータのためのモデル薬物として使用した(API-B(有効医薬成分-B)と呼ぶ)。
[実施例1]
この実施例の目的は、ナノ粒子状薬物及びナノ粒子状賦形剤から構成される二成分系吸入粒子の製造技術を説明することである。表1のサンプル2〜7及び9では、供給懸濁液を製造するのに、薬物及び賦形剤の双方をビーズ式粉砕機中で一緒に粉砕する共粉砕法を利用した(表1及び4)。
サンプル8では、薬物及び賦形剤を別々に粉砕して調製した。薬物懸濁液及び賦形剤懸濁液を、次いで、適切な容器中で混合し、十分に撹拌した。
噴霧乾燥の前に、懸濁液をビヒクルで5w/v%まで希釈した。
図1に、ビーズで粉砕されたAPI並びに薬物(API)と賦形剤とからなる二成分系懸濁液系に関する典型的な湿式PSDの結果を示す。ビーズ式粉砕の後に、懸濁液の粒子の大部分は1ミクロン未満の大きさであった。
図2に、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。サンプル1〜3の画像を示す。粒子は、一般に、球状〜不規則状であった。
図3に、有機ビーズで粉砕する前の、投入物であるAPI、乳糖一水和物、及びL-ロイシンに関する典型的なXRPDパターンを示す。
図4Aに、有機ビーズで粉砕した後の、二成分系ナノ粒子の液状分散液に関する典型的なXRPDパターンを示す。図4Bは、噴霧乾燥後の、二成分系粉末の典型的なXRPDパターンを示す。この製造法は、投入物粉末の前以て選択された結晶化度を維持し、実質的に結晶性の生成物をもたらす。表5には、サンプル2〜9に関するPSDの結果を列挙する。結果は、二成分系粒子が吸入可能な大きさの範囲内にあることを示唆している。サンプル2〜9の空気力学的性能は、CyclohalerによってNGI又はFSI中に送達された場合に、ミクロ化されたAPIの単独、及び乳糖担体とブレンドされミクロ化された4%APIと比較して改善された。これらの結果は、ナノの大きさにされた賦形剤を組み込むことによって、送達効率を高めながら、API濃度をどれほど柔軟に変更できるかを示す。
本発明の方法は、集合粒子中の各薬物及び賦形剤のナノ粒子の前以て選択された結晶形態を維持することによって利益を得る。有利には、それは、薬物及び賦形剤の選択された熱力学的に安定な結晶形態が、噴霧乾燥によって製造される集合粒子から達成されることを確実にする。したがって、この方法は、吸入可能な集合粒子の製造、貯蔵、及び使用中の化学的及び物理的安定性に影響を及ぼす可能性のある属性を、好都合に制御する。
[実施例2]
この実施例の目的は、ナノ粒子状の薬物及び結合剤から構成される二成分系吸入粒子の製造技術を説明することである。サンプル10〜13を、薬物をビーズで粉砕すること、次いで、噴霧乾燥の前に、ナノ懸濁液に結合剤の溶液を添加することによって製造した。噴霧乾燥の前に、懸濁液をビヒクルで5w/v%まで希釈した。
図5は、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。実施例1と同様、噴霧乾燥された粒子は球状〜不規則状であった。表5に、サンプルに関するPSDの結果を列挙する。噴霧乾燥後に、二成分系粒子は、吸入可能な大きさの範囲内にあった。結合剤濃度の増加に伴う、PSDの有意差は観察されなかった。対照に比較して、サンプル10〜13の性能は改善されていた。
[実施例3]
この実施例の目的は、ナノ粒子状薬物、ナノ粒子状賦形剤及び結合剤から構成される三成分系吸入粒子の製造技術を説明することである。サンプル14〜17が実例となる事例である。これらのサンプル中の結合剤としては、DPPCを使用した。
サンプル14、15及び17は、薬物及び賦形剤を一緒にビーズで粉砕する共粉砕法を使用した。DPPC結合剤の溶液を、噴霧乾燥の前にナノ懸濁液混合物に添加した。
サンプル16では、代わりに、薬物及び賦形剤を別々にビーズで粉砕する方法を使用して製造した。次いで、噴霧乾燥の直前に、ナノ懸濁液をDPPC結合剤の溶液と一緒に混合して、供給原料を調製した。
噴霧乾燥の前に、懸濁液をビヒクルで5w/v%まで希釈した。
図6に、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。実施例1と同様、噴霧乾燥された粒子は球状〜不規則状であった。PSDの結果(表5)は、噴霧乾燥された粒子が吸入可能な大きさの範囲内にあることを示唆している。これらの複合粒子の空気力学的性能は、対照に比較して改善されていた。これらの結果は、複合粒子中に結合剤を容易に組み込んで、薬剤の属性を改善できることを示唆している。
[実施例4]
この実施例の目的は、ナノ粒子状薬物及び2種のナノ粒子状賦形剤から構成される三成分系吸入粒子の製造技術を説明することである。サンプル18〜21では、供給懸濁液を作るのに、薬物及び2種の賦形剤を一緒にビーズ式粉砕機中で粉砕する共粉砕法を利用した。噴霧乾燥の前に、懸濁液をビヒクルで5w/v%まで希釈した。
図7に、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。
図8に、API及び2種の賦形剤からなる三成分系懸濁液に関して得られた典型的な湿式PDSの結果を例示する。共粉砕法は、概して1ミクロン未満の粒子の懸濁液をもたらした。
図9Aに、非水性下にビーズで粉砕した後の、三成分系ナノ粒子の液状分散液に関する典型的なXRPDパターンを示す。図9Bに、噴霧乾燥後の、三成分系粉末に関する典型的なXRPDパターンを示す。実施例1と同様、この製造法は、投入粉末の結晶化度を維持し、実質的に結晶性の生成物をもたらす。
噴霧乾燥の後に、これらのサンプルのPSDは、吸入可能な大きさの範囲内にあった。対照サンプルに比較して、これらのサンプルの空気力学的性能は、改善されていた。これらの結果は、送達効率を犠牲にすることなしに、API濃度をどの程度加減できるか、及び複合粒子中に1種を超える賦形剤をどの程度柔軟に組み込むことができるかを例示している。
[実施例5]
この実施例の目的は、噴霧乾燥された集合ナノ粒子と担体賦形剤とのブレンド型製剤の製造技術を説明することである。サンプル5(API-B:MgSt=90:10)を、適切なブレンダーを使用して、粗い乳糖担体とブレンドして、表5に記載のサンプル22を作った。乳糖中10%ナノ粒子複合体のブレンド物の性能を、Diskusデバイス及びNGIを使用して、60L/分で評価した。
Diskusからの名目のパーセントFDPは、従来のミクロ化APIブレンド物で典型的に観察されるもの(〜25%名目FDP)に比べて相当大きかった。充填されたブリスターを、包装し、30℃/65%RHの条件のデシケーター中に3か月間まで貯蔵しても、性能は安定していた。これらの結果は、噴霧乾燥された集合ナノ粒子を担体賦形剤とブレンドすることによって、性能を改善できることを立証している。
Figure 2014504260
上記から認識されるように、集合体を形成する前に、非水性分散液中のナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の濃度を調節することは、集合粒子を最終的に構成する薬物ナノ粒子及び賦形剤ナノ粒子の濃度の調節を可能にする。
賦形剤濃度に比べて薬物濃度の低い集合体の潜在的利点としては、吸入による薬物送達でしばしば観察される、肺中でのマクロファージの蓄積を回避又は最小化することが挙げられる。このような集合粒子は、いったん肺中に沈着すると、容易に分解してそれらのナノ粒子成分になり、さらに、該ナノ粒子は、それらの極めて小さな大きさゆえに、捕捉性マクロファージによって検知されない可能性があると仮説化される。
従来通りミクロ化された薬物ブレンド物で観察されているマクロファージ反応及びマクロファージ蓄積は、ナノ粒子を用いることによって回避される可能性がある。溶性ナノ粒子の場合には、ミクロンの大きさのより大きな粒子に比較して、高められたナノ粒子の溶解速度が、マクロファージによる検出を回避するのを助ける可能性がある。溶解度のより低いナノ粒子の場合、低い局所濃度で選択的に送達される有効医薬は、マクロファージによって検出されず、やはり、マクロファージ反応を回避できる可能性がある。
集合粒子における比較的低いナノ粒子状薬物粒子濃度のさらなる利点としては、集合体の沈着部位での局所刺激の事例がより少ないことを挙げることもできる。この場合、送達されるエアゾール投与量中の低薬物濃度の集合粒子の局所性の高い肺内分散が、肺の単位面積につき送達すべき薬物を少なくすることを可能にする。
ナノ粒子状賦形剤粒子は、集合粒子中の材料の量で優位を占めるので、物理的及び化学的安定性は、かなり予測可能であり、採用するナノ粒子状薬物に依存しないと仮説化される。したがって、ナノ粒子状賦形剤粒子を、このような集合体中で採用して、各集合粒子中での希釈を可能にする可能性があり、結果として、投与量の多様化及び充填が可能である。
さらに、ナノ粒子状の薬物粒子及び賦形剤粒子は、結晶性形態で作り出され、したがって、集合させて吸入可能な大きさの組成物を形成すると、物理的及び化学的安定性を制御することができ、従来のミクロ化された材料又はその他の形成法に優る利点が得られる。
認識されるように、本発明の集合体におけるナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の濃度は、特定の望ましい最終結果を達成するように調節することができる。
本明細書に記載の他の利点のほかに、本発明は、ミクロ化された固体薬物粒子の従来型製剤に比較して、薬物送達効率において1種以上の重要な利点を潜在的に提供する。集合粒子は、ミクロ化された薬物及び賦形剤に比べて空気力学的により有利であり、デバイスから噴出される投与量のより大きな割合が、肺系の標的領域上に実際に沈着する。例えば、ミクロ化された薬物及びより大きな賦形剤/担体粒子を使用する典型的な乾燥粉末吸入器は、計量された投与量の10%ほどを肺に送達するに過ぎない。吸入器の製造業者は、治療上要求される量の活性化合物が患者の身体中の標的部位に到達することを保証するように、計量される投与量を人為的に増加させなければならない。本発明の粒子集合体を使用して沈着効率を高めることによって、投与量のこの人為的な増加を低減することができる。
さらに、改善された送達は、口咽頭での沈着を最小化し、口/喉での薬物沈着によってもたらされる有害副作用、例えば、コルチコステロイドによる口腔カンジダ症(鵞口瘡)、又は有害な味覚効果を低減することができる。
本出願中で言及される特許及び特許出願は、参照によりそれらの全体で本明細書に具体的に組み込まれる。

Claims (71)

  1. 粉末エアゾール組成物に適した集合粒子を作製する方法であって、
    (b)非水性液体中で、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を形成すること
    (ここで、前記薬物粒子及び/又は前記賦形剤粒子は、前記液状分散媒質に対して10mg/mL未満の溶解度を有し、
    ナノ粒子状薬物粒子は、前以て選択された結晶形態を有し、且つ
    前記分散液中に分散されたナノ粒子が賦形剤を含まないときは、非水性液体は、その中に溶解された懸濁液均質化用界面活性剤を含まない);
    (b)ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の分散液を噴霧乾燥して、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を生成させること
    (ここで、薬物及び/又は賦形剤ナノ粒子は、それらの前以て選択された結晶形態を維持し、
    集合粒子は、約100ミクロン以下の空気力学的質量中央径を有し、且つ
    前記分散液中に分散されたナノ粒子が賦形剤を含まないときは、集合粒子は、均質化用界面活性剤を実質的に含まない);
    を含む、方法。
  2. 前記分散液中に分散された前記ナノ粒子が、薬物からなる、請求項1に記載の方法。
  3. 前記分散液中に分散された前記ナノ粒子が、薬物及び賦形剤を含む、請求項1に記載の方法。
  4. 噴霧乾燥のステップで、非水性液体中に結合剤を導入するステップをさらに含み、噴霧乾燥の後に、前記集合粒子が、少なくとも1種の薬物ナノ粒子、1種の賦形剤ナノ粒子、及び結合剤を含む、請求項1に記載の方法。
  5. 前記ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子を形成するステップをさらに含み、前記形成ステップが、均質化用界面活性剤の実質的に存在しない非水性液体中で、前記薬物及び/又は前記賦形剤のより大きな粒子をビーズで粉砕して、ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子を生成させることを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 薬物及び賦形剤が、非水性液状分散媒質中で一緒に同時にナノ粉砕される、請求項5に記載の方法。
  7. 薬物及び賦形剤が、非水性液状分散媒質中で別々にナノ粉砕され、噴霧乾燥に先立って配合/混合されて前記ナノ粒子状集合体を形成する、請求項5に記載の方法。
  8. 非水性分散液中のナノ粒子状薬物粒子の50%以上、及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子の50%以上が、噴霧乾燥の前に、1000nm未満の平均粒径を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. ナノ粒子状薬物粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、請求項8に記載の方法。
  10. ナノ粒子状賦形剤粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、請求項8に記載の方法。
  11. ナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、請求項8に記載の方法。
  12. 集合体が、実質的に球状である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 集合体が、実質的に非球状又は不規則状である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  14. 集合体が、100ミクロン以下の平均空気力学的質量中央径を有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 集合体が、10μm以下の空気力学的質量中央径を有する、請求項14に記載の方法。
  16. 集合体が、約1〜3μmの空気力学的質量中央径を有する、請求項15に記載の方法。
  17. 集合体が、3を超え約6μmまでの空気力学的質量中央径を有する、請求項15に記載の方法。
  18. 集合体が、約10〜約60μmの空気力学的質量中央径を有する、請求項14に記載の方法。
  19. 前記結合剤が、1種以上のポリマー、デキストラン、置換デキストラン、脂質、及び/又は界面活性剤を含む、請求項1に記載の方法。
  20. 前記結合剤が、PLGA、PLA、PEG、キトサン、PVP、PVA、ヒアルロン酸、DPPC、及びDSPC、又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 脂質が、レシチン、DPPC、及びDSPCからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
  22. 前記結合剤が、前記非水性液体中に溶解された、賦形剤ナノ粒子中のある量の賦形剤を含む、請求項1に記載の方法。
  23. 前記結合剤が、前記非水性液体中に溶解された、薬物ナノ粒子中のある量の薬物を含む、請求項1に記載の方法。
  24. 賦形剤が、1種以上のアミノ酸、ポリアミノ酸、糖、合成糖、糖アルコール、糖酸を含む、請求項1、3又は4に記載の方法。
  25. 賦形剤が、ロイシン、乳糖、及び/又はマンニトールを含む、請求項24に記載の方法。
  26. 集合粒子が、約0.005mg/g〜約1000mg/gの量の濃度で薬物を含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 集合粒子が、約10mg/g以上、約100mg/g以上、約200mg/g以上、約400mg/g以上、約600mg/g以上、及び約1000mg/gからなる群から選択される濃度で薬物を含む、請求項26に記載の方法。
  28. 薬物が、1種以上のタンパク質、ペプチド、エラスターゼ阻害薬、鎮痛薬、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、肺気腫治療薬、呼吸窮迫症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核及び肺のその他の感染症のための治療薬、真菌感染症治療薬、及び後天性免疫不全症候群に関連する呼吸器疾患の治療薬、腫瘍学的薬物、制吐薬、又は心臓血管剤を、単独又は任意の組合せで含む、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記薬物が、1種以上のグルココルチコイド、β作動薬、抗コリン薬、又は抗ムスカリン剤を、単独又は任意の組合せで含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
  30. 薬物が、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、サルメテロール、ビランテロール、サルメテロールヒドロキシナフタノエート(salmeterol hydroxynapthanoate)、及びビランテロールトリフェニル酢酸塩からなる群からの1種以上を含む、請求項29に記載の方法。
  31. 非水性液体が、アルコール、ケトン、エステル、アルカン、塩素化炭化水素、フッ素化炭化水素の単独又は任意の組合せである、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記非水性液体が、エタノール、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソオクタン、シクロヘキサン、p11、p12、p134a、p227、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
  33. 請求項1から32のいずれか一項に記載の方法によって調製される集合粒子を含む、患者の肺系に送達するのに適した粉末組成物。
  34. 1種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体をさらに含む、請求項33に記載の粉末組成物。
  35. 乳糖、マンニトール、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウム、及びこれらの任意の組合せを含む粗い担体をさらに含む、請求項33に記載の粉末組成物。
  36. 滑沢剤、化学的安定剤又は物理的安定剤を、単独又は組合せでさらに含む、請求項34に記載の粉末組成物。
  37. 生理学的に許容される液状噴射剤をさらに含む、定量噴霧式吸入器中で使用するための、請求項33に記載の粉末組成物。
  38. エアゾール式薬物送達システム中で使用するための集合粒子を含む組成物であって、集合粒子が、
    (a)ナノ粒子状薬物粒子、及び/又は
    (b)ナノ粒子状賦形剤粒子、及び任意選択で
    (c)結合剤、を含み、
    ナノ粒子状薬物粒子及び/又はナノ粒子状賦形剤粒子が前以て選択された結晶形態を有する、組成物。
  39. ナノ粒子状賦形剤粒子を含み、前記賦形剤粒子が、1種以上のアミノ酸、ポリアミノ酸、糖、合成糖、糖アルコール、糖酸、味マスキング剤、ステアリン酸塩、ビタミンE誘導体、塩、無機炭酸塩、リン酸塩、シクロデキストリン、EDTA、ジケトピペラジン、コレステロール、シクロデキストリン、及び無機リン酸塩、又はポリ(アミノ酸)を、単独又は組合せで含む、請求項38に記載の組成物。
  40. 賦形剤が、ロイシン、イソロイシン、バリン、グリシン、トリロイシン、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、トレハロース、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、エリトリトール、ラクチトール、マリトール、アスコルビン酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、トコフェロール、トコトリエノール、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びリン酸カルシウム、シクロデキストリン、EDTA、ジケトピペラジン、及びクエン酸塩、又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項39に記載の組成物。
  41. ナノ粒子状賦形剤粒子が、ステアリン酸マグネシウムからなる、請求項40に記載の組成物。
  42. ナノ粒子状賦形剤粒子が、乳糖からなる、請求項40に記載の組成物。
  43. ナノ粒子状賦形剤粒子が、ロイシンからなる、請求項40に記載の組成物。
  44. ナノ粒子状賦形剤粒子が、マンニトールからなる、請求項40に記載の組成物。
  45. ナノ粒子状賦形剤粒子が、乳糖のナノ粒子状賦形剤粒子、及びロイシンのナノ粒子状賦形剤粒子からなる、請求項40に記載の組成物。
  46. ナノ粒子状賦形剤粒子が、マンニトールのナノ粒子状賦形剤粒子、及びロイシンのナノ粒子状賦形剤粒子からなる、請求項40に記載の組成物。
  47. ナノ粒子状賦形剤粒子が、ステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子、及び乳糖のナノ粒子状賦形剤粒子からなる、請求項40に記載の組成物。
  48. ナノ粒子状賦形剤粒子が、ステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子、及びマンニトールのナノ粒子状賦形剤粒子からなる、請求項40に記載の組成物。
  49. 集合体が、1種以上の結合剤を含む、請求項38から48のいずれか一項に記載の組成物。
  50. 前記集合粒子が、懸濁液均質化用界面活性剤を実質的に含まない、請求項38に記載の組成物。
  51. 前記結合剤が、1種以上のポリマー、デキストラン、置換デキストラン、脂質、及び/又は界面活性剤を含む、請求項38に記載の組成物。
  52. 前記結合剤が、本質的にはPLGA(ポリ(乳酸-co-グリコール酸))、PLA(ポリ(乳酸)又はポリラクチド)、PEG(ポリエチレングリコール)、キトサン、PVP(ポリビニルピロリドン)、PVA(ポリビニルアルコール)、ヒアルロン酸、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)、DSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、その他の肺用界面活性剤、ソルビタンエステル、アニオン性界面活性剤、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウリン酸エステル(Tween20)からなる群から、単独又は組合せで選択される、請求項51に記載の組成物。
  53. 結合剤が、レシチン、DPPC、及びDSPCからなる群から選択される、請求項51に記載の組成物。
  54. 前記結合剤が、ある量の薬物を含む、請求項51に記載の組成物。
  55. 前記結合剤が、ある量の賦形剤を含む、請求項51に記載の組成物。
  56. 集合粒子が、実質的に球状である、請求項38から55のいずれか一項に記載の組成物。
  57. 集合粒子が、実質的に非球状又は不規則状である、請求項38から55のいずれか一項に記載の組成物。
  58. 集合体が、100ミクロン以下の平均空気力学的質量中央径を有する、請求項38から57のいずれか一項に記載の組成物。
  59. 集合体が、10μm以下の空気力学的質量中央径を有する、請求項58に記載の組成物。
  60. 集合体が、約1〜約3μmの空気力学的質量中央径を有する、請求項59に記載の組成物。
  61. 集合体が、3〜約6μmの空気力学的質量中央径を有する、請求項50に記載の組成物。
  62. 集合体が、約10〜約50μmの空気力学的質量中央径を有する、請求項50に記載の組成物。
  63. 薬物を約0.001mg/g〜約1000mg/gの量の濃度で含む、請求項38から62のいずれかに記載の組成物。
  64. エアゾールが、薬物を、約0.005mg/g以上、約10mg/g以上、約100mg/g以上、約200mg/g以上、約400mg/g以上、約600mg/g以上、及び約1000mg/gからなる群から選択される濃度で含む、請求項63に記載の粉末エアゾール組成物。
  65. 薬物が、1種以上のタンパク質、ペプチド、エラスターゼ阻害薬、鎮痛薬、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、肺気腫治療薬、呼吸窮迫症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核及び肺のその他の感染症のための治療薬、真菌感染症治療薬、及び後天性免疫不全症候群に関連する呼吸器疾患の治療薬、腫瘍学的薬物、制吐薬、又は心臓血管剤を、単独又は任意の組合せで含む、請求項38から64のいずれか一項に記載の粉末エアゾール組成物。
  66. 薬物が、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、サルメテロール、ビランテロール、サルメテロールヒドロキシナフタノエート、及びビランテロールトリフェニル酢酸塩からなる群からの1種以上を含む、請求項65のいずれか一項に記載の粉末エアゾール組成物。
  67. 粗い担体又は希釈剤をさらに含む、請求項38から66のいずれか一項に記載の組成物。
  68. 粗い担体が、乳糖を含む、請求項67に記載の組成物。
  69. 滑沢剤をさらに含む、請求項67又は68に記載の組成物。
  70. 滑沢剤が、ステアリン酸金属塩を含む、請求項69に記載の組成物。
  71. ステアリン酸金属塩が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項70に記載の組成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013082660A (ja) * 2011-10-11 2013-05-09 Nico Puff Corp ニコチン薬の製造法およびその方法により製造される医薬
JP2016510742A (ja) * 2013-03-04 2016-04-11 ベザン ヘルスケア ルクセンブルク エスエーアールエルＢｅｓｉｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｕｘｅｍｂｏｕｒｇ Ｓａｒｌ 担体粒子に結合した活性物質ナノ粒子を含む乾燥医薬組成物
JP2022536415A (ja) * 2019-06-10 2022-08-16 レスピラ セラピューティクス インコーポレイテッド 担体ベースの製剤及び関連する方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120015334A (ko) 2009-05-29 2012-02-21 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 활성제의 호흡기 전달용 조성물, 및 연관된 방법 및 시스템
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN104470503A (zh) 2012-04-13 2015-03-25 葛兰素史克知识产权开发有限公司 聚集粒子
CA3153463A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for treating mucosal tissue disorders
EP2968152B2 (en) * 2013-03-15 2022-06-22 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
AU2014248455B2 (en) 2013-04-01 2018-12-06 Pulmatrix Operating Company, Inc. Tiotropium dry powders
ITMI20130572A1 (it) 2013-04-10 2014-10-11 Eratech Srl Composizione comprendente almeno due polveri secche ottenute per spray dry per aumentare la stabilita' della formulazione
US9393202B2 (en) * 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
DK3046584T3 (en) 2013-09-16 2017-10-02 Astrazeneca Ab THERAPEUTIC POLYMER NANOPARTICLES AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF
JP6480866B2 (ja) * 2013-09-30 2019-03-13 第一三共株式会社 スプレードライ法を用いたＤ−マンニトールα型結晶の選択的製造方法
WO2015187356A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Quick Joshua Ryan System and method for delivering an inhalable sugar formulation
US10806770B2 (en) 2014-10-31 2020-10-20 Monash University Powder formulation
TWI773641B (zh) * 2015-05-08 2022-08-11 日商活效製藥股份有限公司 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑
JP6892394B2 (ja) 2015-06-04 2021-06-23 クリティテック・インコーポレイテッド ノズルアセンブリおよび使用法
HUE050233T2 (hu) 2015-09-09 2020-11-30 Vectura Ltd Eljárás sugármalomhoz
RU2737934C2 (ru) 2016-04-04 2020-12-07 Крититек, Инк. Способы лечения солидных опухолей
BR112019023948A2 (pt) 2017-06-09 2020-06-09 Crititech Inc tratamento de cistos epiteliais por injeção intracística de partículas antineoplásicas
WO2018231908A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Crititech, Inc. Methods for treating lung disorders
BR112020005814A2 (pt) 2017-10-03 2020-09-24 Crititech, Inc. administração local de partículas antineoplásicas em combinação com administração sistêmica de agentes imunoterapêuticos para o tratamento de câncer
GB202202297D0 (en) 2022-02-21 2022-04-06 Verona Pharma Plc Formulation production process
WO2023247952A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Hovione Scientia Limited Crystalline pharmaceutical composition for inhalation comprising sugar and lipid composite particles and process for manufacture
TW202506117A (zh) 2023-06-26 2025-02-16 英商維羅納製藥Ｐｌｃ公司 顆粒組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04295420A (ja) * 1991-01-25 1992-10-20 Sterling Winthrop Inc 表面変性薬物微小粒子
JP2008510779A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 グラクソ グループ リミテッド 液体推進剤の存在下で難溶性医薬をミリングするための方法
EP2050437A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-22 Laboratoires SMB Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2277801C (en) * 1997-01-16 2002-10-15 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
KR100786927B1 (ko) * 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
KR20030038690A (ko) * 2000-08-07 2003-05-16 인헤일 테라퓨틱 시스템즈 인크. 응집이 최소화된, 흡입성 분무 건조 4-나선 다발 단백질분말
DE10218110A1 (de) * 2002-04-23 2003-11-20 Jenapharm Gmbh Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen
UY28417A1 (es) * 2003-07-17 2005-02-28 Glaxo Group Ltd Antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
CA2669815A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04295420A (ja) * 1991-01-25 1992-10-20 Sterling Winthrop Inc 表面変性薬物微小粒子
JP2008510779A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 グラクソ グループ リミテッド 液体推進剤の存在下で難溶性医薬をミリングするための方法
EP2050437A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-22 Laboratoires SMB Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013082660A (ja) * 2011-10-11 2013-05-09 Nico Puff Corp ニコチン薬の製造法およびその方法により製造される医薬
JP2016510742A (ja) * 2013-03-04 2016-04-11 ベザン ヘルスケア ルクセンブルク エスエーアールエルＢｅｓｉｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｕｘｅｍｂｏｕｒｇ Ｓａｒｌ 担体粒子に結合した活性物質ナノ粒子を含む乾燥医薬組成物
JP2022536415A (ja) * 2019-06-10 2022-08-16 レスピラ セラピューティクス インコーポレイテッド 担体ベースの製剤及び関連する方法

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