DE60100313T2 - Freisetzungssystem von Cyclopropenderivaten - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft Komplexe, die aus molekularen Einkapselungsmitteln, wie Cyclodextrin, und Cyclopropen und dessen Derivaten wie Methylcyclopropen gebildet werden, die in der Lage sind, die Ethylenresponse in Pflanzen zu inhibieren. Derartige Komplexe stellen eine günstige Möglichkeit zur Lagerung und zum Transportieren dieser Verbindungen bereit, bei denen es sich um reaktive Gase handelt, und die aufgrund der Oxidation und anderen möglichen Reaktionen höchst instabil sind. Derartige Komplexe stellen ebenfalls günstige Verfahren zur Freisetzung der Verbindungen auf Pflanzen bereit, um deren Lagerfähigkeit zu verlängern.
• Es ist bekannt, daß Ethylen durch Binden mit bestimmten Rezeptoren in der Pflanze den frühzeitigen Tod von Pflanzen, einschließlich der Blüten, Blätter, Früchte, und Gemüse verursachen kann. Es kann ebenfalls Blattvergilbung und Krüppelwuchs, sowie den frühzeitigen Früchte-, Blüten- und Laubfall beschleunigen. Aufgrund dieser durch Ethylen verursachten Probleme, betrifft die sehr aktive und intensive Forschung derzeit die Überprüfung der Möglichkeiten, die schädlichen Wirkungen von Ethylen auf Pflanzen zu verhindern oder zu verringern. US-Patent Nr. 5,518,988 offenbart die Verwendung von Cyclopropen und dessen Derivaten, die Methylcyclopropen umfassen, als wirksame Blocker für das Ethylenbinden. Jedoch ist ein Hauptproblem mit diesen Verbindungen, daß sie üblicherweise instabile Gase sind, die beim Komprimieren Explosionsgefahren in sich bergen. Als eine Lösung für diese Probleme offenbart US-Patent Nr. 6,017,849 ein Verfahren zur Aufnahme dieser gasförmigen Verbindungen in ein molekulares Einkapselungsmittel, um deren Reaktivität zu stabilisieren, und dabei eine günstige und sichere Möglichkeit zur Lagerung, zum Transportieren und Aufbringen oder Freisetzen der Wirkstoffe auf Pflanzen bereitzustellen. Für das aktivste Cyclopropenderivat 1-Methylcyclopropen, das in US-Patent Nr. 5,518,988 offenbart wird, ist das bevorzugte molekulare Einkapselungsmittel ein Cyclodextrin, wobei α-Cyclodextrin am stärksten bevorzugt wird. Das Aufbringen oder Freisetzen dieser Wirkstoffe wird dann durch einfaches Zugeben von Wasser zu dem molekularen Einkapselungsmittelkomplex erreicht. Der Komplex, der gemäß den in US-Patent Nr. 6,017,849 offenbarten Verfahren hergestellt wird, stellt das Material in Form eines Pulvers bereit.
• Pulverformulierungen leiden an einer Anzahl von Nachteilen, die beispielsweise Staubigkeit, Schwierigkeiten beim Messen von kleinen Mengen (die es erfordern können, daß das Material vorabgepackt ist) und Schwierigkeiten beim Kontrollieren der Freisetzung des Einkapselungsmaterials aus dem Pulver umfassen. Der oben genannte 1-Methylcyclopropen/α-Cyclodextrin-Komplex setzt das 1-Methylcyclopropen sehr schnell frei. Es wäre von Vorteil, das Freisetzen von 1-Methylcyclopropen zu verlangsamen, so daß sehr wenig davon während der ersten paar Minuten, nachdem der Komplex zu Wasser zugegeben wird, freigesetzt wird. Dies würde helfen, das Entweichen von 1-Methylcyclopropen aus der Behandlungsfläche, bevor es eingeschlossen werden kann, zu verhindern, und verbessert infolgedessen die Wirksamkeit der Behandlung.
• Es wurde eine Modifikation des Einkapselungsvertahrens aus US-Patent Nr. 6,017,849 gefunden, die viele Nachteile, die in einem frei fließenden Pulverfreisetzungssystem auf α-Cyclodextrin-Basis vorliegen, überwindet. Da 1-Methylcyclopropen aus dem α-Cyclodextrinkomplex in Gegenwart von Wasser so leicht freigesetzt wird, wird in dem vorliegenden Verfahren kein Wasser verwendet, um das verbesserte Freisetzungssystem herzustellen. Es wurde festgestellt, daß Druckagglomerieren des 1-Methylcyclopropen/α-Cyclodextrin-Komplexes verwendet werden kann, um Tabletten, Scheiben, Pellets, Presslinge und ähnliche Formen mit oder ohne zugegebenen Hilfsmitteln zu bilden. Diese Freisetzungssysteme verlangsamen die Freisetzung von 1-Methylcyclopropen, erlauben aber trotzdem noch deren vollständige Freisetzung. Dasselbe Verfahren kann ebenso auf andere Cyclopropen/molekulare Einkapselungsmittel-Komplexe angewendet werden.
• Die vorliegende Erfindung ist daher eine Zusammensetzung, umfassend:
• a) ein Cyclopropen der Formel:
  
  wobei der Rest R Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalky-, Phenyl- oder Naphthylrest ist, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen, Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxy sind,
• b) ein molekulares Einkapselungsmittel, in welches das Cyclopropen eingekapselt ist; und
• c) gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsmittel; wobei die Zusammensetzung druckagglomeriert ist.
• Wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Alkyl" sowohl gerad- als auch verzweigtkettige (C₁-C₂₀)-Reste, die beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1-Ethylpropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, 2,2-Dimethylpropyl, Pentyl, Octyl und Decyl umfassen. Die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeuten (C₃-C₂₀)-Alkenyl- und (C₃-C_{2 0})-Alkinylgruppen, wie beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl und 2-Propinyl. Die Bezeichnung "Cycloalkylalkyl" bedeutet eine (C₁-C₁₅)-Alkylgruppe, die mit einer (C₃-C₆)-Cycloalkylgruppe, wie beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylethyl, substituiert ist. Die Bezeichnung "Halogenalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt worden sind. Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und lod.
• Vorzugsweise ist R (C_1-C₁₀)-Alkyl. Stärker bevorzugt ist R (C₁-C₈)-Alkyl. Noch stärker bevorzugt ist R (C₁-C₄)-Alkyl. Am stärksten bevorzugt ist R Methyl.
• Bevorzugte Einkapselungsmittel umfassen Cyclodextrine, Kronenether, Polyoxyalkylene, Polysiloxane und Zeolithe. Stärker bevorzugte Einkapselungsmittel umfassen α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin. Das am stärksten bevorzugte Einkapselungsmittel, insbesondere wenn das Cyclopropen 1-Methylcyclopropen ist, ist α-Cyclodextrin. Das am stärksten bevorzugte Einkapselungsmittel variiert abhängig von der Größe des R-Substituenten. Jedoch wird es ein Fachmann verstehen, daß jedes Cyclodextrin oder Gemisch von Cyclodextrinen, Cyclodextrinpolymeren sowie modifizierten Cyclodextrinen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Cyclodextrine sind von Wacker Biochem Inc., Adrian, MI oder Cerestar USA, Hammond, IN, sowie anderen Anbietern erhältlich.
• Wie hierin verwendet, sind alle Prozentangaben Gewichtsprozent und alle Teile Gewichtsteile, wenn nicht anders angegeben, und sind umfassend und kombinierbar. Alle Verhältnisse sind Gewichtsverhältnisse und alle Verhältnisbereiche sind umfassend und kombinierbar. Alle Molbereiche sind umfassend und kombinierbar.
• Die Cyclopropene, die auf diese Erfindung anwendbar sind, sind bekannte Materialien, die unter Verwendung der in den US-Patenten Nr. 5,518,988 und 6,017,849 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Cyclopropen/molekularen Einkapselungsmittel-Komplexe werden durch das Kontaktieren des Cyclopropens mit einer Lösung oder Aufschlämmung des molekularen Einkapselungsmittels und dann durch Isolieren des Komplexes unter erneuter Verwendung der allgemeinen Verfahren, die in US-Patent Nr. 6,017,849 offenbart werden, hergestellt.
• Es ist oftmals wünschenswert, in die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein oder mehrere Hilfsmittel, wie beispielsweise Bindemittel, Schmiermittel, Trennmittel, grenzflächenaktive Stoffe und/oder Dispergiermittel, Benetzungsmittel, Netzmittel, Dispergiermittel, Haftmittel, Klebstoffe, Antischaummittel, Verdickungsmittel und Emulgiermittel, aufzunehmen. Derartige Hilfsmittel, die für gewöhnlich im Stand der Technik verwendet werden, können in John W. McCutcheon, Inc. Veröffentlichung Detergents and Emulsifiers, Annual, Allured Publishing Company, Ridgewood, New Jersey, USA gefunden werden. Ein oder mehrere dieser Hilfsmittel können vor der Agglomeration zu der Zusammensetzung oder als eine Beschichtung auf dem agglomerierten Material zugegeben werden. Gegebenenfalls können die Hilfsmittel zu der Zusammensetzung zum Zeitpunkt des Freisetzens von Cyclopropen als eine Unterstützung des Freisetzungsverfahrens zugegeben werden. Bevorzugte Hilfsmittelumfassen: a) Bindemittel, wie beispielsweise Saccharose, Dextrose, Dextrine und andere Zucker und Stärken, Polymere, wie Polyvinylalkohol und Ligninsulfonate, und anorganische Verbindungen, wie Tone und Salze, b) Schmiermittel, wie beispielsweise Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Graphit und Wachse und c) Trennmittel, wie grenzflächenaktive Stoffe, die beispielsweise Natriumdodecylsulfat umfassen.
• Eine große Auswahl an Druckagglomerationsgeräten ist erhältlich, und kann verwendet werden, um die Zusammensetzung zu agglomerieren. Diese umfaßt beispielsweise Pressen, Granuliergeräte und Extruder. Bevorzugte Agglomerationsgeräte sind diese, die als Hochdruckagglomeratoren betrachtet werden, wie beispielsweise Pelletpressen, Tablettenpressen und Walzenpressen. Niedrig- bis Mittel-Druckgeräte, wie Granulierteller oder Extruder, können ebenfalls verwendet werden. Da sie jedoch typischerweise die Verwendung von Flüssigkeiten, normalerweise Wasser, verlangen, um eine Aufschlämmung, Teig oder Paste vor dem Extrudieren zu bilden, kann unkontrollierbarer und signifikanter Verlust von Cyclopropen aufgrund von Desorption aus dem Komplex während dem Verarbeiten auftreten.
• Bei der Verwendung derartiger Druckagglomerationsgeräte, können die Tabletten, Scheiben, Pellets, Presslinge und ähnliche Formen der agglomerierten Cyclopropen/Einkapselungsmittel-Komplexe in dem Größenbereich von weniger als 0,1 mm bis mehr als 5 cm liegen. Vorzugsweise beträgt die Größe des agglomerierten Materials 0,5 bis 2 cm. Das agglomerierte Material ist vorzugsweise eine Tablette oder eine Scheibe. Stärker bevorzugt ist das agglomerierte Material eine Tablette.
• Da Cyclodextrine sowie Cyclopropen/Cyclodextrin-Komplexe ihre eigenen Bindungsmerkmale besitzen, können die Zusammensetzungen dieser Erfindung, in der ein Cyclodextrin das molekulare Einkapselungsmittel ist, ohne zusätzliche Hilfsmittel hergestellt werden. Andere Einkapselungsmittel können ebenfalls derartige eigene Bindungsmerkmale besitzen.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können 3 bis 10 Gew.-% Cyclopropen/Einkapselungsmittel-Komplex, 0 bis 97 Gew.-% Bindemittel und 0 bis 3 Gew.-% Schmiermittel umfassen.
• Vorzugsweise umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen:

  1-Methylcyclopropen/a-Cyclodextrin-Komplex	25 bis 60%
  Bindemittel:	40 bis 74
  Schmiermittel:	1 bis 2

• Stärker bevorzugt umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen:

  1-Methylcyclopropen/a-Cyclodextrin-Komplex	45 bis 55
  Bindemittel:	45 bis 55
  Schmiermittel:	0 bis 2

• Am stärksten bevorzugt umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen:

  1-Methylcyclopropen/a-Cyclodextrin-Komplex	50
  Bindemittel:	50%
  Schmiermittel:	0 bis 1,5

• In der Praxis wird das Freisetzen des Cyclopropens aus dem Cyclopropen/a-Cyclodextrin-Komplex durch einfache Zugabe von Wasser oder anderem Lösungsmittel zu dem Komplex erreicht. Das Gemisch wird dann vorzugsweise umgerührt, um die Entwicklung des Cyclopropens aus dem Gemisch zu unterstützen.
• Einige Ausführungsformen dieser Erfindung werden durch das nachstehende Beispiel dargestellt:
• Beispiel – Vergleich der 1-Methylcyclopropen-Freisetzung aus agglomerierten und nicht agglomerierten Zusammensetzungen
• Ein trockenvermischtes Gemisch aus 50 Gew.-% 1-Methylcyclopropen/a-Cyclodextrin-("1-MCP/α-CD")-Komplexpulver, das gemäß dem Verfahren von US-Patent Nr. 6,017,849 hergestellt wurde, und 50 Gew.-% Dextrosepulver wurde hergestellt und in zwei aliquote Teile aufgespaltet. Das erste wurde als eine Kontrolle behalten und das zweite wurde in einer DELTA^TM-Tablettenpresse (Aldrich, Milwaukee, WI) unter Verwendung von unterschiedlichem Gewindedruck druckagglomeriert. Die erhaltenen Tabletten maßen 9 mm im Durchmesser bei 1 mm Dicke und wogen jeweils 0,10 g. Die Dichte, die in der Tablette erreicht wurde, betrug im Vergleich zu der Schüttdichte von etwa 0,50 g/cm³ des 1-MCP/α-CD-Komplexpulvers etwa 1,55 g/cm³. Vorzugsweise wird die Schüttdichte des agglomerierten Komplexes grö ßer als 0,6 g/cm³ sein; stärker bevorzugt wird die Schüttdichte von 0,75 bis 2,0 g/cm³ sein; noch stärker bevorzugt wird die Schüttdichte von 1,0 bis 1,75 g/cm³ sein; und am stärksten bevorzugt wird die Schüttdichte von 1,4 bis 1,6 g/cm³ sein.
• Die 1-Methylcyclopropen-Freisetzungsmerkmale der agglomerierten gegen nicht agglomerierte Komplexe wurden durch Verschließen einer Tablette des agglomerierten Materials in einer Flasche, die mit einem Septum ausgestattet ist, durch Einspritzen von Wasser in die Flasche und durch Analysieren des Kopfraumes für 1-MCP bei Zeitintervallen von 7 Minuten bestimmt. Das Analyseverfahren war Gaschromatographie unter Verwendung der nachstehenden Parameter:

  Gerät:	Hewlett Packard (Agilent Technologies) 6890
  Detektor:	Flammenionisation
  Detektortemperatur:	150°C
  Luftstromgeschwindigkeit:	450 ml/min
  Wasserstoffstromgeschwindigkeit:	40 ml/min
  Frischgasgeschwindigkeit:	25 ml/min
  Säule:	Chrompack CP-PoraPlot Q-HT
  	Dimensionen: 10 m × 0,32 mm
  	Innendurchmesser
  	Filmdicke: 10 μm
  Trägergas:	Helium
  Fließgeschwindigkeit:	2,5 ml/min
  Säulenkopfdruck:	6 psi
  Einspritztemperatur:	150°C
  Anfangstemperatur:	35°C
  Anfangszeit:	0,5 min
  Programmgeschwindigkeit 1:	20°C/min
  Endtemperatur:	250°C
  Endzeit:	6,5 min
  Einspritzvolumen:	1 ml
  Einspritzvorrichtung:	Manuell/Splitlos (1 ml Einlaßglasrohr)

• Die Freisetzung von 1-Methylcyclopropen aus einer äquivalenten Menge der trockenvermischten Pulverkontrolle (nicht agglomerierter Komplex) wurde in derselben Weise bewertet. Die Tabelle 1 zeigt die erhaltenen durchschnittlichen Freisetzungsprofile, die jeweils aus zwei separaten Proben der Tabletten- und Pulverfreisetzungssysteme hergestellt wurden.
• Die Tablette wies im Vergleich zu dem Pulver eine signifikant reduzierte Anfangsfreisetzungsgeschwindigkeit auf, die freigesetzte Gesamtmenge war nach 35 bis 42 Minuten noch etwa dieselbe. Selbst bei dem ersten gemessenen Punkt (äquivalent zur Zeit Null), setzte das Pulver bereits 6,5% des Wirkstoffs frei, wobei die Tablette weniger als 1% freisetzte. Bei 7 Minuten setzte das Pulver 43% des Wirkstoffs gegen nur 12,5% der Tablette frei. Die Tabletten waren im Vergleich zu der Pulverkontrolle zusätzlich zu den Freisetzungsmerkmalen nicht staubig. Tabelle 1

  

Claims (10)

1. Zusammensetzung, umfassend: a) ein Cyclopropen der Formel:

   

   worin der Rest R Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl- oder Naphthylrest ist, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen, Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxy sind, b) ein molekulares Einkapselungsmittel, in welches das Cyclopropen eingekapselt ist und c) gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsmittel, wobei die Zusammensetzung druckagglomeriert ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Rest R (C₁-C₈)-Alkyl ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Rest R Methyl ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das molekulare Einkapselungsmittel ein Cyclodextrin oder ein Gemisch von Cyclodextrinen ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das molekulare Einkapselungsmittel α-Cyclodextrin ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das optionale Hilfsmittel ist: a) ein Schmiermittel, oder b) ein Trennmittel, oder c) ein Gemisch eines Schmiermittels und eines Trennmittels.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung unter Verwendung einer Tablettenpresse druckagglomeriert ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung eines eingekapselten Cyclopropens, umfassend das Druckagglomerieren einer Zusammensetzung, umfassend: a) ein Cyclopropen der Formel:

   

   worin der Rest R Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyloder Naphthylrest ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander Halogen, Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxy sind, b) ein molekulares Einkapselungsmittel, in welchem das Cyclopropen eingekapselt ist, und c) gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsmittel.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das molekulare Einkapselungsmittel α-Cyclodextrin ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das optionale Hilfsmittel ist: a) ein Schmiermittel, oder b) ein Trennmittel, oder c) ein Gemisch eines Schmiermittels und eines Trennmittels.