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DE2241960C2 - Freifließendes Granulat zur Tablettenherstellung - Google Patents

Freifließendes Granulat zur Tablettenherstellung

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DE2241960C2
DE2241960C2 DE2241960A DE2241960A DE2241960C2 DE 2241960 C2 DE2241960 C2 DE 2241960C2 DE 2241960 A DE2241960 A DE 2241960A DE 2241960 A DE2241960 A DE 2241960A DE 2241960 C2 DE2241960 C2 DE 2241960C2
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DE
Germany
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tablets
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paracetamol
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aqueous liquid
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John Wrightson Gosforth Newcastle upon Tyne Harrison
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STERWIN AG 6300 ZUG CH
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Publication date
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Description

und diese wäßrige Flüssigkeit auf einen Wassergehalt von 0,4 bis 2,0 Gew.-% sprühtrocknet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente a) Paracetamol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches polymeres organisches Bindemittel ein Polyvinylpyrrolidon verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponente c) in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gew.-°/o, bezogen auf die Komponente a) verwendet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines freifließenden Granulats zur Herstellung von Tabletten, die N-Acylaminophenol oder einen Ester davon als Wirkstoff enthalten.
Es ist eine bekannte Tatsache der pharmazeutischen Industrie, daß sehr wenige kristalline oder pulverförmige Substanzen auf automatischen Tablettierungsvorrichtungen in ihrer ursprünglichen kristallinen oder pulvrigen Form zu guten Tabletten verarbeitet werden können. Es hat sich die Praxis entwickelt, zunächst ein Granulat der Substanz herzustellen, da es bekannt ist, daß die Granulatstruktur leichter zu Tabletten gepreßt werden kann.
Aus dem Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete von H. P. Fiedler (Editio Cantor KG, 1971, Seite 461 und 462) ist es bekannt Polyvinylpyrrolidon als Tablettierhilfsstoff und Bindemittel zur Herstellung eines Granulats zur Tablettenhersteliung zu verwenden. Über die Menge, in der Polyvinylpyrrolidon angewandt wird, sowie über die Möglichkeit, diese Substanz zu einer wäßrigen Lösung oder Suspension zu zugeben und diese durch Sprühtrocknen auf einen bestimmten Wassergehalt zu bringen, ist dort nichts ausgesagt.
Die GB-PS 10 03 065 betrifft ein Verfahren zum direkten Pressen von Tabletten, wobei mindestens 20% Sorbitol mit der zu pressenden Substanz vermischt werden. Dieses Verfahren besitzt verschiedene Nachteile. Zunächst werden die Kosten der Tabletten durch die Kosten des Sorbitols erhöht; 2. ist die Zugabe des Sorbitols eine extra Stufe bei dem Herstellungsverfahren, die möglichst vermieden werden sollte; 3. führen größere Mengen von Sorbitol dazu, daß die Tabletten besonders empfindlich sind gegenüber Feuchtigkeit, so daß sie eine spezielle Verpackung erforderlich machen; 4. wird durch das Sorbitol das Gewicht und Volumen der Tabletten, die eine bestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten, erhöht
Bei der Herstellung von Tabletten, die ein N-Acylaminophenol oder einen Ester davon als Wirkstoff
ι ο enthalten, tritt neben den üblichen, bei der Tablettenherstellung, auftretenden Problemen insofern eine besondere Schwierigkeit auf, als diese Wirkstoffe in einer verhältnismäßig hohen Dosis verabreicht werden müssen, so daß bei den üblichen Verfahren zur
is Tablettenherstellung unangemessen große Tabletten entstehen wurden.
Es war bisher üblich, Paracetamol vor der Tablettenherstellung zu granulieren, indem man das trockene Pulver mit oder ohne Zusatz eines Bindemittels befeuchtete bis die gesamte Masse krümelig wurde. Die Masse wurde dann durch ein Sieb gedrückt, um kleine zusammengepreßte Körner bzw. ein Granulat herzustellen. Dieses Granulierungsverfahren ist ungünstig, da es eine extra Verfahrensstufe erfordert und dadurch die Kosten des Endproduktes erhöht Das Verfahren ist auch schwierig zu regulieren und führt leicht zu unterschiedlicher Qualität des Produktes. Wenn Paracetamol von einer Firma hergestellt und dann zur Tablettenherstellung an eine andere verkauft wird, ist es für die Herstellungsfirma offensichtlich besonders günstig, wenn sie der Tablettenherstellungsfirma ein Material anbieten kann, das durch direktes Pressen zu Tabletten geformt werden kann.
Es ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Tablettenherstellung bekannt, daß es beim Pressen bestimmter aktiver Substanzen, besonders von Paracetamol, besonders wichtig ist, daß in dem zu pressenden Granulat oder Pulver ein bestimmter Anteil an Feuchtigkeit enthalten ist. Ein zu hcher Feuchtigkeitsgehalt führt zu schlechten Fließeigenschaften des Granulats, schlechten Preßcharakteristika und einer geringen Stabilität und sonstigen Eigenschaften der fertigen Tablette. Ein zu geringer Feuchtigkeitsgehalt führt zu schlechten Bindeeigenschaften, so daß im Extremfall gar keine Tabletten hergestellt werden können.
Einige der obenerwähnten Substanzen besonders Paracetamol können leicht getrocknet werden und besitzen einen geringen Feuchtigkeitsgehalt im Gleichgewicht, der deutlich unterhalb dem zur Herstellung von guten Tabletten erforderlichen Bereich liegt. Bisher war es üblich, eine ausreichende Menge anderer Substanzen mit einem höheren Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt zuzusetzen, um den gewünschten Gesamtgehalt des
5> Gemisches zu erzielen. Wahlweise konnte man auch verhältnismäßig kleine Ansätze unter Verwendung von Trockenverfahren wie öfen, Platten oder möglicherweise Wirbelbetten herstellen, die eine sehr sorgfältige Regelung des Trocknungszustandes ermöglichten, wo-
ω» bei üblicherweise mehrmals getrocknet und der Feuchtigkeitsgehalt zwischen den einzelnen Trocknungsstufen bestimmt wurde. Diese Verfahren sind mühsam und zeitraubend um den gewünschten Feuchtigkeitsgehalt zu erzielen.
Bei dem Versuch, die oben angegebenen Massen durch Versprühen zu trocknen, hat es sich gezeigt, daß es bei der grundlegenden Arbeitsweise und Regelung eines Sprühtrockners, der zur Herstellung wirtschaftlich
erforderlicher Mengen an Substanzen geeignet ist, schwierig ist, die gewünschte feine Regelung zu erreichen. Die Verwendung großer Mengen von Substanzen, die im Gleichgewichtszustand einen hohen Feuchtigkeitsgehalt besitzen, war aufgrund des oben angegebenen großen Volumens der Dosiseinheit nicht geeignet
Es ist Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats zur Tablettenherstellung zu entwickeln, mit dessen Hilfe auf einfache Weise ein homogenes gleichmäßiges Granulat erhalten werden kann, das einen hohen Anteil an dem Wirkstoff N-Acylaminophenol und nur geringe Mengen an Bindemittel oder sonstigen Zusätzen enthält und das unmittelbar zu Tabletten verpreßt werden kann.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man von einer wäßrigen Flüssigkeit ausgeht, enthaltend
a) ein N-Acylaminophenol oder einen Ester davon in Lösung oder Suspension (Komponente A),
b) 1,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Komponente a) eines gelösten polymeren organischen Bindemittels (Komponente B), und
c) bis zu 7 Gew.-%, bezogen auf die Komponente a) einer Stärke oder eines Stärkederivats oder eines Zuckers oder Zuckeralkohols (Komponente C),
und diese wäßrige Flüssigkeit auf einen Wassergehalt von 0,4 bis 2,0 Gew.-% sprühtrocknet.
Das N-Acylaminophenol (Komponente A) ist vorzugsweise N-Acetyl-p-aminophenol (Paracetamol). Andere ähnliche Substanzen, die üblicherweise in verhältnismäßig großen Einheitsdosen in den Handel kommen und die zu den gleichen Schwierigkeiten bei der Tablettenherstellung führen, wie die oben angegeben, sind unter anderem: N- Acetyl-m-aminophenol (Metacetamol) und die Acetylsalicylsäureester von Paracetamol und Metacetamol.
Das wasserlösliche polymere organische Bindemittel (Komponente B) ist vorzugsweise ein Vinylpolymer, besonders ein Homopolymer von Vinylpyrrolidon. Andere Substanzen, die als Bindemittel verwendet werden können, sind unter anderem: Homopolymere von Vinylalkohol oder Copolymere von Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder Vinylpyrrolidon und Cellulosederivate wie Hydroxyäthyl-cellulose, Hydroxypropyl-cellulose und Natriumcarboxymethyl-cellulose. Das Bindemittel wird in einer Menge von 1,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 1,5 bis 6, besonders von 1,75 bis 3%, bezogen auf das Gewicht des N-Acylaminophenols, verwendet.
Um direkt für die Tablettenherstellung geeignet zu sein, müssen die erfindungsgemäßen Materialien einen Wassergehalt von 0,4 bis 2, vorzugsweise von 0,7 bis !,5 und besonders von 0,8 bis 1,0 Gew.-%, besitzen.
Nicht mehr als 10 Gew.-% der Teilchen des freifließenden Granulats sollten kleiner sein als 100 μηι und nicht mehr als 10 Gew.-°/o größer als 2000 μιη jedoch vorzugsweise nicht mehr als 10% größer als 1000 μπι. Die mittlere Größe beträgt vorzugsweise 150 ω bis 300 μπι. Die Teilchen sind vorzugsweise im wesentlichen sphärisch, obwohl ein kleiner Anteil aus gebrochenen Teilchen bestehen kann, ohne daß das Erfordernis des freien Fließens für das Material beeinträchtigt wird. b5
Versuche haben gezeigt, daß bestimmte Zusätze (Komponente C), die überraschende Eigenschaft besitzen, daß sie eine Regelung des Feuchtigkeitsgehaltes ermöglichen, wenn sie in Anteilen verwendet werden, die deutlich unter denjenigen liegen, die entsprechend ihrem Feuchtigkeitsgehalt verwendet werden müßten.
Als Komponente C kann native Stärke, z. B. Maisstärke oder ein wasserlösliches oder ein hydrophobes Derivat davon oder ein Hydrolyseprodukt, z. B. ein Dextrin, als Zucker z.B. ein Mono-, Di- oder Trisaccharid, wie Glukose oder Saccharose oder ein Zuckeralkohol, z. B. Sorbit oder Mannitol verwendet werden.
Die Komponente C kann günstigerweise in Lösung oder Suspension zu der oben angegebenen wäßrigen Flüssigkeit zugesetzt werden, die sprühgetrocknet werden soll. Sie wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 5, besonders von 3 bis 4 Gew.-%, bezogen auf die Komponente A, verwendet
Die wäßrige Flüssigkeit die erfindungsgemäß durch Versprühen getrocknet werden soll, kann das Paracetamol in Lösung oder in Suspension enthalten. Im folgenden ist unter Paracetamol ein N-Acylaminophenol oder ein Ester davon zu verstehen, der die Komponente A darstellt Da Paracetamol in kaltem Wasser verhältnismäßig schlecht löslich ist muß eine Lösung normalerweise heiß sein. Eine Suspension von Paracetamol sollte vorzugsweise keine nennenswerte Menge an Teilchen von mehr als 300 μιη Durchmesser enthalten, obwohl unterhalb dieser Größe die Teilchengröße des Paracetamols nicht kritisch ist. Der Anteil von Paracetamol in der wäßrigen Flüssigkeit ist nicht kritisch, soll jedoch normalerweise so hoch wie für die Pump- und Sprühtrockenvorrichtungen möglich sein, um die zu verdampfende Wassermenge möglichst weitgehend herabzusetzen. Eine Paracetamollösung kann günstigerweise ungefähr 30 Gew.-% Paracetamol enthalten und eine Aufschlämmung ungefähr 50%. Gegebenenfalls kann ein Teil des Wassers in der wäßrigen Flüssigkeit durch eine nichtwäßrige Flüssigkeit, z. B. Alkohol, ersetzt werden, um die Lösung des Paracetamols oder des polymeren Bindemittels zu erleichtern.
Außerdem enthält die wäßrige Flüssigkeit das polymere organische Bindemittel (Komponente B in Lösung) und vorzugsweise auch die Stärke oder das Stärkederivat, den Zucker oder den Zuckeralkohol (Komponente C in Lösung oder Suspension). Die Flüssigkeit enthält vorzugsweise auch ein Konservierungsmittel, z. B. Kaliumsorbat oder Benzoesäure oder ein Benzoesäurederivat, um das Endprodukt vor dem Wachstum von Mikroorganismen zu schützen. Die wäßrige Flüssigkeit kann außerdem andere Bestandteile zur Tablettenherstellung, wie Gleitmittel, Mittel, die das Zerfallen der Tabletten erleichtern, Geschmacksstoffe und Farbstoffe entweder in Lösung oder in Suspension enthalten. Die Zugabe dieser üblichen Tablettenbestandteile zu der wäßrigen Flüssigkeit vor dem Sprühtrocknen erspart es, diese trocken mit dem Granulat vor der Tablettenherstellung zu vermischen.
Die Bedingungen, unter denen das Sprühtrocknen durchgeführt wird, sind nicht kritisch, werden jedoch durch die besondere Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Mittels und die verfügbaren Vorrichtungen bestimmt. Die wäßrige Flüssigkeit kann in das Sprühsystem (Düse oder Spinnscheibe) kalt oder heiß eingeleitet werden. Die Temperatur und Geschwindigkeit mit der das Trockengas eingeleitet wird, die Einleitungsgeschwindigkeit der wäßrigen Flüssigkeit und die anderen Parameter können so eingestellt werden, daß ein Produkt in Form eines freifließenden
Granulats mit einem Wassergehalt von 0,4 bis 2,0 nen. Gew.-% erhalten wird.
Bei vorgegebener Form der Düsen wird durch Erhöhung des Pumpdruckes die Tropfengröße an der Düse herabgesetzt und daher die Größe der getrockneten Körner. Eine Änderung der Form der Düse bei konstantem Pumpdruck beeinflußt ebenfalls die Tropfengröße. Eine Änderung des Pumpdruckes ändert auch den Feuchtigkeitsge ialt des gebildeten Granulats. Um den erforderlichen Feuchtigkeitsgehalt und eine entsprechende Teilchengröße zu erzielen ist es notwendig, gleichzeitig die Form der Düse und den Pumpdruck zu variieren.
Das Vorhandensein der Komponente C führt zu einem überraschenden Unterschied bezüglich der Leichtigkeit mit der Sprühtrocknen durchgeführt werden kann. So führt z. B. wenn eine wäßrige Flüssigkeit, die nur Paracetamol und Polyvinylpyrrolidon enthält, in einer üblichen Vorrichtung sprühgetrocknet wird, eine Erniedrigung der Eintrittstemperatür der Luft zu einer Erhöhung des Feuchtigkeitsgehaltes von 03 auf 3,2 Gew.-%, wobei diese beiden Werte außerhalb der zur Tabletter.herstellung geeigneten Grenzen liegen. Die Zugabe der Komponente C zu der wäßrigen Flüssigkeit ermöglicht es leicht mit üblichen Sprühtrocknungsvorrichtungen so zu arbeiten, daß man ein gleichmäßiges Produkt mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,7 bis 1,0 Gew.-% erhält
Das erfindungsgemäß hergestellte freifließende Granulat kann zu Tabletten geformt werden, deren Eigenschaften mindestens ebensogut sind, wie diejenigen der zur Zeit erhältlichen Paracetamol-Tabletten, die jedoch wesentlich bequemer hergestellt werden kön-Die Erfindung wird durch die foigenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurde eine wäßrige Flüssigkeit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Paracetamol
Polyvinylpyrrolidon
lösliche Stärke
Kaliumsorbat
Wasser
500 kg
10 kg
20 kg
C,5kg
auf1000 kg
Diese Aufschlämmung wurde durch eine handelsübliche Sprühtrockenvorrichtung mit einem Düsendruck von 25 bar gepumpt, wobei als Trockengas Luft mit einer Geschwindigkeit von 10 000m3/h und einer Eintrittstemperatur von 2200C verwendet wurde. Beim kontinuierlichen Arbeiten betrug die Austrittstemperatur der Luft 95°. Das gewonnene Produkt war ein freifließendes Granulat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,8 bis 1 Gew.-°/o der folgenden Größenverteilung der einzelnen Teilchen:
4 Gew.-°/o unter 100 μΐη,
0 Gew.-°/o über 1000 μπι.
mittlere Teilchengröße 225 μπι Durchmesser.
Beispiele 2bis7
Es wurden wäßrige Flüssigkeiten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Paracetamol (kg)
Polyvinylpyrrolidon
Kaliumsorbat (kg)
Lösliche Stärke (kg)
Maisstärke (kg)
Unlösliche Stärke (kg)
Sorbit (kg)
Saccharose (kg)
Wasser (kg) auf
500 500
10 10
0,5 0,5
5 10
15 10
500 500
10 10
0,5 0,5
5 _
500 500
10 10
0,5 0,5
1000
1000 15
1000
25
1000
25
1000
1000
Es wurden die folgenden Feuchtigkeitsgehalte gemessen:
Die Aufschlämmung wurde in jedem Fall bei einer Temperatur von 400C durch eine handelsübliche
Sprühtrockenvorrichtung mit einem Düsendruck von 20
bis 22 bar gepumpt. Das Trockengas war Luft mit einer Geschwindigkeit von 10 000 mVh bei einer Eintrittstem-
peratur von 235° C. Bei kontinuierlichem Arbeiten
betrug die Austrittstemperatur 1100C. Das gewonnene
Produkt war in jedem Fall ein freifließendes Granulat. Feuchtigkeitsgehalt Gew.-%
Beispiel
1,0 0,9 0,9 0,9

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines freifließenden Granulats zur Tab'tttenherstellung durch Bildung einer wäßrigen Lösung oder Suspension aus den gewünschten Bestandteilen und Sprühtrocknen dieser wäßrigen Flüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man vor. einer wäßrigen Flüssigkeit ausgeht, enthaltend
a) ein N-Acylaminophenol oder einen Ester davon in Lösung oder Suspension,
b) 1,5 bis 10 Gew.-°/o, bezogen auf die Komponente a) eines gelösten polymeren organischen Bindemittels und
c) bis zu 7 Gew.-%, bezogen auf die Komponente a) einer Stärke oder eines Stärkederivats oder eines Zuckers oder Zuckeralkohols
DE2241960A 1971-08-27 1972-08-25 Freifließendes Granulat zur Tablettenherstellung Expired DE2241960C2 (de)

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