DE3048028A1

DE3048028A1 - Molekulares koordinationskomplexprodukt

Info

Publication number: DE3048028A1
Application number: DE19803048028
Authority: DE
Inventors: Stewart Thomas Aberdeen Scotland Leslie
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1979-12-19
Filing date: 1980-12-19
Publication date: 1981-09-10
Also published as: IL61677A0; ZA807716B; HU188085B; MX158088A; NZ195793A; PT72214B; HUT34891A; JPH0225921B2; NO152846C; AU541246B2; FR2474507B1; PL133079B1; FR2474507A1; GB2067569B; IE792480L; NL187401B; EP0032004A2; ES497906A0; FI803848L; YU321080A

Description

³ " 30A8028

Die Erfindung betrifft molekulare Koordinationskomplexe, die auch als Matrizen angesehen werden können, die aus zwei aneinander gebundene Komponenten gebildet worden sind. Diese Komplexe oder ^Matrizen sind poröse semipermeable Massen, deren besondere Verwendungsmöglichkeit für Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung ist, wobei die Freisetzung eines Wirkstoffs, z.B. eines Arzneimittels, kontrolliert werden kann.

Die eine Komponente des Komplexes oder der Matrize ist ein CeI-lulosepolymeres und die andere Komponente ist ein fester aliphatischer Alkohol.

Bekanntlich enthalten Cellulosepolymere eine Polysaccharidkette, in der die Glucosideinheiten durch ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Die Cellulosepolymeren enthalten sowohl kristalline als auch amorphe Bereiche. Die kristallinen Bereiche sind im wesentlichen nicht-reaktiv und sie werden durch eine Vernetzung durch Wasserstoffbindungen zwischen den Cellulosepolymersträngen gebildet. Die amorphen Bereiche sind nicht vernetzt, sondern enthalten aktive hydrophile Zentren, die zu einer weiteren Reaktion durch Wasserstoffbindung fähig sind. Diese amorphen Zentren sind im allgemeinen bei Polymersolvatisierungsreaktionen unter Bildung einer neuen wasserstoffgebundenen Verbindung beteiligt. Der Abstand zwischen den amorphen und den kristallinen Bereichen wird durch eine starre wasserstoffgebundene Vernetzungsbindung aufrechterhalten. Die kristallinen Bereiche und die nicht-verknüpften offenen amorphen Bereiche neigen dazu, flexible Räume oder Poren in der Cellulosepolymer-Strangmatrize zu bilden. Die Größe, die Gestalt und die Anzahl dieser Räume oder Poren werden durch die Anzahl und den linearen Abstand der kristallinen Bereiche, die Anzahl und den Abstand der amor-

130037/0757

30^8028

phen Bereiche und den Desegregationsgrad des Cellulosepolyraer-Strangaggregats bestimmt. Diese Charakteristiken bestimmen die Eigenschaften des Jeweiligen Cellulosepolymeren und sie spiegeln sich in dem Quellgrad des solvatisierten Cellulosepolymeren wieder, wenn diese Mittel in den Jeweiligen Zubereitungen verwendet werden.

Es ist gut bekannt, daß Cellulosepolymere unter Erhöhung der Viskosität quellen und eine thixotrope Struktur bis zu kolloiden Dispersionen durch eine Solvatisierungsreaktion mit dem verwendeten Lösungsmittelsystem bilden. Diese physikalischen Eigenschaften, die durch die Polymeren der Lösung verliehen werden, sind si di dynamisch verändernde Eigenschaften, deren Stärke als Ergebnis des Grades und des Ausmaßes der olvatisierung des Cellulosepolymeren durch das im System verwendete Lösungsmittel abnimmt oder zunimmt. Im trockenen, nicht-solvatisierten Zustand ist der Cellulosepolymerstrang kontrahiert und er nimmt ein Minimalvolumen ein. Im vollständig solvatisierten Zustand nimmt er sein größtes Volumen ein. Der Abstand zwischen den kristallinen Bereichen und den amorphen Bereichen, die die reaktiven hydrophilen Zentren des Cellulosestrangs enthalten, variiert gleichfalls entsprechend der Solvatisierung des Cellulosestranges und liegt bei seinem kontrahierten Zustand vor, wenn das Polymere sich in dem getrockneten Zustand befindet, dehnt sich Jedoch im solvatisierten Zustand aus. Der Abstand zwischen den Jeweiligen kristallinen und amorphen Bereichen zusammen mit dem Abstand zwischen den reaktiven hydrophilen Zentren spiegelt sich in den Eigenschaften wieder, die durch das Polymere dem Jeweiligen kolloidalen System verliehen werden. Diese Eigenschaften werden durch die Viskosität, die Thixotropizität und die Stärke der gebildeten Strukturmatrix ausgedrückt. Somit besitzt die kontrahierte nicht-solvatisierte Cellulosepolymerkette Eigenschaften, die von denjenigen des

130037/0757

3045028

solvatisierten Strangs vollständig verschieden sind. Dies wird leicht ersichtlich, wenn die Eigenschaften des trockenen, freifließenden, nicht-solvatisierten Cellulosepolymeren mit denjenigen des trockenen solvatisierten festen Cellulosepolymeren verglichen werden.

Wenn das polare Lösungsmittel mit dem Cellulosepolymeren in Kontakt gebracht wird, dann durchdringt es den Polymerstrang, wodurch dessen Quellung durch eine Solvatisierungsreaktion bewirkt wird, bei der die hydrophilen Zentren des amorphen Bereiches beteiligt sind. Der Effekt einer solchen Solvatisierung auf das Polymerstrangaggregat führt zuerst zu einer erhöhten Viskosität als Volumenantwort auf die expandierte Polymerkette, die nun ein größeres Volumen in Lösung einnimmt. Wenn die Solvatisierung weitergeht, dann nimmt das effektive PoIymerlösungvolumen/Viskositäts-Verhältnis zu. Wenn jedoch die solvatisierten Polymerketten weiter auseinander gerissen werden, wodurch der Abstand zwischen den aktiven Zentren über die Festigkeit der Strangstruktur zunimmt, dann beginnen sich die Stränge voneinander zu desegregieren. Wenn eine solche Desegragation stattfindet, dann beginnt die beobachtete Viskositätserhöhung neutralisiert zu werden und sie wird sogar umgekehrt. Wenn die Solvatisierungsreaktion über den vollständigen Lösungs-Solvatisierungs-Zustand hinaus weitergeht und wenn der Polymerstrang sich vollständig desegregiert, dann wird jede Polymerkette nunmehr individuell mit dem Lösungsmittel beschichtet. Dies blockiert die reaktiven Zentren der Kette und zerstört die besondere Porenmatrixstruktur des jeweiligen Polymeren, wodurch die Fähigkeit des Polymeren, die Eigenschaften des Lösungsmittels zu beeinflussen, eliminiert wird. Somit wird beispielsweise eine Reduktion der Viskosität für ein desegregiertes Polymeres in einer kolloidalen Dispersion anstelle dner weitergehenden Zunahme der Viskosität beobachtet, wenn die SoI-

130037/0757

vatisierungsreaktion über das volle Lösungssolvatisierungsniveau hinaus weitergeht.

Durch Alterung oder Lösungsmittelverarmung, beispielsweise während des Trocknens, erfolgt eine Umkehrung des vorsolvatisierten Polymerzustands, wodurch die Gesamteigenschaften des Systems in Lösung modifiziert werden. Diese Veränderung der Eigenschaften des Polymer-Lösungsmittel-Systems ist dem erhaltenen Ausmaß der Modifikation und dem Ausmaß der aufgetretenen Desegregation bzw. Trennung proportional. Wenn polare Lösungsmittel, wie Wasser, Glycerin, Sorbit und andere Lösungsmittel ähnlicherNatur verwendet werden, um ein Cellulosepolymeres zu solvatisieren, dann werden die Polymer-Lösungsmittel-Verhältnisse oftmals beim Trocknen oder Altern modifiziert, wodurch eine nicht-voraussagbare Zusammensetzung mit variabler Polymerkettenlänge und mit unterbrochenem Abstand von reaktiven Zentren resultiert.

Die unkontrollierte Expansion und Kontraktion des Cellulosepolymerstrangs ist ein schwerwiegendes Problem für solche Polymersysteme, bei denen eine spezielle Porosität der Permeabilität gewünscht wird. Dieses Problem ist besonders dann schwerwiegend, wenn die Porengröße durch Solvatisierung mit einem flüchtigen polaren Lösungsmittel, wie Wasser, festgelegt wird, das durch Trocknen die Abstände zwischen den amorphen und kristallinen Zentren durch Kontraktion des Strangs unterbricht. Bei Verwendung von Glycerin, Sorbit, Polyäthylenglycol oder einem anderen ähnlichen Glycol oder eines mehrwertigen alkoholischen Lösungsmittels bewirken die hygroskopischen Eigenschaften der Lösungsmittel Variationen in der Polymerstranglänge beim Stehenlassen, wie Wasser in dem System absorbiert wird. Die Variationen in dem Polymerkettenabstand für die hydrophilen Reaktionszentren werden zu einem speziellen Problem, wenn Cellulosemittel zur Verwendung im festen Zustand hergestellt werden, wie es beispielsweise der Fall ist, wenn solvatisierte Cellulose

130037/0757

⁹ 3Q4SQ28

als Molekularsieb verwendet wird, um Mengen einer Chemikalie aus einer Reserve über einen verlängerten Zeitraum zu verteilen oder abzugeben.

Idealerweise sollte das in dem System verwendete Lösungsmittel bewirken, daß der Cellulosepolymerstrang bis zu einer vorbestimmten gewünschten Länge quillt^ und es sollte dann ermöglichen, daß die erhaltene Expansion so fixiert wird, daß der gebildete Abstand aufrechterhalten wird, ungeachtet, ob das Lösungsmittel-Polymer-Verhältnis modifiziert wird oder sogar dann, wenn die solvatisierende Substanz entfernt wird. Auf diese Weise könnte eine solvatisierte Cellulosepolymermatrix mit einer vorgewählten Porosität und Permeabilität hergestellt werden, welche die Diffusion von ausgewählten Substanzen von einem Reservoir zur Verwendung im trockenen, halbfesten oder thixotropen Zustand ermöglicht.

Während die Fähigkeit, eine Polymerkettenlänge zu fixieren, für bestimmte synthetische organische Polymere beschrieben worden ist, sind Maßnahmen für den Erhalt einer solchen Härtung für Polysaccharide und die meisten natürlichen Polymeren nicht bekannt. Obgleich Hitze wärmeempfindliche synthetische Polymere härtet und Proteine denaturiert, zerstört die Hitze die Polysaccharide truktur. Obgleich Ultraviolettlicht als Härtungsmittel für bestimmte synthetische organische Polymere dient, ist dieses ohne Effekt auf Polysaccharide und es kann photosynthetische chemische Veränderungen induzieren. Obgleich spezielle Härtungsmittel bekannt sind, welche dazu imstande sind, eine expandierte organische Polymerkette zu härten, sind diese zur Erzielung dieses Effekts für Polysaccharid-Polymerketten, beispielsweise Polymere, wie Cellulose und Derivate, ohne Wert.

Die Wichtigkeit von Mitteln, den Abstand zwischen den kristallinen und den amorphen Bereichen eines Cellulosepolymeren zu

130037/0757

fixieren, um einen konstanten Grad von Porenräumen zu bilden und auch um die Verfügbarkeit der hydrophilen Zentren der Polymerkette zu beeinflussen, wird ohne weiteres ersichtlich, wenn man die Vorteile eines biologisch abbaubaren Molekularsiebs in Betracht zieht, bei dem ein Cellulosepolymeres verwendet wird. Wenn es daher gewünscht wird, eine Cellulosepolymermasse mit einem bestimmten Porenabstand herzustellen, der der Masse eine Semipermeabilität verleihen soll, wodurch Chemikalien durch die Polymermasse mit spezieller Geschwindigkeit pro Zeiteinheit gesiebt werden oder diffundieren, wodurch die Freisetzung von Düngemitteln oder Pestiziden mit einer dem Bedürfnis entsprechenden Geschwindigkeit kontrolliert wird, dann werden Abfälle, die auf Überschüsse zurückzuführen sind, und eine Umweltvergiftung vermieden.

In der GB-PS 1 405 088 wird eine Matrix beschrieben, die aus einem innigen Gemisch eines höheren aliphatischen Alkohols mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, der durch eine weitere aliphatische Gruppe mit gleichfalls 8 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und einer wasserlöslichen Hydroxyalkylcellulose, die bis zu einem Ausmaß hydratisiert worden ist, welches durch den Zusatz von Wasser in der 2- bis 3-fachen Menge, bezogen auf das Trockengewicht der Hydroxyalkylcellulose, erzeugt worden ist, besteht.

Das in dieser Patentschrift beschriebene Herstellungsverfahren dieser Matrize ist ein Vielstufenverfahren, bei dem jeweils die hydratisierte Cellulose und der höhere aliphatische Alkohol in Form eines Granulats hergestellt und sodann die Granulate miteinander vermischt werden.

Der N_achteil dieses Verfahrens besteht darin, daß es in einer Anzahl von Stufen verläuft und daß das Ausmaß der Solvatisie-

130037/0757

rung der Cellulose durch das Erfordernis der Bildung eines Granulats begrenzt ist.

Erfindungsgemäß wurde nunmehr festgestellt, daß bei direkter Umsetzung eines Cellulosepolymeren, das mit einem primären Solvatisierungsmittel, das Wasser oder ein anderes Lösungsmittel oder ein Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser sein kann, solvatisiert worden ist, mit dem höheren aliphatischen Alkohol, insbesondere durch Zugabe zu dem geschmolzenen Alkohol, die zwei Komponenten unerwarteterweise sich umsetzen, wodurch ein Koordinationskomplex gebildet wird, der als Matrize bzw. Matrix verwendet werden kann. Diese Matrize oder dieser Komplex unterscheidet sich von einfachen Gemischen aus der hydratisierten Cellulose und dem aliphatischen Alkohol, wie durch Versuche eindeutig gezeigt wird, bei denen Messungen der elektrischen Leitfähigkeit, wie unten beschrieben, durchgeführt wurden.

Wenn zwei oder mehrere Substanzen zu dem gleichen Lösungsmittel gegeben werden, dann wird im allgemeinen die spezifische elektrische Leitfähigkeit eines Gemisches als arithmetische Summe der Anzahl der gelösten Teilchen in Lösung angegeben. Wenn jedoch die Anzahl der Teilchen in Lösung aufgrund einer Wechselwirkung zwischen dem Lösungsmittel und den gelösten Teilchen oder einer Reaktion zwischen den Teilchen selbst verändert wird, wodurch die Anzahl der Teilchen in Lösung entweder erhöht oder vermindert wird, dann spiegelt sich diese Wechselwirkung als eine Veränderung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit wieder, die im Vergleich zu den einzelnen Werten für die Lösung resultiert.

Wenn die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer Substanz in Lösung größer ist als die additive (arithmetische) Summe der einzelnen elektrischen Leitfähigkeitswerte, bestimmt für

130037/0757

die einzelnen Komponenten, dann zeigt dies, daß eine Solvatisierungsreaktion stattgefunden hat, die eine Anzahl von elektrischen Zentren der Teilchen in Lösung aktiviert, wodurch die elektrische Leitfähigkeit der Lösung erhöht wird. Eine solche erhöhte elektrische Leitfähigkeit tritt im allgemeinen auf, wenn der Solvatisierungsprozeß die Teilchen in Lösung durch Ionisation vergrößert. Die Erhöhung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit führt zu der Bildung einer wasserstoffgebundenen molekularen Koordinationsverbindung, die nunmehr eine Erhöhung der ionisierenden Zentren des neuen Koordinationskomplexes durch Solvatisierung bewirkt.

Venn andererseits der Wert der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit, bestimmt für zwei oder mehrere Substanzen in Lösung, geringer ist als die arithmetische Summe der einzelnen Werte der elektrischen Leitfähigkeit, dann ist dies ein Beweisanzeichen für ein vermindertes Ionisierungspotential. Ein solches vermindertes Potential erfolgt durch Bildung von elektronenteilenden, durch inneren Wasserstoff gebundenen.Chelatkoordinationsverbindungen. Solche Chelate zeigen ein vermindertes Ionisierungsniveau für die gebildete Verbindung, da die durch Wasserstoff gebundenen ionisierenden Zentren nun blockiert sind.

Wenn die spezifische elektrische Leitfähigkeit der Verbindung in Lösung im wesentlichen die additive Summe der Einzelwerte, bestimmt für die gesonderten Teile in Lösung, ist, dann ist dies ein Beweis dafür, daß keine Wechselwirkung stattgefunden hat und daß der Solvatisierungsprozeß die innere Bindung der Teile in Lösung nicht verändert hat. Solche Moleküle ionisieren nicht in Komponententeile und diese verhalten sich im allgemeinen als nicht-komplexierte einfache Gemische.

Somit kann durch Bestimmung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit der Materialien in Lösung die Bildung und die Struk-

130037/07 5 7

tür einer neuen molekularen Koordinationsverbindung einfach ausgebildet werden, was auch ^Nfür die Natur ihrer elektrischen Bindung gilt, d.h. ob es sich um einen inneren, durch Wasserstoff gebundenen Chelatkoordinationskomplex oder einen durch Wasserstoff gebundenen Solvatisierungskomplex handelt.

Die Messung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit der Materialien, die untersucht wurden, erfolgte mit einer modifizierten Wheatstone-Brückenzusammensteilung. Der Widerstand gegenüber dem Fluß des elektrischen Stroms (Ohm) wurde für ein spezifisches Volumen der Testlösung bestimmt und die spezifische Leitfähigkeit der Testlösung wurde als reziproker Wert des spezifischen elektrischen Widerstands der Lösung errechnet. Er wird in "mhos"-Einheiten (reziproker Wert von Ohm) ausgedrückt.

Die Leitkraft der Moleküle in Lösung wurde daher anhand der spezifischen Leitfähigkeit als reziproker Wert des Ohm-Werts (mhos), gemessen für eine Lösung, ausgedrückt, die eine spezifische gram-molekulare Fraktion eines gelösten Stoffs enthielt. Die Leitkraft der Lösung wurde als Stromfluß zwischen parallelen Elektroden im Abstand von 1 cm aufgezeichnet. Die spezifische Leitfähigkeit (L) wurde aus dem Widerstand (R) errechnet und in die Zellkonstante (K) hineindividiert und als "mhos/cm" ausgedrückt .

Wasser wurde als polares Lösungsmittel (primäres Solvatisierungsmittel) verwendet, um die spezifische elektrische Leitfähigkeit der einzelnen getesteten Zusammensetzungen zu bestimmen, was auf seine hohe dielektrische Konstante von 78,5 zurückzuführen ist.

Die untersuchten Materialien waren diejenigen des nachfolgenden Beispiels 1.

130037/0757

Die spezifische elektrische Leitfähigkeit von Hydroxyalkylcellulose (d.h. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose und Hydroxypropylcellulose) wurde bestimmt, um einen Grundwert festzulegen. Der Effekt der Wassersolvatisierung auf die spezifische elektrische Leitfähigkeit der ausgewählten Hydroxyalkylcellulose-Dispersion wurde verfolgt und mit dem Gelierungsprozeß in Bezug gebracht, der sich durch ansteigende Pentrometer-Einheitswerte über den Bereich von 100 bis 800 Einheiten wiederspiegelte. Die erhöhte Gelierung einer wäßrigen Hydroxyalkylcelluloselösung war eine Funktion der Cellulosefaserexpansion.

Hydroxymethylcellulose (10 g) wurde in der gleichen Gewichtsteilmenge Wasser, wie in Stufe 1 des Beispiels 1 beschrieben, dispergiert. In diesem Falle wurde frisches doppelt-destilliertes Wasser verwendet. Die spezifische elektrische Leitfähigkeit für die Cellulosedispersion wurde unmittelbar nach der Zugabe der Cellulose zu dem Lösungsmittel bestimmt. Danach wurde in angemessenen Intervallen die Bestimmung durch eine Veränderung der Gelkonsistenz der Dispersion durchgeführt, welche sich in der Penetrometermessung über den Bereich von 100 bis 800 Penetrometer-Einheiten wiederspiegelte.

Die spezifische elektrische Leitfähigkeit von Hydroxyäthylcellulose und Hydroxypropylcellulose in der oben beschriebenen Gewichtsteilmenge wurde gleichfalls nach der gleichen Methode bestimmt.

Eine 2,5x10"^ molare wäßrige Konzentration des jeweiligen hydratisierten Hydroxyalkylcellulosegeis wurde bei der Messung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit verwendet.

130037/0757

Tabelle I Spezifische elektrische Leitfähigkeit von Hydroxyalkylcellulosegelen

Verbindung

Beginn Gel-Penetrometereinheiten/1O-s-Intervall

100 (mhos) 200 (mhos) 300 (mhos) 500 (mhos) 800 (mhos)

Hydroxymethylcellulose Hydroxyäthylcellulo se Hydroxypropylcellulose

-* Wasser
co

keiner keiner keiner keiner

1,6 χ 10
1,6 χ 10
1,8 χ 10

-4
-4

-4

2.8 χ 10"⁴

2.9 χ 10~⁴
2,7 χ 10~⁴

2,9 χ 10~⁴ 3,2 χ 10~⁴ 4,1χ10"⁴ 3,2 χ 10"⁴ 3,6 χ 10"⁴ 3,9χ10"⁴ 3,0 χ 10~⁴ 3,3 χ 10"⁴ 3,8x10"⁴

* Die Werte sind als mhos, als reziproker Wert des Widerstands (0hm) ausgedrückt.

4> OO CD fs? OO

Die spezifische elektrische Leitfähigkeit der wäßrigen Hydroxymethylcelluloselösung (Tabelle I) zeigt eine wasserstoffgebundene Solvatisienmgsreaktion. Die spezifische elektrische Leitfähigkeit nimmt zu, wenn die Cellulosepolymerstränge sich expandieren, um mehr reaktive ionisierende hydrophile Zentren freizusetzen, die eine Wechselwirkung mit dem wäßrigen Lösungsmittel eingehen.

Der obige Versuch wurde sodann mit verschiedenen Verhältnissen von primärem Solvatisierungsmittel zu Celluloseverbindung wiederholt, um den Effekt einer größeren Lösungsmittelmenge auf die Solvatisierungswirkung der Cellulosekomponente zu ermitteln. Im Bereich von 1 bis 6 Gewichtsteilen Wasser pro Gewichtsteil Celluloseverbindung war die spezifische elektrische Leitfähigkeit, die für die Jeweilige Gelkonsistenz gemäß Tabelle I ermittelt wurde, im wesentlichen die gleiche (vgl. Tabelle II). Jedoch war die Zeitspanne, die erforderlich war, um die jeweilige Gelierungskonsistenz zu erreichen, direkt mit der Zunahme des Lösungsmittelanteils erhöht.

130037/0757

Tabelle II

Effekt von variierenden Verhältnissen von Lösungsmittel zu Cellulosekomponente (Hydroxymethylcellulose) auf die Solvatisierungsreaktion

Lösungsmittel Verhältnis Lö- Beginn Gelkonsistenz-Penetrometereinheiten

sungsmittel zu 100 (·) 300 (a) 500 (a)
Cellulose (Gewicht/Gewicht)

Wasser

2 :

1

keiner

2,2

X

ΙΟ"⁴

2,7

X

ΙΟ"⁴

3,9

X

ΙΟ"⁴

CO

Wasser

3 :

1

keiner

2,3

X

ΙΟ"⁴

2,8

X

ΙΟ"⁴

3,8

X

io-⁴

O
CD

Wasser

4 i

1

keiner

2,3

X

io-⁴

2,8

X

10"⁴

3,6

X

ΙΟ'⁴

Wasser

6 :

1

keiner

2,7

X

10~⁴

2,9

X

io-⁴

3,7

X

io-⁴

(a) Die Werte werden als mhos, als reziproke Werte des Widerstands (Ohm) ausgedrückt.

Der erste Versuch wurde sodann wiederholt, wobei anstelle von reinem Wasser wäßrige Äthanollösungen (1 gew.-#ige, 10 gew·-%ige und 25 gew.-%ige Lösung von Äthanol in Wasser) als Hydratisierungslösungsmittel verwendet wurden. Im allgemeinen blieb die Größe der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit die gleiche (vgl. Tabelle III), doch war die Zeitspanne zur Erreichung der gewünschten Gelkonsistenz so modifiziert, daß die Zeitspanne zum Erhalt einer bestimmten Gelierungskonsistenz bei niedrigen Äthanolkonzentrationen kleiner, jedoch bei höheren Äthanolkonzentrationen größer war.

130037/0757

Tabelle III

(a)

Effekt von wäßrigem Alkohol auf die Solvatisierungsreaktion^va' von Hydroxyalkylcellulose

(Hydroxymethylcellulose)

Lösungsmittel Beginn Gelkonsistenz-Penetrometereinheiten

100 (mhos) 300 (mhos) 500 (mhos)

Äthanol (1%)

Wasser (99%) keiner 2,6 χ 10~⁴ 3,0 χ 10~⁴ 3,9 χ 10"*⁴

Zj Äthanol (10%)

ο Wasser (90%) keiner 2,6 χ 10"⁴ 3,1 x 10"⁴ 3,8 χ 10~⁴

^ω Äthanol (25%)

—ι J ItI

--Wasser (75%) keiner 2,7 x 10"^ 3,2 χ 10~⁴ 3,7 x 10"^ σ

(a) Das Verhältnis Lösungsmittel zu Cellulosekomponente war gleiche Gewichtsteile Lösungsmittel und Cellulose.

Die erhöhte spezifische elektrische Leitfähigkeit, die für das hydratisierte Hydroxyalkylcellulosepolymere beobachtet wird, scheint eine Funktion der wasserstoffgebundenen Solvatisierung zu sein, da die elektrische Leitfähigkeit, die für das hydratisierte Cellulosepolymere beobachtet wird, größer ist als diejenige, die für das Lösungsmittel allein beobachtet wird.

Sodann wurde die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer Reihe von höheren aliphatischen Alkoholen (C₁₂ bis ^C18^ ^estimmt. Die untersuchten aliphatischen Alkohole waren: Laurylalkohol (C₁₂H₂₅OH), Myristylalkohol (C₁₄H₂₄OH), Cetylalkohol (C₁₆H₂₃OH) und Stearylalkohol (C₁₈H₅₇OH). In allen Fällen war die spezifische elektrische Leitfähigkeit null.

Der Effekt des höheren aliphatischen Alkohols (C₁₂ bis C₁₈) auf die Solvatisierungsreaktion der Hydroxyalkylcellulosekomponente wurde dadurch untersucht, daß die spezifische elektrische Leitfähigkeit, die für die einzelne Celluloseverbindung erhalten worden war, mit derjenigen verglichen wurde, die für die kombinierte Hydroxyalkylcellulose und den höheren aliphatischen Alkohol erhalten worden war. Das Verhältnis der Hydroxyalkylcellulose zu dem untersuchten höheren Fettalkohol war 1 : 2, 1 : 3 und 1 : 4 Gewichtsteile.

Die entsprechende Hydroxyalkylcellulose wurde, wie im Beispiel 1, Stufe 1 beschrieben, hydratisiert und die spezifische elektrische Leitfähigkeit wurde unmittelbar nach der Zugabe und bei Raumtemperatur bestimmt. Sodann wurde der entsprechende Fettalkohol aufgeschmolzen und die spezifische elektrische Leitfähigkeit wurde gemessen. Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe 2, wurde die hydratisierte Cellulose zu dem geschmolzenen Alkohol gegeben und die spezifische elektrische Leitfähigkeit für die Kombination wurde unmittelbar nach Zugabe der hydratisierten Cellulose bestimmt. Als die Temperatur der Masse Raumtemperatur war, wurde die spezifische elektrische Leitfähigkeit erneut gemessen (vgl. Tabelle IV).

130037/0757 ViOQPY

Tabelle IV

Effekt eines geschmolzenen Fettalkohols auf die spezifische elektrische Leitfähigkeit von

solvatisierter Hydroxyalkylcellulose (Hydroxymethylcellulose)

CD
O
CO

Fettalkohol

Laurylalkohol

Myristylalkohol Myristylalkohol Myristylalkohol Cetylalkohol

Cetylalkohol

Stearylalkohol Stearylalkohol Stearylalkohol

Verhältnis von Aliphatischer Alkohol/Cellulose-Kombination^ ' Alkohol zu CeI- spezifische elektrische Leitfähigkeit (mhos) lulosekomponente gaschmolzener Zustand Raumtemperatur

2 3 4 2

3 4 2

3 4

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

2.1 χ

2.2 χ

2.1 χ

2.2 χ

2.2 χ
2,1 χ

2.3 x

2.1 χ

2.4 χ

2.2 χ
2,1 χ

10"

10

-4 -4 »4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4

2,4 χ 10-⁴ 2,3 x 10""* 2,3 x

2.2 χ 10

2.3 x 10 2,1 χ
2,3 x 10 2,1 χ

2.1 χ 10

2.2 χ

2.1 χ 10

2.2 χ 10

(a) Das beschriebene Produkt ist die Masse, die als Ergebnis der Stufe 2 des Beispiels 1 erhalten wird. Die Hydroxymethylcellulose wurde mit Wasser hydrätisiert (Stufe 1) und wurde mit einem Gelpenetrometerwert von 200 Einheiten verwendet. Als Referenz wird darauf hingewiesen, daß die spezifische elektrische Leitfähigkeit der hydratisieren Hydroxymethylcellulose mit einer Gelkonsistenz von 200 Penetrometereinheiten 2,8 χ 10"^ mhos beträgt.

Es wird ohne weiteres ersichtlich, daß die Kombination zwischen der Hydroxyalkylcellulose und dem geschmolzenen Fettalkohol zu einer Beendigung der Solvatisierungsreaktion führt, was sich durch den scharfen Abfall der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit anzeigt. Dazu kommt noch, daß der beobachtete neue Leitfähigkeitswert sich nicht wesentlich verändert, wen η sich die Masse bei Raumtemperatur verfestigt.

Es wird darauf hingewiesen, daß der spezifische elektrische Leitfähigkeitswert der kombinierten Hydroxyalkylcellulose und des Fettalkohols geringer ist als die arithmetische Summe der solvatisierten Hydroxyalkylcellulosekomponente, jedoch größer ist als die Summe der einzelnen Leitfähigkeitswerte für die jeweiligen Substanzen. Somit wurde festgestellt, daß sowohl der Fettalkohol als auch die Hydroxyalkylcellulose gesondert praktisch keine spezifische elektrische Leitfähigkeit zeigten, während bei ihrer Kombination ein spezifischer Leitfähigkeitswert von 2,1 χ 10 erhalten wird. Dieser Wert ist größer als die arithmetische Summe der einzelnen Werte und deutet darauf hin, daß ein wasserstoffgebundener Koordinationskomplex gebildet wurde. Der neue molekulare Komplex hat physikalische Eigenschaften, die für die jeweiligen gesonderten Materialien im nicht-kombinierten Zustand nicht beobachtet wurden. Diese Antwortserhöhung der Leitfähigkeit steht zu derjenigen parallel, die beobachtet wurde, nachdem die Hydroxymethylcellulose mit dem stark polaren Lösungsmittel Wasser solvatisiert worden war.

130037/0757

Da jedoch die Cellulosekomponente schon solvatisiert war (nämlich mit Wasser in der obigen Stufe 1), wodurch eine wasserstoffgebundene Koordinationsverbindung gebildet wurde, bestand der Effekt des Fettalkohols offenbar darin, die wasserstoffgebundene wäßrige Lösung zu verschieben und die Natur der neuen gebildeten Bindung muß gegen die solvatisierte hydratisierte Cellulose und den Fettalkohol gemessen werden (vgl. Tabelle V). Beim Vergleich der spezifischen elektrischen Leitfähigkeitswerte für die solvatisierte Hydroxyalkylcellulose mit dem Wert, der nach Kombination mit dem Fettalkohol erhalten wurde, wurde festgestellt, daß für die Kombination eine Verminderung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit erfolgt. Dies ist ein Beweis für die Bildung eines neuen inneren molekularen wasserstoffgebundenen Koordinationskomplexes. Während der höhere Fettalkohol dazu dient, zum Teil die solvatisierten wasserstoffgebundenen Wassereinheiten zu verdrängen, um einen sekundären solvatisierten wasserstoffgebundenen Komplex zu bilden, scheint die Struktur dieses neuen Komplexes diejenige einer inneren molekularen Chelatstruktur zu sein, die durch Blockierung der ionisierenden Zentren gebildet wird. Diese neue innere Chelatstruktur wird im festen Zustand aufrechterhalten, wie sich durch die praktisch unveränderte spezifische elektrische Leitfähigkeit anzeigt, die bei Raumtemperatur bestimmt wird.

Bei einem weiteren Versuch wurde ein Gewichtsteil hydratisierte Hydroxymethylcellulose (Nr. 16 Standardmesh-TeilchengrÖße) mit 2 Gewichtsteilen Stearylalkohol (Nr. 16 Standardmesh-Teilchengröße) vermischt. Das einfache Gemisch wurde sodann zu 20 ml destilliertem Wasser gegeben und die spezifische elektrische Leitfähigkeit wurde unmittelbar nach Zugabe bestimmt.

Eine gleiche Gewichtsmenge des komförmigen Komplexes, der als Ergebnis des Beispiels 1, Stufe 3_f erhalten worden war, von dem,

130037/0757

wie oben beschrieben, es sich gezeigt hatte, daß er ein inneres molekulares wasserstoffgebundenes Chelat war, wurde zu 20 ml Wasser gegeben und die spezifische elektrische Leitfähigkeit wurde erneut bestimmt (vgl. Tabelle V).

Tabelle V

Vergleich der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit eines einfachen Gemisches und des gebildeten Chelatkoordinationskomplexes

Zusammensetzung* spezifische elektrische Leit

fähigkeit (mhos) Beginn 10 min 1 h

einfaches Granulatgemisch Hydroxymethylcellulose (1 Teil)

+ Stearylalkohol (2 Teile) keine 2,6x10"⁴ 3,8x10~⁴

Chelatkoordinationskomplex

Hydroxymethylcellulose (1 Teil)

Stearylalkohol (2 Teile) 2,2x10"⁴ 2,1x10"⁴ 2,3x10"⁴

* Eine 1-g-Probe Jeder Mischung wurde in 20 ml Wasser dispergiert.

Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, daß ein neuer molekularer Koordinationskomplex zwischen dem Cellulosepolymeren und dem höheren aliphatischen Alkohol gebildet wird. Ein besonderes Beispiel dieses Komplexes ist die gehärtete Matrize, die das Produkt des Beispiels 1 darstellt.

Es wird angenommen, daß dieser neue Koordinationskomplex durch zwei aufeinanderfolgende Reaktionen gebildet wird. In der ersten Reaktion erfolgt die Solvatisierung von Hydroxyalkylcellulose unter Bildung eines wasserstoffgebundenen Koordinationskomplexes, der als Vorläufer für die Solvatisierungsverdrängung der zweiten

130037/0757

Reaktion wirkt, wodurch der innere molekulare Chelatkoordinationskomplex zwischen dem höheren aliphatischen Alkohol und der Cellulosekomponente resultiert.

Die Solvatisierung der Cellulosekomponente betätigt somit die hydrophilen Wasserstoffbindungszentren der Cellulose, um als Impfsubstrat für die zweite Reaktion zu wirken. Der höhere Fettalkohol verdrängt sodann das wasserstoffgebundene polare Lösungsmittel aus den Cellulosezentren, wodurch ein neuer Fettalkoholkomplex gebildet wird. Wegen der jeweiligen sterischen Eigenschaften des langkettigen Kohlenwasserstoffteils der höheren aliphatischen Alkohole bildet jedoch die Cellulosekomponente eine innere chelatgebundene Struktur anstelle eines linearen Koordinationskomplexes, wie er beispielsweise mit kleinen polaren Lösungsmitteleinheiten gebildet wird.

Durch die Erfindung wird daher als neues Produkt ein molekularer Koordinationskomplex zwischen einem Cellulosepolymeren und einem festen aliphatischen Alkohol mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einer aliphatischen Gruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zur Verfügung gestellt.

Durch die Erfindung wird weiterhin als neues Produkt ein Cellulosepolymeres zur Verfügung gestellt, das mit einem flüchtigen polaren Lösungsmittel solvatisiert worden ist, wobei das flüchtige polare Lösungsmittel mindestens zum Teil durch einen festen aliphatischen Alkohol in einer solchen Weise ersetzt worden ist, daß ein molekularer Koordinationskomplex gebildet wird.

Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Komplexes oder einer erfindungsgemäßen Matrize zur Verfügung gestellt, bei dem man so vorgeht, daß man das Cellulosepolymere mit einem primären Solvatisierungsmittel solvatisiert und das solvatisierte Cellulosepolymere mit dem

130037/0757

festen aliphatischen Alkohol vermischt, um das primäre Lösungsmittel zu verdrängen und den molekularen Koordinationskomplex oder die Matrize zu bilden.

Der Herstellungsprozeß für den Koordinationskomplex oder die Matrize sieht die direkte Umsetzung der solvatisierten Cellulose mit dem aliphatischen Alkohol ohne eine Zwischengranulierungsstufe vor.

Im Prinzip handelt es sich um ein Einstufenverfahren, das zu neuen Produkten führt, die sehr stabil sind und die so hergestellt werden können, daß sie eine Vielzahl von Porositäten haben, wie es untenstehend näher beschrieben wird.

Die erfindungsgemäßen Produkte sind trockene freifließende gehärtete Cellulosepolymere mit einem definierten Abstand, der über einen sehr langen Zeitraum aufrechterhalten werden kann, wobei in der Praxis Zeiträume von mehr als drei Jahren nicht ungewöhnlich sind.

Die Abstände zwischen den amorphen und kristallinen Bereichen zur Bildung der Poren und der Abstand der hydrophilen reaktiven Zentren der Cellulose, der weitere Solvatisierungsreaktionen ermöglicht, werden durch das hierin beschriebene Herstellungsverfahren bei ihren bestimmten Werten beibehalten. Somit kann gemäß der Erfindung ein Cellulosepolymeres nun zu einem vorgewählten Zustand solvatisiert werden, um die gewünschte Porosität zu erhalten, und sodann mit einem festen aliphatischen Alkohol gehärtet werden, so daß die Alterung und/oder Trocknung die gebildete Permeabilität des expandierten Cellulosepolymeren nicht stört, wodurch ein stabiles Molekularsieb erhalten wird, um die Diffusion von Substanzen über einen ausgedehnten Zeitraum zu kontrollieren.

130037/0757

Bei der Durchführung der Erfindung wird ein Alkylcellulosepolymeres, bei dem die Alkylgruppe in der Kettenlänge 1 bis 4 Kohlenstoff atome hat, ein Hydroxyalkylcellulosepolymeres, bei dem die Hydroxyalkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Kettenlänge hat, ein Celluloseester, ein Celluloseether, eine Carboxyalkylcelluloseverbindung, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome in der Kettenlänge hat, oder ein Gemisch dieser Substanzen mit einem flüchtigen polaren Lösungsmittel zu einem gewünschten Quellgrad soTvatisiert. Die Expansion des solvatisierten Cellulosepolymeren wird dadurch beibehalten, daß das expandierte Polymere mit einem festen nicht-polaren aliphatischen Alkohol der Formel ROH, in der R für eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 10 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, umgesetzt, um das flüchtige polare Lösungsmittel aus seinem wasserstoffgebundenen Zentrum zu verdrängen, so daß eine Härtungswirkung des solvatisierten Cellulosepolymeren erhalten wird. Diese Härtungswirkung des expandierten gequollenen Cellulosepolymeren durch den festen Alkohol erfolgt als Ergebnis der Bildung einer neuen Wasserstoffbindung zwischen dem Wasserstoffatorn des aliphatischen Alkohols und dem Sauerstoffatom des hydrophilen Zentrums des Polymeren des neuen inneren molekularen wasserstoffgebundenen Koordinationskomplexes, der wegen seiner neuen Struktur selbst im festen Zustand seine expandierte Polymerlänge beibehält.

In der Praxis wird die Expansion der ausgewählten Cellulosepolymerkette zu einem gewünschten Porenabstand erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß das Cellulosepolymere mit einem flüchtigen polaren"Lösungsmittel solvatisiert wird. Unter der Bezeichnung flüchtiges polares Lösungsmittel soll Wasser oder ein aliphatischer Alkohol der Formel ROH, in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kettenlänge steht, oder ein Keton der Formel RCOR, in der R die angegebene Bedeutung hat, insbesondere Aceton oder Methyläthylketon, verstanden werden. Auch Gemische aus solchen flüchtigen Lösungsmitteln können ver-

130037/0757

wendet werden. Wenn das flüchtige polare Lösungsmittel ein Alkohol/Wasser-Gemisch ist, dann ist beispielsweise das Volumenverhältnis von Alkohol zu Wasser in dem Lösungsmittelgemisch 1 bis 50 Teile Alkohol pro Volumenteil Wasser. Der Bereich der Verhältnismenge des polaren Lösungsmittels, das zur Solvatisierung des Cellulosepolymeren verwendet wird, ist 1 Gewichtsteil Cellulosepolymeres zu 1 bis 6 Gewichtsteile Lösungsmittel. Das ausgewählte Cellulosepolymere wird zu dem gewünschten Lösungsmittel in kleinen Inkrementen gegeben und der Solvatisierungsprozeß wird über einen Zeitraum von 15 min bis 1 h je nach dem Ausmaß der gewünschten Polymersolvatisierung ablaufen gelassen, um eine optimale Porosität und Permeabilität für die meisten Anwendungszwecke zu erhalten.

Die Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie oben angegeben, als polares flüchtiges Lösungsmittel entweder als solches oder mit Wasser hat Vorteile gegenüber der Verwendung von Wasser, da das Ausmaß der Zeit und Energie beim Trocknen des Endprodukts vermindert werden kann. Die Verwendung von solchen Lösungsmitteln als solche oder im Gemisch mit Wasser kann tatsächlich bevorzugt sein.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte ist die richtige Solvatisierung des Cellulosepolymeren mit dem flüchtigen polaren Lösungsmittel von Wichtigkeit, so daß es eine besondere Konsistenz hat, bevor es mit dem aliphatischen Alkohol umgesetzt wird. Diese Konsistenz wird vorzugsweise mittels eines Konusoder Nadelpenetrometers bestimmt, bei dem die Eindringungstiefe des mit einem Gewicht versehenen Konus über eine gegebene Zeitspanne, z.B. 10 s, gemessen wird. Ein geeignetes Instrument für diesen Zweck ist beispielsweise das Stanhope-Penetrometer, das gut bekannt ist und beispielsweise in P. Sherman "Industrial Rheology and Rheological Structures", Wiley, New York, 1949,

130037/0757

von JR Van Wazer et al in "Viscosity and Flow Measurement", Inter science, New York, 1963 und von A.N. Martin et al in "In Bean HS" et. eds, Advances in Pharmaceutical Sciences, Band 1, Academic, London and New York 1964, beschrieben wird. Dieses Instrument enthält einen Konus bzw. einen Kegel oder eine Nadel, der bzw. die an einen Haltestab angefügt ist. Bei der Freigabe fällt der Kegel oder die Nadel vertikal auf die Probe unter dem Einfluß des Eigengewichts, das bekannt ist, auf. Eine Stoppuhr wird ausgelöst, um das Zeitintervall für die Eindringung zu messen. Die Konsistenz der Masse wird in Einheiten der Eindrlngungstiefe beobachtet. Die Konsistenz der solvatisierten Hydroxymethylcellulose unter Verwendung von Wasser als polarem Lösungsmittel sollte im Bereich von 100 bis 800 Penetrometereinheiten, vorzugsweise 100 bis 500 solcher Einheiten, liegen.

Wenn das Cellulosepolymere mit dem primären polaren Lösungsmittel solvatisiert worden ist, dann wird es zu einer Schmelze des ausgewählten festen aliphatischen Alkohols der Formel R OH, in der R eine Alkylgruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen (die gegebenenfalls mit einer aliphatischen Gruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann), Jedoch vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, gegeben und das Ganze wird gerührt, bis die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur zurückkehrt. Die Menge des aliphatischen Alkohols, die verwendet wird, um das solvatisierte Polymere zu härten, ist ungefähr die gleiche Gewichtsteilmenge wie die Gewichtsteilmenge der primären polaren Solvatisierungsflüssigkeit, die dazu verwendet wird, um den Cellulosepolymerstrang aufzuquellen. Wenn die Menge des festen nicht-polaren aliphatischen Alkohols, die zur Härtung des Cellulosepolymeren verwendet wird, geringer ist als die Gewichtsmenge des primären Solvatisierungsmittels, dann resultiert eine unvollständige Härtung mit einer Variierung des Porengrößenabstands, wenn die solvatisierte Polymer-

130037/0757

masse trocknet. Wenn eine überschüssige Menge des nicht-polaren aliphatischen Alkohols verwendet wird, dann resultiert eine Starrheit der Matrize des Cellulosefaserstrangs, so daß der Abstand zwischen den kristallinen Bereichen vermindert und die Siebkraft der gebildeten Matrize vermindert wird.

Der feste nicht-polare aliphatische Alkohol mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, der vorzugsweise verwendet wird, um das Polymere zu härten, kann entweder gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigtkettig sein. Bevorzugte Alkohole sind Lauryl-, Myristyl-, Cetyl- und Stearylalkohol und Gemische davon. Es kann jedoch ein Alkohol mit einer aliphatischen Seitenkettengruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Ein repräsentativer Alkohol dieses Typs ist Cetostearylalkohol.

Der ausgewählte aliphatische Alkohol wird bei einer Temperatur von nicht mehr als 70⁰C aufgeschmolzen und das solvatisierte Cellulosepolymere wird zu dem geschmolzenen Alkohol in kleinen Teilmengen unter Rühren zugesetzt, damit eine gleichförmige Dispergierung gewährleistet wird. Wenn das wasserstoffgebundene Reaktionsprodukt, das aus dem solvatisierten Cellulosepolymeren und dem geschmolzenen aliphatischen Alkohol gebildet worden ist, auf Raumtemperatur abgekühlt ist, dann ist die Verdrängungsreaktion praktisch vollständig und das verdrängte Solvatisierungsmittel kann nunmehr durch Trocknen entfernt werden.

Die neu gebildete wasserstoffgebundene Verbindung wird vorzugsweise lufttrocknen gelassen, obgleich auch alle anderen Trocknungsmaßnahmen verwendet werden können. Es kann zu bevorzugen sein, die Masse durch ein Standardsieb zu sieben, um kornförmige Teilchen mit einer Teilchengrößenverteilung von 2,36 mm bis 850 um zu erhalten. Der Trocknungsprozeß kann durch die Anwendung eines Vakuums und/oder von Hitze oder einer Kombination davon beschleunigt werden.

130037/0757

Wenn es gewünscht wird, den Porenabstand des Cellulosepolymerstrangs zu variieren, dann werden verschiedene Verhältnismengen des primären polaren Solvatisierungsmittels zu dem Cellulosepolymeren verwendet. Ein bevorzugter Mengenbereich des Solvatisierungsmittels zu Cellulosepolymerem ist 1 bis 6 Gewichtsteile primäres Lösungsmittel pro Gewichtsteil verwendetes Cellulosepolymeres. Dieser Bereich von Solvatisierungsmittel zu Cellulosepolymerem bestimmt die Charakteristiken der gehärteten CeI-lulosepolymermatrize als Molekularsieb im festen Zustand. Wenn somit das Verhältnis von Solvatisierungsmittel zu Cellulosepolymerem 1 : 1 ist, dann wird nur eine minimale Siebretention erhalten und die Quellfähigkeit des Cellulosepolymeren ist so, daß die wasserstoffgebundenen kristallinen Verknüpfungen nicht bewirkt worden sind, da die Solvatisierung nur in einem dazwischenliegenden Niveau erfolgt ist.

Wenn jedoch ein Verhältnis von 2 bis 4 Gewichtsteilen primäres Solvatisierungsmittel pro Gewichtsteil Cellulosepolymeres verwendet wird, dann wird ein proportionierter gewünschter Wert der Desegregation bzw. Trennung des Cellulosepolymeren beobachtet. Dies erhöht den Porenabstand, da das Verhältnis von Solvatisierungsflüssigkeit sich erhöht und eine bessere Kontrolldiffusion von Verbindungen durch die gehärtete Matrize gestattet.

Wenn das Verhältnis von primärem Solvatisierungsmittel zu Cellulosepolymerem 5 bis 6 Gewichtsteile Solvatisierungsmittel pro Gewichtsteil Cellulosepolymeres beträgt, dann ist die Desegregation stärker ausgeprägt und die Porenbildung ist nunmehr vermindert. Diese Verminderung führt zu einer ausgeprägten Hemmung der Diffusion der chemischen Substanz durch die feste Matrix, da mehr wasserstoffgebundene Zentren nunmehr mit dem Lösungsmittel gebildet werden, um eine Blockierung xu bewirken. Die

130037/0757

Dauer des Solvatisierungsprozesses ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß die richtige Konsistenz, gemessen durch das Penetrometer, erreicht wird. Im allgemeinen wird ein Zeitraum von 15 min bis 1 h angewendet, doch wird kein Unterschied des Effekts gesehen, wenn längere Zeiträume verwendet werden.

Die gehärtete Cellulosepolymermatrix kann in Kombination mit Substanzen verwendet werden, wie z.B. einem Katalysator für eine chemische Reaktion, einem pharmazeutisch aktiven Mittel, einem aktiven chemischen Mittel, einem landwirtschaftlichen Düngemittel, einem Farbstoff, einem Korrosionsinhibitor sowie mit anderen aktiven Substanzen. Wenn solche Massen, die die gehärtete Cellulosepolymermatrize und eine aktive Substanz enthalten, gewünscht werden, dann sollte die gehärtete Cellulosepolymermatrix in einer Menge von nicht weniger als 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der fertigen Masse, verwendet werden, damit eine bevorzugte Freisetzungsgeschwindigkeit der gewünschten aktiven Substanz erfolgt.

Es wurde festgestellt, daß, wenn der Anteil der Cellulosepolymermasse weniger als 20 Gew.-JX! der gesamten fertigen Einheitsmasse betrug, die Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit der aktiven Verbindung bzw. des Wirkstoffs, die durch die gehärtete Cellulosepolymermatrix verliehen wurde, weniger als optimal war. Bei einer größeren Menge der gehärteten Cellulosepolymermasse als 20 Gew.-% der fertigen Einheitsmasse resultierte eine erhöhte Verlangsamung der Freisetzungsgeschwindigkeit. Somit können Mengen von 25 Gew.-% und 30 Gew.-% und bis zu 90 Gev.-% Cellulosepolymermasse dazu verwendet werden, um die Freisetzung von bestimmten Substanzen über ausgedehnte Zeiträume zu kontrollieren. Solche kontrollierten Freisetzungsgeschwindigkeiten werden am meisten angestrebt, wenn die Zugabe eines Katalysators und/oder von Reagentien zu einer che-

130037/0757

mischen Reaktion über einen ausgedehnten Zeitraum erforderlich ist, wie es beispielsweise der Fall ist, wenn eine exotherme Reaktion als Ergebnis einer Wechselwirkung von zwei chemischen Substanzen stattfindet, wobei es bevorzugt wird, eines der Reagentien in kleinen Teilmengen zuzusetzen, um eine Explosion zu vermeiden. Durch die Verwendung des oben beschriebenen Matrizensystems mit kontrollierter Freisetzung kann der verträgliche Katalysator und/oder das verträgliche chemische Reagenz in das gehärtete Cellulosepolymere eingearbeitet werden, um in kleinen Teilmengen über einen gewünschten Zeitraum freigesetzt zu werden, und die exotherme Reaktion kann mit entsprechenden herkömmlichen Wärmeübertragungssystemen vollständig kontrolliert werden. >

Die erfindungsgemäße gehärtete Cellulosepolymermatrize ist besonders gut zur Einarbeitung in Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung geeignet, die für die kontrollierte Verabreichung von pharmazeutisch aktiven Substanzen verwendet werden. Die Matrize ist insbesondere für die Einarbeitung in feste Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung für die orale Verabreichung, in Suppositorien mit kontrollierter Freisetzung, in Cremes mit kontrollierter Freisetzung, in Salben für die topische Verabreichung und in Emulsionen mit kontrollierter Freisetzung sowie in andere flüssige Zubereitungen für die orale oder topische Verabreichung geeignet.

Obgleich die gewünschte aktive Substanz direkt in die gehärtete Cellulosepolymermasse eingegeben werden kann, kann es sich als zweckmäßig erweisen, andere Substanzen zu verwenden, die bei der Herstellung der fertigen Einheitsmasse spezielle Funktionen ausüben oder die die Handhabung der Materialien erleichtern. So können z.B. Lactose, Stärke und Talk als Verdünnungsmittel in geeigneten Mengen, die für eine spezifische Zusammensetzung er-

130037/0757

forderlich sind, verwendet werden. Solphe Substanzen, wie Petrolatum und Magnesiumstearaii können zugesetzt werden, um ein Pulver oder ein Granulat gleitend zu machen, um den Fluß durch mechanische Verarbeitungseinrichtungen, wie Stempelpressen, Fördersysteme und Extrudierungsvorrichtungen, zu erleichtern.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert (in den Beispielen wurde die Bildung der neuen molekularen Koordinationskomplexe durch elektrische Leitfähigkeitsmessungen, wie oben beschrieben, bestätigt).

Beispiel 1

Stufe 1: 10 g Hydroxymethylcellulose wurden in kleinen Teilmengen zu 10 g Wasser gegeben, das in einem geeigneten Gefäß enthalten war und das sich auf Raumtemperatur befand oder mäßig, vorzugsweise auf eine Temperatur von nicht mehr als 70⁰C, erwärmt worden war. Das Gemisch wurde gerührt, bis eine gleichförmige Paste mit einer Konsistenz von 100 bis 500 Penetrometereinheiten pro 10-s-Intervall bei 25⁰C, gemessen mit einem Stanhope-Penetrometer in Kombination mit einem kegelförmigen, 7,5 g schweren Metallstempel, resultierte.

Stufe 2; Das hydratisierte Hydroxymethylcellulosepolymere wurde zu einer Schmelze von 20 g Stearylalkohol gegeben und die Masse wurde gerührt, während die Masse erhärtete und die Temperatur auf Raumtemperatur (etwa 25°C) zurückkehrte.

Stufe 5: Die Masse wurde durch ein 1,18-mm-Sieb (US-Standard Nr. 16) granuliert und so getrocknet, daß der Feuchtigkeitsgehalt der Körner weniger als 0,196 war.

Die resultierende getrocknete Masse enthielt die neue wasserstoff gebundene Verbindung, die aus Hydroxymethylcellulose und

130037/0757

Stearylalkohol gebildet worden war, und sie hatte eine gleichförmige Porosität. Sie konnte als Matrize bzw. Matrix zur Kontrolle der Freisetzung von pharmakologisch aktiven Bestandteilen in Tabletten, Kapseln oder Pellets verwendet werden.

Die oben beschriebene Hydroxymethylcellulose kann durch Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose ersetzt werden, wobei diese Substanzen in den gleichen Gewichtsmengen eingesetzt werden.

Anstelle von Stearylalkohol können gleiche Gewichtsmengen eines anderen festen aliphatischen Alkohols der Formel ROH, in der R für eine Alkylgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, verwendet werden.

Beispiel 2

100 g Methylcellulosepolymeres wurden zu 300 g Wasser in einem geeigneten Gefäß gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis eine kornförmige Paste mit einer Konsistenz von 100 bis 150 Penetrometereinheiten pro 10-s-Intervall bei 25⁰C, gemessen mit einem Stanhope-Penetrometer in Kombination mit einem kegelförmigen, 7,5 g schweren Metallstempel, erhalten wurde.

Das hydratisierte Methylcellulosepolymere wurde zu 300 g geschmolzenem Cetostearylalkohol gegeben und das Ganze wurde gut gemischt, bis sich die Masse auf etwa 25⁰C abkühlte. Die feste Masse wurde absetzen gelassen und sodann durch ein 1,18-mm-Sieb (US-Standard Nr. 16) granuliert und getrocknet.

Die gebildete Masse kann zur weiteren Herstellung von fertigen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln oder Pellets, verwendet werden, bei denen eine Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit eines ausgewählten Wirkstoffs vorgesehen ist.

13 0.0 37/0757

Anstelle der oben beschriebenen Methylcelluloseverbindung kann in den gleichen Gewichtsmengen eine Alkylcelluloseverbindung verwendet werden, bei der die Alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Carboxyalkylcelluloseverbindung, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.

Anstelle des oben beschriebenen Cetostearylalkohols können äquivalente Gewichtsmengen eines festen aliphatischen Alkohols der Formel ROH verwendet werden, in der R für eine Alkylgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.

Beispiel 3

25 g Celluloseäther wurden zu 100 g Wasser gegeben, das sich in einem geeigneten Behälter befand, der mit einem Rührer versehen war. Das Gemisch wurde gerührt, bis eine kornförmige Paste mit einer Konsistenz von 100 bis 150 Penetrometereinheiten pro 100-s-Intervalle bei 25°C, gemessen mit einem Stanhope-Penetrometer in Kombination mit einem kegelförmigen, 7,5 g schweren Metallstempel, erhalten wurde.

Der hydratisierte Celluloseäther wurde sodann zu 100 g geschmolzenem Myristylalkohol gegeben und das gesamte Gemisch wurde gut durchgemischt, bis sich die Masse auf Raumtemperatur abgekühlt hatte.

Das Gemisch wurde absetzen gelassen und sodann durch ein 1,18-mm-Sieb (US-Standard Nr. 16) granuliert und getrocknet.

Die gebildete Masse kann zur weiteren Herstellung von fertigen Dosiseinheiten, wie Tabletten, Kapseln oder Pellets, verwendet werden, bei denen eine Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit eines ausgewählten aktiven Bestandteils bzw. Wirkstoffs vorgesehen ist.

130037/0757

Anstelle des oben "beschriebenen Celluloseäthers können die gleichen Gewichtsmengen eines Celluloseester verwendet werden.

Anstelle des oben beschriebenen Myristylalkohols können die gleichen Gewichtsmengen eines festen aliphatischen Alkohols der Formel ROH verwendet werden, in der R für eine Alkylgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.

Beispiel 4

Anstelle des in den Beispielen 1, 2 und 3 als polares Solvatisierungsmittel verwendeten Wassers können äquivalente Gewichtsmengen einer 50%igen wäßrigen Methanollösung,einer 50%igen wäßrigen Acetonlösung oder einer 50$igen wäßrigen Methyläthylketonlösung verwendet werden, wobei die restlichen Stufen in der gleichen Weise durchgeführt werden.

Beispiel 5

Beispiel einer Herstellungsmethode für eine Einheitsdosisform zur Kontrolle der Freisetzung eines gewünschten Wirkstoffs, z.B. eines pharmazeutischen Wirkstoffs:

Stufe 1: Eine geeignete Menge der gebildeten Verbindung aus gehärtetem Cellulosepolymeren und höherem Alkylalkohol, die in einem der Beispiele 1 bis 4 erhalten worden war, wurde mit der entsprechenden Menge Wirkstoff und Verdünnungsmittel vermischt. Der Anteil des gehärteten Cellulosepolymeren betrug 20 bis 30 Gew.-% des gesamten Gewichts der Einheitsdosisform. Auf diese Weise wurde eine verzögerte Freisetzung des ausgewählten Wirkstoffs erhalten. Wenn beispielsweise der Anteil des gehärteten Cellulosepolymeren etwa 20 Gew.-% der fertigen Dosisform betrug, dann wurde die Freisetzung des Wirkstoffs über einen Zeitraum

130037/0757

von 4 h verzögert. Als jedoch d_er Anteil des gehärteten Cellulosepolymeren 25 Gew.-# der fertigen Dosisform betrug, erfolgte die Freisetzung der Verbindung über einen Zeitraum von 7 h und Mengen von mehr als 30 Gew.-% führten zu einer Freisetzungsperiode von etwa 10 h. Das gehärtete Polymere konnte in Mengen von bis zu 90 Gew.-# der fertigen Einheit für spezielle Zubereitungen verwendet werden.

Die Einstellung des Anteils des gehärteten Polymeren erfolgte mittels herkömmlicher zugelassener Verdünnungsmittel, wie von Lactose oder Talk, die in den gewünschten Mengen zugesetzt wurden, um die Einheitsdosis auf das richtige Gewicht zu bringen.

Stufe 2: Die gewünschte Menge des ausgewählten Wirkstoffs wurde mit der entsprechenden Menge von Lactose oder Talk als Verdünnungsmittel vermischt, wobei die Menge des Verdünnungsmittels ausreichend war, um eine Einheitsdosis mit dem richtigen Gewicht zu ergeben, so daß das Verhältnis des Gewichts des gehärteten Cellulosepolymeren zu dem Gesamtgewicht der Dosiseinheit innerhalb der kritischen Grenze lag, die erforderlich war, um die gewünschte vorgewählte Freisetzungsgeschwindiigkeit des Wirkstoffs zu erhalten.

Stufe 3: Das Gemisch aus Wirkstoff und Verdünnungsmittel wurde zu dem in Stufe 1 erhaltenen Produkt gegeben. Das Ganze wurde gut durchgemischt und durch ein 1,18-mm-Sieb (US-Standard Nr. 16) granuliert und sodann in die bevorzugte Dosiseinheit, beispielsweise Tabletten, Kapseln und/oder Pellets, verformt.

Beispiel 6

Zur Herstellung einer Kaliumchloridtablette mit verzögerter Freisetzung wurde folgende Verfahrensweise angewendet:

130037/0757

Kaliumchlorid 820 g

gehärtete Hydroxyäthylcellulose I85 g Talk 150 g

Herstellungsverfahren

Stufe 1: Das Kaliumchlorid und der Talk wurden vermischt.

Stufe 2: Das Gemisch der Stufe 1 wurde zu der im Beispiel 1 erhaltenen gehärteten Hydroxyäthylcellulose gegeben und durch ein 1,I8~mm-Edelstahl-Standardsieb (US-Standard Nr. 16) granuliert. Erforderlichenfalls wurden die notwendigen Schmiermittel zugesetzt und das Granulat wurde zu Tabletten mit geeigneter Größe und Gestalt, jeweils mit einem Einheitsgewicht von etwa 750 mg, verpreßt.

Beispiel 7

Prednisolon 75 g

Lactose 10 g

gehärtete Methylcelluloseverbindung 15 g

Stufe 11₁ Das Prednisolon, der Talk und die gehärtete Methylcellulose, erhalten gemäß Beispiel 1, wurden in einem geeigneten Gefäß vermischt und durch ein 1,18-mm-Sieb (US-Standard Nr. 16) granuliert.

Stufe 2; Das in Stufe 1 erhaltene Granulat wurde zu Tabletten mit geeigneter Größe und Gestalt verpreßt, um eine Tablette mit einer Dosiseinheit von 5 mg Prednisolon und einem Anteil an gehärteter Methylcellulose von 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, zu erhalten.

130037/0757

Beispiel 8

Aspirin 300 g

gehärtete Carboxyäthylcellulose 200 g Lactose q.s. 1 kg

Stufe 1; Alle Bestandteile wurden in einem geeigneten Gefäß gemischt und gut vermengt. Als eine gleichförmige Verteilung erhalten worden war, wurde das Ganze durch ein 1,18-mm-Sieb (US-Standard Nr. 16) granuliert und zu Tabletten mit geeigneter Größe und Gestalt verpreßt, so daß jede Tablette 300 mg Aspirin, 20 Gew.-% gehärtete Caroxyäthylcellulose, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, enthielt.

Beispiel 9

Nitroglycerin, 1 : 10 16 g

gehärtete Hydroxypropylcellulose 30 g

Lactose 38 g

Talk 15 g

Stufe 1:, Die Bestandteile wurden in einem Mischer kombiniert und vermengt, bis eine gleichförmige Verteilung erhalten wurde. Das Gemisch wurde durch ein 1,18-mm-Sieb (US-Standard Nr. 16) granuliert.

Stufe 2; Tablettenschmiermittel (Magnesiumstearat und Talk) wurden erforderlichenfalls in geeigneter Menge zugesetzt und das Gemisch wurde zu Tabletten mit geeigneter Größe und Gestalt komprimiert.

Die Freisetzung des Nitroglycerine aus der obigen Tablette war bis zu einem Zeitraum von 9 bis 10 h ausgedehnt.

130037/0757

Beispiel 10

Gehärtete Hydroxyäthylcellulose 25 g Aminophyllin 73 g

Tablettenschmiermittel 2 g

Stufe 11 Aminophyllin und die gehärtete Hydroxyäthylcellulose wurden vermischt, bis ein gleichförmiges Gemisch erhalten worden war. Das Gemisch wurde durch ein 1,18-mm-Sieb (US-Standard Nr. 16) granuliert.

Stufe 2t Die Tablettenschmiermittel wurden zugesetzt und das Granulat wurde zu Tabletten mit geeigneter Größe und Gestalt verpreßt oder in geeignete Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 11

Geeignete Kapseln und/oder Pellets für eine verzögerte Freisetzung eines ausgewählten Wirkstoffs, beispielsweise der Wirkstoffe, die in den Beispielen 5 bis 10 beschrieben worden sind, können in der Weise hergestellt werden, daß das erhaltene Granulat vor der Tablettenverpressungsstufe in geeignete Kapseln eingefüllt wird, wobei das kritische Gewichtsverhältnis von gehärtetem Cellulosepolymeren zu dem Gesamtgewicht der Kapselinhaltsstoffe wie folgt gehalten wird:

(a) Wenn der Anteil des gehärteten Cellulosepolymeren 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Kapselinhaltsstoffe, beträgt, dann wird die Freisetzung des ausgewählten Wirkstoffs über einen Zeitraum von etwa 5 h ausgedehnt.

(b) Wenn der Anteil des gehärteten Cellulosepolymeren 25 Gew.-% des Kapselinhalts beträgt, dann wird die Frei-

130037/0757

setzung des Wirkstoffs auf etwa 7 h ausgedehnt.

(c) Wenn der Anteil des gehärteten Cellulosepolymeren 30 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zubereitung beträgt, dann erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs innerhalb von 9 bis 10 h.

(d) Bei bestimmten Bedingungen, beispielsweise bei chemischen Synthesen, nag es zweckmäßig sein, einen Anteil des gehärteten Cellulosepolymeren von 90 Gew.-% der Gewichtsmenge der verwendeten Formulierung anzuwenden, um eine ausgedehnte kontrollierte Freisetzung einer Substanz über einen Zeitraum von mehr als 15 h zu erhalten.

130037/0757

Claims

Patentansprüche

1. J Molekulares Koordinationskomplexprodukt zwischen "feinem Cellulosepolymeren und einem festen aliphatischen Alkohol, der 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer aliphatischen Gruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

2. Cellulosepolymerprodukt, welches mit einem flüchtigen polaren Lösungsmittel solvatisiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß das flüchtige polare

130037/0757

ORIGINAL INSPECTED

Lösungsmittel mindestens teilweise durch einen festen aliphatischen Alkohol nach Anspruch 1 in einer solchen Weise ersetzt worden ist, daß ein molekularer Koordinationskomplex nach Anspruch 1 gebildet wird.

3. Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k β η η zeichnet, daß das Cellulosepolymere eine Hydroxyalkyl cellulose ist.

4. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der feste aliphatische Alkohol 10 bis 18 Kohlenstoffatome enthält.

5. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulosepolymere aus der Gruppe Hydroxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose und Hydroxypropylcellulose und daß der aliphatische Alkohol aus der Gruppe Lauryl-, Myristyl-, Cetyl-, Stearyl-,und Cetostearylalkohol ausgewählt ist.

6. Produkt nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das flüchtige polare Lösungsmittel Wasser ist.

7. Produkt nach einem der Ansprüche 2 bis 5_t dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Alkohol der Formel ROH, in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Keton der Formel ROCOR, in der die Gruppen R, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder ein Gemisch davon mit Wasser ist.

8. Verfahren zur Herstellung eines Komplexprodukts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ,

130037/0767

daß man das Cellulosepolymere mit einem flüchtigen polaren Lösungsmittel solvatisiert, um ein solvatislertes Cellulosepolymeres zu bilden, daß man sodann direkt mit dem festen aliphatischen Alkohol umsetzt und daß man das Produkt trocknet, um den genannten Komplex zu gewinnen.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das solvatisierte Cellulosepolymere direkt in eine Schmelze des festen aliphatischen Alkohols einführt, daß man das erhaltene Produkt abkühlen läßt und trocknet, um gegebenenfalls vorhandenes restliches flüchtiges polares Lösungsmittel abzutreiben.

10. Verfahren zur Herstellung eines Produkts nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cellulosepolymere mit dem flüchtigen piaren Lösungsmittel solvatisiert, um ein solvatisiertes Cellulosepolymeres zu bilden, das man sodann direkt mit dem aliphatischen Alkohol umsetzt, wobei ein mindestens teilweiser Austausch des Lösungsmittels durch den aliphatischen Alkohol unter mindestens einer teilweisen Bildung des genannten Komplexes resultiert.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das solvatisierte Cellulosepolymere direkt in eine Schmelze des festen aliphatischen Alkoh> ls einführt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 6 Gewichtsteile flüchtiges polares Lösungsmittel pro jeden Teil des Cellulosepolymeren verwendet.

130037/0757

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß man etwa 1 Teil aliphatischen Alkohol pro jeden Teil des flüchtigen polaren Lösungsmittels verwendet.

14. Verwendung des Produkts nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für ein Mittel mit kontrollierter Freisetzung.

15. Zusammensetzung zur Verwendung als Grundlage für Mittel mit kontrollierter Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und herkömmliche Füllstoffe und Adjuvantien enthält.

16. Mittel mit kontrollierter Freisetzung, welches einen Wirkstoff und herkömmliche Füllstoffe und Adjuvantien enthält, dadurch gekennzeichnet , daß es ein Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält, wodurch die Freisetzung des Wirkstoffs kontrolliert wird.

17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

18. Mittel nach einem der Ansprüche 15 bis 17_t dadurch gekennzeichnet , daß der Gehalt des Produkts nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mehr als 20 Gew.-96, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, beträgt.

130037/0757