DE60100761T2 - Neue kristalline form gamma des tert-butylamin salzes von perindopril, verfahren zu deren herstellung und dieses enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue γ-Kristallform des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril der Formel (I):

  

  das Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
• Perindopril sowie dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, und insbesondere dessen tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
• Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I umwandelnde Enzym (oder Kininase II) zu inhibieren, was es ermöglicht, einerseits die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengendes Mittel) zu verhindern und andererseits einem Abbau des Bradykinins (gefäßerweiterndes Mittel) zu einem inaktiven Peptid vorzubeugen.
• Diese Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen des Perindoprils bei kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension und der Herzinsuffizienz, bei.
• Perindopril, seine Herstellung und seine Verwendung in der Therapie wurden in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
• Angesichts des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung ist es von wesentlicher Bedeutung, sie mit einer ausgezeichneten Reinheit zu erhalten. Es ist weiterhin wichtig, sie mit Hilfe eines leicht in technischem Maßstab übertragbaren Verfahrens zu synthetisierren, insbesondere in einer Form, welche eine schnelle Filtration und Trocknung ermöglicht. Schließlich muß diese Form perfekt reproduzierbar sein, leicht formulierbar und ausreichend stabil, um eine längere Lagerung ohne bestimmte Bedingungen im Hinblick auf Temperatur, Licht, Feuchtigkeit oder Sauerstoffgehalt zu ermöglichen.
• Das Patent EP 0 308 341 beschreibt ein Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril. Dieses Dokument beschreibt jedoch nicht die Bedingungen, bei denen Perindopril in einer Form mit reproduzierbaren Eigenschaften erhalten werden kann.
• Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, daß ein besonderes Salz des Perindoprils, nämlich das tert.-Butylaminsalz, in einer wohldefinierten Kristallform erhalten werden kann, die perfekt reproduzierbar ist und insbesondere Formulierungseigenschaften besitzt.
• Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die γ-Kristallform der Verbindung der Formel (I), die durch das folgende Pulver-Rröntgenbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist, welches mit Hilfe eines Siemens-Diffraktometers D5005 (Kupfer-Antikathode) gemessen worden und durch die Gitterabstände, die Bragg-Winkel 2 Theta, die Intensität und die relative Intensität (ausgedrückt als Prozentsatz bezogen auf die Bande mit der höchsten Intensität) angegeben ist:

  
• (Fortsetzung)

  
• Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der γ-Kristallform der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
• – entweder in einer ersten Variante eine Lösung des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril in Chloroform zum Sieden am Rückfluß erhitzt, die Lösung dann schnell auf 0°C abkühlt und nach dem Rühren den erhaltenen Feststoff durch Filtration gewinnt,
• – oder gemäß einer zweiten Variante eine Lösung des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril in Ethylacetat zum Sieden am Rückfluß erhitzt, die Lösung schnell auf zwischen 0 und 5°C abkühlt und dann den in dieser Weise erhaltenen Feststoff durch Filtration gewinnt. Man suspendiert diesen Feststoff in Chloroform, rührt die Suspension während 5 bis 10 Tagen bei Raumtemperatur und gewinnt den Feststoff dann durch Filtration.
• – Bei dem erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren kann man die Verbindung der Formel (I), die in beliebiger Weise erhalten worden ist, verwenden. Mit Vorteil verwendet man die Verbindung der Formel (I), die man nach dem Herstellungsverfahren erhalten hat, das in dem Patent EP 0 308 341 be schrieben ist.
• – Gemäß der ersten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in Chloroform vorzugsweise zwischen 150 und 300 g/l.
• – Gemäß der zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat vorzugsweise zwischen 70 und 90 g/l. Die Konzentration des erhaltenen Feststoffs in Chloroform liegt vorzugsweise zwischen 100 und 150 g/l.
• Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, welche die γ-Kristallform der Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) und nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen etc.
• Die nützliche Dosierung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten. Diese Dosierung variiert von 1 bis 500 mg täglich bei einer oder mehreren Gaben.
• Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können auch ein Diuretikum, wie Indapamid, enthalten.
• Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
• Das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm wurde unter Anwendung der folgenden experimentellen Bedingungen gemessen:
• – Siemens Diffraktometer D5005, Szintillationsdetektor.
• – Kupfer-Antikathode (λ = 1,5405 Å), Spannung 40 kV, Stromstärke 40 mA.
• – Montage θ-θ.
• – Meßbereich: 5° bis 30°.
• – Inkrementierung zwischen jeder Messung: 0,02°.
• – Meßzeit pro Schritt: 2 s.
• – Variable Schlitzblenden: v6.
• – Kβ-Filter (Ni).
• – Kein interner Standard.
• – Null-Verfahren mit Siemens-Schlitzblenden.
• – Die experimentellen Daten werden mit dem Programm EVA berechnet (Version
5.0).
• BEISPIEL 1: γ-Kristallform des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril
• Man löst 100 g des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril, das man nach dem in dem Patent EP 0 308 341 beschriebenen Verfahren erhalten hat, in 500 ml zum Sieden am Rückflug erhitztem Chloroform.
  Anschließend kühlt man die Lösung auf 0°C ab und rührt über Nacht bei dieser Temperatur. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gesammelt.
• Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm:
• Das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm (Beugungswinkel) der γ-Form des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril ist in der folgenden Tabelle über die signifikanten Banden wiedergegeben, wobei die Intensität und die relative Intensität (ausgedrückt als Prozentsatz bezogen auf die intensivste Bande) angegeben sind:

  
• (Fortsetzung)

  
• BEISPIEL 2: γ-Kristallform des tert.-Butplaminsalzes von Perindopril
• Man löst 125 g des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril, das man nach der in dem Patent EP 0 308 341 beschriebenen Verfahrensweise erhalten hat, in 1, 5 1 zum Sieden am Rückfluß erhitztem Ethylacetat.
  Anschließend bringt man die Temperatur der Lösung schnell auf einen Wert zwischen 0 und 5°C.
  Man gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration, suspendiert ihn in 750 g Chloroform, rührt die Suspension während 5 bis 10 Tagen bei Raumtemperatur und gewinnt den Feststoff durch Filtration.
• BEISPIEL 3: Pharmazeutische Zubereitung
• Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 4 mg:

  Verbindung von Beispiel 1	4 g
  Hydroxypropylcellulose	2 g
  Getreidestärke	10 g
  Lactose	100 g
  Magnesiumstearat	3 g
  Talkum	3 g

Claims (11)

1. γ-Kristallform der Verbindung der Formel (I):

   

   gekennzeichnet durch das nachfolgende Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm, welches mit Hilfe eines Diffraktometers (Kupfer-Antikathode) gemessen worden und durch die Gitterabstände, die Bragg-Winkel 2 Theta, die Intensität und die relative Intensität (ausgedrückt als Prozentsatz bezogen auf die Bande mit der höchsten Intensität) angegeben ist:

   

   
2. Verfahren zur Herstellung der γ-Kristallform der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des tert.-Butylaminsalzes von Ferindopril in Chloroform zum Sieden am Rückfluß erhitzt, die Lösung dann auf 0°C abkühlt und den erhaltenen Feststoff durch Filtration gewinnt.
3. Verfahren zur Herstellung der γ-Kristallform der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril in Ethylacetat zum Sieden am Rückfluß erhitzt, die Lösung schnell abkühlt und den in dieser Weise erhaltenen Feststoff durch Filtration gewinnt, ihn in Chloroform suspendiert, die Suspension während 5 bis 10 Tagen bei Raumtemperatur rührt und dann den Feststoff durch Filtration gewinnt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) verwendet, die man nach dem Herstellungsverfahren erhalten hat, das in dem Europäischen Patent EP 0 308 341 beschrieben ist.
5. Verfahren nach Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentrati on der Verbindung der Formel (I) in Chloroform zwischen 150 und 300 g/l liegt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat zwischen 70 und 90 g/l liegt.
7. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff die Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 für die Herstellung von Arzneimitteln, die als Inhibitoren des Angiotensin I umwandelnden Enzyms geeignet sind.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8 für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Diuretikum enthält.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Diuretikum Indapamid ist.