SI21881A - Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine - Google Patents
Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine Download PDFInfo
- Publication number
- SI21881A SI21881A SI200400285A SI200400285A SI21881A SI 21881 A SI21881 A SI 21881A SI 200400285 A SI200400285 A SI 200400285A SI 200400285 A SI200400285 A SI 200400285A SI 21881 A SI21881 A SI 21881A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- perindopril
- hours
- perindopril erbumine
- preparation
- erbumine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Predmet izuma so nove kristalne oblike perindopril erbumin seskvihidrata in perindopril erbumin dihidrata, postopek za njihovo pripravo z raztapljanjem perindopril erbumina v vodi ali v vodi z dodatkom hlapnega polarnega organskega topila, ki se z vodo mesa, zamrznjenjem in liofilizacijo. Predmet izuma so tudi farmacevtski pripravki za zdravljenjearterijske hipertenzije in z vazodilatatornim delovanjem, ki vsebujejo terapevtsko ucinkovito kolicino teh novih kristalnih oblik.
Description
Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine.
Izum je s področja organske kemijske sinteze in se nanaša na nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov in njihovo pripravo. Zaradi velike terapevtske pomembnosti perindopril erbumina je obstajala potreba po industrijsko uporabnem postopku za njegovo pripravo v novih stabilnih kristalnih oblikah, ki bi bile primerne za izdelavo farmacevtskih pripravkov.
Predmet izuma so novi perindopril erbumin hidrati s formulo I.:
kjer X pomeni: 1,5 za seskvihidrat in 2,0 za dihidrat.
Stanje tehnike
Perindopril erbumin s formulo II.:
je sol 2-metilpropan-2-amina z (2S,3aS,7aS)-1[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil)-butil] amino] propanoil] oktahidro-1H-indol-2-karboksilatom. Perindopril erbumin je pomemben ACE inhibitor, ki je v uporabi kot zelo uspešno zdravilo za zdravljenje hipertenzije
Perindopril je bil prvič sintetiziran leta 1981 in opisan v EP 0049658B1 in US pat. 4,508.729. Sinteza je komplicirana in nastane zmes stereoizomer, ki se mora ločevati. Kondenzacijski reagent je N,Ndicikloheksilkarbodiimid. Patent obsega tudi zaščito snovi kot čiste (S) izomere in njene natrijeve soli.
EP 0308341 B1 (1987) ščiti proces za proizvodnjo perindopril-t-butilaminske soli z reakcijo N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina z benzilnim estrom (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline. Kondenzacijski reagent je Ν,Ν'-dicikloheksilkarbodiimid. Benzilno skupino se na koncu odstrani s katalitskim hidrogeniranjem. Pri postopku obstaja velika možnost epimerizacije. Pri obeh navedenih postopkih so težave z odstranjevanjem Ν,Ν'-dicikloheksil sečnine.
Industrijska stereoselektivna sinteza je bila opisana v ameriškem patentu 4,902.817.
Sintezo (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline opisuje US pat. 4,914.214 (1988) in sicer s hidrogeniranjem (S)-2-karboksi indolina. Po tem postopku se drug ključni intermediat, to je N-[(S)-karbetoksi-1butil]-(S)-alanin aktivira z Ν,Ν'-dicikloheksilkarbodiimidom v prisotnosti 1hidroksi-benzotriazola ali Ν,Ν'-karbonildiimidazolom. Slaba stran postopka je v tvorbi stranskega produkta Ν,Ν'-dicikloheksilsečnine, ki ga je prav tako kot 1-hidroksi-benzotriazol potrebno odstraniti iz reakcijske zmesi.
EP 1279 665 A2 (2001) ščiti postopek sinteze perindopril erbumina preko vmesne tvorbe oksazolidina, ki nastane z reakcijo N-[(S)-karbetoksi-1butil]-(S)-alanina s fosgenom ali trifosgenom. Ta intermediat nato reagira z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilno kislino v perindopril. Letega pa z dodatkom butilamina v organskem topilu pretvorimo v perindopril erbumin. Slaba stran sinteze je uporaba strupenega fozgena
Slovenski patent št. 9500140 (1995) obravnava sintezo perindoprila iz N[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina z vmesno tvorbo N-sulfoksi derivata, ki nato reagira s sililirano obliko (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline v perindopril.
Problematična je že tvorba klortionilimidazola, ker ne nastane samo ena spojina. Nadaljni potek reakcije je problematičen tudi zaradi občutljivosti tega reagenta na vlago in zaradi možnosti poteka reakcije preko imidazolida.
Patent PCT / IB03 / 00691, WO 03/ 064388 (2003) opisuje sintezo perindoprila z vmesno tvorbo kislinskega klorida N-[(S)-karbetoksi-1-butilj(S)-alanina z zaščiteno NH skupino in nadaljno reakcijo z (2S, 3aS, 7aS)oktahidroindol-2-karboksilno kislino. Kislinski klorid se tvori z uporabo tionilklorida pri sobni oz. nekoliko povišani temperaturi. NH skupina je zaščitena z N-alkoksi karbonilno skupino kot npr.: Ν-etoksikarbonil-, Nmetoksikarbonil- in N-benziloksikarbonil- skupino. Pomankljivost sinteze je po eni strani slaba obstojnost N-alkoksikarbonilnih skupin v močno kislih pogojih kloriranja (te skupine razpadejo že tu) oz. prevelika obstojnost N-benziloksikarbonil skupine, ki za odstranjevanje zahteva katalitsko hidrogeniranje. To pa v sintezi nikjer ni navedeno, zato dejanski potek sinteze ni verjeten.
Znani so sicer še številni drugi postopki za sintezo perindoprila, ki se med seboj razlikujejo po ekonomičnosti in kvaliteti proizvoda.
Tennični problem
V zadnjih letih so uspešno pripravili in patentno zaščitili tudi več novih kristalnih oblik perindopril erbumina z značilnimi rentgenskimi praškovnimi difraktogrami.
V patentu WO 01/87835A1 (2001) firma Servier opisuje novo kristalno obliko perindopril erbumina, imenovano a oblika, kakor tudi postopek za njeno pripravo s kristalizacijo iz etilacetata.
Patent firme Servier WO 01/87836A1 (2001) opisuje novo kristalno obliko β in način njene priprave s kristalizacijo iz diklormetana.
Naslednji patent firme Servier WO 01/83439A2 (2000) obravnava novo kristalno obliko γ in njeno pripravo s kristalizacijo perindopril erbumina iz kloroforma.
Opisane so tudi farmacevtske oblike pripravljene s tem kristalnimi strukturami perindopril erbumina.
Firma AZAD Fine Chemicals AG. najavlja tudi odkritje oz. pripravo novih kristalnih oblik perindopril erbumina, imenovanih delta polimorf - δ in epsilon polimorf - ε.
Vse navedene nove polimorfne oblike se nanašajo izključno na kristalizirani perindopril erbumin v nesolvatizirani obliki.
V zadnjem času pa smo zasledili tudi novo obliko perindopril erbumina kot monohidrat in sicer v patentu GB 2,395.195, kjer je opisana tudi njegova priprava in sicer s kristalizacijo iz organskih topil z majhnim dodatkom vode.
Opis rešitve tehničnega problema
Z namenom, da bi izboljšali fizikalno kemijske lastnosti perindopril erbumina, predvsem pa njegovo stabilnost in olajšali pripravo farmacevtske oblike, smo študirali različne možnosti, ki bi nas pripeljale do novih kristalnih struktur.
Predmet izuma sta novi kristalni obliki:
perindopril erbumin seskvihidrat s formulo III.:
χ1,5 H2O in perindopril erbumin dihidrat s formulo IV.:
H;''
H3C h3c 'X
NH2 ch3 χ 2 H2O
IV.
Perindopril erbumin seskvihidrat s formulo III. pripravimo tako, da vodno raztopino perindopril erbumina, počasi ohladimo in zmrznemo, nato pa odstranimo topilo z liofilizacijo. Dobljeni liofilizat pustimo stati na vlažnem zraku nekaj ur, da se vsebnost vode uravnovesi in amorfni del snovi kristalizira do konca.
Perindopril erbumin dihidrat s formulo IV. pripravimo na podoben način, le da dodamo do 20% hlapnega organskega topila, ki se z vodo meša. Ohladimo, da raztopina zmrzne in odstranimo vodo z liofilizacijo.
Novi kristalni obliki se odlično topita v vodi, topnost je praktično neomejena.
Za pripravo hidratov v smislu izuma uporabljamo raztopine perindopril erbumina v koncentracijah od 2 do 10% ali več, prednostno 10%. Kot surovino vzamemo lahko perindopril erbumin v katerikoli obliki, lahko je tudi amorfen, ali pa perindopril erbumin pripravimo in situ iz perindoprila in terc. butilamina.
Izkoristki priprave so zelo visoki in se gibljejo v mejah med 95% in 100%.
Nove hidrate perindopril erbumina smo preiskali z metodo rentgenske praškovne difrakcije na rentgenskem difraktometru Siemens D500 z refleksijsko tehniko pri naslednjih pogojih: CuKa sevanje, območje kota 2Θ od 2° d 37°, korak 0,04°, integracijski čas 1 sek.
Rentgenski difraktogram perindopril erbumin seskvihidrata na sliki Fig.1. kaže značilne reflekse pri naslednjih kotih 2Θ:
8,976; 9,425; 14,821; 15,253; 19,924; 20,582; 20,960; 21,324 in 21,933 (navedeni so samo glavni refleksi z intenziteto višjo od 40%).
Rentgenski difraktogram perindopril erbumin dihidrata na sliki Fig.2. kaže značilne reflekse pri naslednjih kotih 2Θ:
9,470; 15,488; 15,760; 16,050; 21,036 in 21,460 (glavni refleksi nad 40%).
Prikazani difraktogrami se bistveno razlikujejo od difraktogramov vseh doslej znanih kristalnih oblik perindopril erbumina, kakor tudi od monohidrata.
Termična DSC in TGA analiza je bila izvršena z inštrumentom TA Instruments v območju od 20 do 150°C.
Perindopril erbumin seskvihidrat na sliki Fig.3. kaže izgubo 5,78% kristalne vode v območju od 90 do 142°C, kar potrjuje razmerje 1,5 mola vode na 1 mol spojine
Perindopril erbumin dihidrat na sliki Fig.4 kaže izgubo 7,01% vode v območju od 84 do 133°C, oz. 7,53% v širšem območju od 55 do 133°C, kar kaže na razmerje 2 mola vode na 1 mol spojine.
Infrardeči spektri, posneti v KBr tableti na sliki Fig.5. za perindopril erbumin seskvihidrat in na sliki Fig.6. za perindopril erbumin dihidrat prav tako kažejo na večjo vsebnost vode kot pri samem perindopril erbuminu.
Izum se nanaša tudi na farmacevtske pripravke z antihipertenzivnim delovanjem, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino perindopril erbumin seskvihidrata ali dihidrata. Primerne oblike farmacevtskih preparatov so predvsem trdne oblike kot tablete s takojšnjim ali upočasnjenim sproščanjem učinkovine, šumeče tablete, orodisperzijske tablete ali kapsule.
Izum pojasnjujejo, vendar v ničemer ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:
Primer 1.
6,0 g (13,6 mmola) perindopril erbumina raztopimo v 60 ml vode in filtriramo. Ohlajamo pri -15°C, da raztopina zmrzne in nato pustimo stati pri tej temperaturi še 1 uro. Liofiliziramo v vakuumu pri 0,1 do 1 mbara. Bel liofilizat pustimo nato stati na zraku z relat. vlažnostjo več kot 75% še dve uri. Dobimo belo snov s tališčem 132-138°C (Kofler), ki vsebuje 1,5 mola vode na mol in po rentgenskem difraktogramu ter DSC/TGA termogramu ustreza perindopril erbumin seskvihidratu.
Primer 2.
0,5 g (1,13 mmola) perindopril erbumina raztopimo v 4 ml vode in 1 ml acetonitrila ter filtriramo. Raztopino nato v metanolni kopeli ohladimo na -45 do -50°C, da zmrzne. Liofiliziramo v vakuumu v območju 0,1-1 mbar. Dobimo teoretsko količino bele snovi, ki sa tali pri 121-126 °C.
Rentgenski difraktogram in termična DSC/TGA analiza potrjujeta, da je snov perindopril erbumin dihidrat.
Primer 3.
1,0 g (2,26 mmola) perindoprila raztopimo v 1 ml izopropanola in med mešanjem dodamo 9 ml vode, ki vsebuje 0,24 ml (2,3 mmola) terc. butilamina. Mešamo, da se vse raztopi in raztopino filtriramo. Raztopino nato zamrznemo na -45°C. Liofiliziramo na enak način kot v primeru 1. Dobimo belo snov z enakimi lastnostmi kot je navedeno v primeru 1.
Primer 4.
Sestava tablete z 5 mg učinkovine:
perindopril erbumin seskvihidrat................................... 5 mg laktoza...........................................................................30 mg koruzni škrob.................................................................15 mg mikrokristalinična celuloza.............................................49 mg magnezijev stearat......................................................... 1 mg teža tablete skupaj.......................100 mg
Tablete pripravimo z mešanjem sestavin, vlaženjem, granuliranjem, sušenjem in stiskanjem v tablete na primerni napravi.
Claims (7)
- Patentni zahtevki1. Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov s formulo:kjer X pomeni 1,5 ali 2,0
- 2. Perindopril erbumin seskvihidrat z 1,5 mola vode na 1 mol spojine po zahtevku 1, ki je karakteriziran z glavnimi refleksi v rentgenskem praškovnem difraktogramu pri naslednjih vrednostih kota 20:8,976; 9,425; 14,821; 15,253; 19,924; 20,582; 20,960; 21,324 in 21,933.
- 3. Perindopril erbumin dihidrat z 2,0 mola vode na 1 mol spojine po zahtevku 1, ki je karakteriziran z glavnimi refleksi v rentgenskem difraktogramu pri naslednjih vrednostih kota 20:9,470; 15,488; 15,760; 16,050; 21,036 in 21,460.
- 4. Postopek za pripravo perindopril erbumin seskvihidrata po zahtevkih 1 in 2, označen s tem, da vodno raztopino perindopril erbumina v koncentraciji od 2 do 20%, zmrznemo in sušimo z liofilizacijo v vakuumu.
- 5. Postopek za pripravo perindopril erbumin dihidrata po zahtevkih 1 in 3 označen s tem, da vodno raztopino perindopril erbumina, ki vsebuje tudi do največ 20% hlapnega polarnega organskega topila, ki se z vodo meša, zamrznemo in osušimo z liofilizacijo v vakuumu.
- 6. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, da kot hlapno polarno organsko topilo vzamemo nižji alifatski alkohol z 1 do 4 ogljikovimi atomi, acetonitril, aceton ali tetrahidrofuran, prednostno acetonitril.
- 7. Farmacevtski pripravki z antihipertenzivnim in vazodilatatornim delovanjem, označeni s tem, da vsebujejo terapevtsko učinkovito količino perindopril erbumin seskvihidrata ali perindopril erbumin dihidrata po zahtevku 1, skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in drugimi pomožnimi snovmi.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200400285A SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2004-10-15 | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| EP05468015A EP1647547A1 (en) | 2004-10-15 | 2005-10-13 | New hydrated crystalline forms of perindopril erbumine, process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing these compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200400285A SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2004-10-15 | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21881A true SI21881A (sl) | 2006-04-30 |
Family
ID=35613680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200400285A SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2004-10-15 | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1647547A1 (sl) |
| SI (1) | SI21881A (sl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| WO2007017893A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | Preparation of novel crystalline form of perindopril erbumine monohydrate |
| EA200600630A1 (ru) * | 2006-04-20 | 2007-02-27 | ИСМАГИЛОВ, Искандар Халиуллович | ζ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА |
| WO2008120241A2 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Ipca Laboratories Limited | Novel alcohol solvates of perindopril erbumine |
| SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
| SI23149A (sl) | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| PT105315B (pt) | 2010-09-29 | 2013-01-16 | Inst Superior Tecnico | Uma nova forma cristalina hidratada de erbumina de perindopril, métodos para a sua preparação e sua utilização em preparações farmacêuticas |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2620699B1 (fr) | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620709B1 (fr) | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| SI9500140A (en) | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Genesis Para La Investigacion | Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action |
| FR2811320B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811319B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811318B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| AR036187A1 (es) | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
| ATE365714T1 (de) | 2002-01-30 | 2007-07-15 | Servier Lab | Verfahren zur herstellung von hochreinem perindopril und zwischenverbindungen nützlich in der synthese |
| GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
-
2004
- 2004-10-15 SI SI200400285A patent/SI21881A/sl not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-13 EP EP05468015A patent/EP1647547A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1647547A1 (en) | 2006-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101829706B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 산부가염 | |
| US7935377B2 (en) | Crystals of free (2R, 4R)-monatin and use thereof | |
| CN1926102B (zh) | N-保护的4-酮脯氨酸衍生物的制备方法 | |
| JP4104687B2 (ja) | Ｃｄｃｈの新規な結晶変態、その製造法及びこの変態を含む製薬学的調剤 | |
| EP2409967A1 (en) | Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide | |
| KR101153606B1 (ko) | 아타자나비르 비술페이트 및 신규 형태의 제조 방법 | |
| CN105764508A (zh) | Grapiprant的结晶形式 | |
| MD4415C1 (ro) | Procedeu de preparare a formei cristaline delta a sării perindopril-L-arginină | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| SI21881A (sl) | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine | |
| US8592607B2 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of D-isoglutamyl-D-tryptophan | |
| ES2221417T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de la sal calcica de zofenoprilo. | |
| SI21704A (en) | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia | |
| KR102090912B1 (ko) | 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법 | |
| JPH07508495A (ja) | オキシテトラサイクリンの精製方法および中間体 | |
| SI21616A (sl) | Nove kristalne oblike karvedilola | |
| HRP980291A2 (en) | Crystalline roxifiban | |
| JP4923050B2 (ja) | ペリンドプリルエルブミンの調製方法 | |
| US20050113309A1 (en) | Crystalline forms(2s)-n-5[amino(imino)methyl]-2-thienylmethyl-1-(2r)-2[(carboxymethyl) amino]-3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide nh2o | |
| JPS6110568A (ja) | ３‐ヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１，２，３‐ベンゾトリアジンとアミノ化合物の塩 | |
| Yamada et al. | A Facile Method of Preparing l-α-Methyl DOPA (l-3-(3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanine) | |
| KR100749219B1 (ko) | 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR20100125124A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| SI21801A (sl) | Nov postopek za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki | |
| JP2019135220A (ja) | Ｌ−カルノシン及びその誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20051110 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20140604 |