DE60101968T2 - Kristallform alpha des perindopril-tert-butylaminsalzes - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue α-Kristallform des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril der Formel (I):
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• Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
• Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
• Ihr Wirkungsprinzip besteht darin, das Angiotensin I umwandelnde Enzym (oder die Kininase II) zu inhibieren, was es auf der einen Seite ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (Vasokonstriktor) zu verhindern und andererseits dem Abbau des Bradykinins (Vasodilatator) in ein aktives Peptid vorzubeugen.
• Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Effekten von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension und der Herzinsuffizienz, bei.
• Perindopril, seine Herstellung und seine Anwendung in der Therapie sind bereits in dem europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben worden.
• Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung ist es von herausragender Bedeutung, sie mit einer ausgezeichneten Reinheit zu erhalten. Es ist weiterhin wichtig, sie mit Hilfe eines leicht in technischem Maßstab übertragbaren Verfahrens herzustellen, insbesondere in einer Form, die eine schnelle Filtration und Trocknung ermöglicht. Schließlich muß diese Form perfekt reproduzierbar, leicht formulierbar und ausreichend stabil sein, um ihre längere Lagerung ohne besondere Anforderungen an die Temperatur, das Licht, die Feuchtigkeit oder den Sauerstoffgehalt sicherzustellen.
• Das Patent EP 0 308 341 beschreibt ein Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril. Dieses Dokument präzisiert jedoch nicht die Bedingungen, bei denen Perindopril in einer Form, welche diese Eigenschaften in reproduzierbarer Weise aufweist, erhalten werden kann.
• Die Anmelderin hat nunmehr ein besonderes Salz von Perindopril gefunden, nämlich das tert.-Butylaminsalz, welches in einer wohldefinierten Kristallform erhalten werden kann, die perfekt reproduzierbar ist und insbesondere interessante Eigenschaften im Hinblick auf die Filtration, die Trockung und die Einfachheit der Formulierung aufweist.
• Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die α-Kristallform der Verbindung der Formel (I), die gekennzeichnet ist durch das folgende Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm, welches mit Hilfe eines Diffraktometers (Kupfer-Antikathode) gemessen worden ist und welches die Gitterabstände d, den Bragg-Winkel 2Theta, die Intensität und die relative Intensität (ausgedrückt als Prozentsatz, bezogen auf die intensivste Bande) angibt:
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• Fortsetzung

  
• Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der α-Kristallform der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Lösung des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril in Ethylacetat zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann progressiv bis zur vollständigen Kristallisation abkühlt.
• – Bei diesem erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren kann man die Verbindung der Formel (I) einsetzen, die mit Hilfe irgendeines Verfahrens erhalten worden ist. Mit Vorteil verwendet man die Verbindung der Formel (I), welche man mit Hilfe des in dem Patent EP 0 308 341 beschriebenen Herstellungsverfahrens erhalten hat.
• – Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat liegt vorzugsweise zwischen 70 und 90 g/l.
• – Mit Vorteil wird die zum Sieden am Rückfluß erhitzte Lösung der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat zunächst mit einer Geschwindigkeit zwischen 5 und 10°C/h auf eine Temperatur zwischen 55 und 65°C und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
• – Die Lösung kann mit Vorteil während der Stufe des Abkühlens auf eine Temperatur zwischen 76 und 65°C angeimpft werden.
• – Das in dieser Weise erhaltene tert.-Butylaminsalz von Perindopril liegt in Form von vereinzelten, leicht filtrierbaren Stäbchen mit einer Länge von etwa 0,2 mm vor. Diese homogene Verteilung besitzt den Vorteil, eine besonders schnelle und wirksame Filtration und Trocknung zu ermöglichen sowie die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit einer konstanten und reproduzierbaren Zusammensetzung, was besonders vorteilhaft ist, wenn Zubereitungen für die orale Verabreichung hergestellt werden sollen.
• – Die in dieser Weise erhaltene Form ist ausreichend stabil, um ihre längere Lagerung ohne besondere Anforderungen an die Temperatur, das Licht, die Feuchtigkeit oder den Sauerstoffgehalt zu ermöglichen.
• Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff die α-Kristallform der Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen, etc.
• Die nützliche Dosierung ist in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten auswählbar. Diese Dosierung variiert von 1 bis 500 mg pro Tag bei einer oder mehreren Gaben.
• Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können weiterhin ein Diuretikum, wie Indapamid, enthalten.
• Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
• Das Pulver-Röntgenbeugungsspektrum wurde unter Anwendung der nachfolgenden experimentellen Bedingungen gemessen:
• – Diffraktometer Siemens D5005, Szintillations-Detektor,
• – Kupfer-Antikathode (λ = 1,5405 Å), Spannung 40 kV, Stromstärke 40 mA,
• – θ-θ-Montage,
• – Meßbereich: 5° bis 30°,
• – Inkrement zwischen jeder Messung: 0,02°,
• – Meßzeit pro Schritt: 2 s,
• – Variable Spalte: v6,
• – Filter Kβ (Ni),
• – Kein interner Standard,
• – Null-Verfahren mit Siemens-Spalten,
• – Die experimentellen Meßwerte wurden mit dem Programm EVA (Version 5.0) verarbeitet.
• BEISPIEL 1: α-Kristallform des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril
• Man löst 125 g des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril, das man nach dem in dem Patent EP 0308 341 beschriebenen Verfahren erhalten hat, in 1,68 l zum Sieden am Rüchfluß erhitztem Ethylacetat.
• Anschließend bringt man die Temperatur der Lösung im Verlaufe von 2 Stunden und 30 Minuten auf 60°C und kühlt dann bis auf Raumtemperatur ab.
• Man sammelt den erhaltenen Feststoff durch Filtration.
• Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm
• Das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm (Diffraktionswinkel) der α-Form des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril wird durch die in der folgenden Tabelle angegebenen signifikanten Banden dargestellt, mit der Intensität und der relativen Intensität (ausgedrückt als Prozentsatz bezogen auf die intensivste Bande).

  

  BEISPIEL 2: Pharmazeutische Zubereitung Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 4 mg

  Verbindung von Beispiel 1	4 g
  Hydroxypropylcellulose	2 g
  Getreidestärke	10 g
  Lactose	100 g
  Magnesiumstearat	3 g
  Talkum	3 g

Claims (13)

1. α-Kristallform der Verbindung der Formel (I):

   

   gekennzeichnet durch das folgende Pulverröntgenbeugungsdiagramm, welches mit Hilfe eines Diffraktometers (Kupfer-Antikathode) gemessen worden ist und welches als die Gitterebenenabstände d, den Bragg-Winkel 2 Theta, die Intensität und die relative Intensität (ausgedrückt als Prozentsatz bezogen auf die intensivste Bande) angegeben ist:

   

   
2. Verfahren zur Herstellung der α-Kristallform der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des tert.-Butylaminsalzes von Perindopril in Ethylacetat zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann progressiv bis zur vollständigen Kristallisation abkühlt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) verwendet, die man mit Hilfe des in dem Patent EP 0 308 341 beschriebenen Verfahrens erhalten hat.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat zwischen 70 und 90 g/l beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die zum Sieden erhitzte Lösung der Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat zunächst mit einer Geschwindigkeit zwischen 5 und 10°C/h auf eine Temperatur zwischen 55 und 65°C und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung der Verbindung der Formel I in Ethylacetat während der Stufe des Abkühlens auf eine Temperatur zwischen 76 und 65°C angeimpft wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die am Rückfluß gehaltene Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat zunächst mit einer Geschwindigkeit zwischen 6 und 8°C/h auf eine Temperatur zwischen 55 und 65°C und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das in dieser Weise erhaltene tert.-Butylaminsalz von Perindopril in Form von vereinzelten, leicht filtrierbaren Stäbchen vorliegt.
9. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff die Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 für die Herstellung von Arzneimitteln, die als Inhibitoren des Angiotensin I umwandelnden Enzyms nützlich sind.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10 für die Herstellung von Arzneimitteln, die bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen nützlich sind.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Diuretikum enthält.
13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Diuretikum Indapamid ist.