DE3719377A1 - Anthracyclinglykoside, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel, welche diese enthalten und deren verwendung als antitumormittel - Google Patents
Anthracyclinglykoside, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel, welche diese enthalten und deren verwendung als antitumormittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Anthracyclinglykosid-Derivate,
deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
sowie auch Zwischenprodukte, die zur Herstellung der
Glykoside geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch
ein Verfahren zur Herstellung des Glykoside und deren
Verwendung als Antitumormittel.
Die vorliegende Erfindung stellt Anthracyclinglykoside
der allgemeinen Formel (I) oder (II)
a: R1 = H
b: R1 = OH
zur Verfügung, worin R1 ein Wasserstoffatom, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
b: R1 = OH
zur Verfügung, worin R1 ein Wasserstoffatom, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Weiterhin wird auch ein Verfahren zur Herstellung
eines Glykosids der Formel (I), in welcher R1 ein
Wasserstoffatom bedeutet, d. h. der Verbindung (Ia),
gezeigt. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung von
3′-Epi-daunorubicin mit Salicylaldehyd unter Erhalt
des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats;
das Umwandeln der 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N- salicylidenderivats in eine Trifluormethansulfonatgruppe und die Entfernung der Salicylidengruppe von dem so erhaltenen 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat durch eine saure Hydrolyse, wobei man das gewünschte Glykosid der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe erhält.
das Umwandeln der 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N- salicylidenderivats in eine Trifluormethansulfonatgruppe und die Entfernung der Salicylidengruppe von dem so erhaltenen 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat durch eine saure Hydrolyse, wobei man das gewünschte Glykosid der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe erhält.
Die Verbindung (Ia) kann man infolgedessen herstellen
durch eine Umsetzung der 3′-Aminogruppe des 3′-Epi-
daunorubicins (III) (F. Arcamone, A. Bargiotti,
G. Cassinelli: DE-PS 27 52 115 (1. Juni, 1978)) mit
Salicylaldehyd in einer Mischung aus Wasser und Aceton
bei Raumtemperatur, wobei man das entsprechende
3′-Epi-N-salicylidenderivat (IVc) erhält, welches
durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
in wasserfreiem Methylendichlorid und in Gegenwart von
Pyridin das entsprechende 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O-
trifluormethansulfonat (IVd) ergibt.
Bei dieser Verbindung
gelöst in Methanol, kann man dann die Salicyliden-Schutzgruppe
mittels para-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur
einer sauren Hydrolyse unterwerfen, wobei man durch
Verdrängung der austretenden Trifluormethansulfonatgruppe
die gewünschte Verbindung der Formel (Ia) erhält.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung
eines Glykosids der Formel (I) zur Verfügung, in welcher
R1 eine Hydroxylgruppe bedeutet, d. h. die Verbindung (Ib).
Das Verfahren umfaßt:
Umsetzen von 3′-Epi-doxorubicin mit Salicylaldehyd unter Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats;
Schützen der 14-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-Salicylidenderivats mit einer tert.-Butyl-diphenyl-silylgruppe;
Umwandeln der 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicyliden- 14-O)tert.butyl-diphenyl-silyl)-doxorubicins in eine Trifluormethansulfonatgruppe; und
Entfernen von dem so erhaltenen 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl- silyl)-3′-epi-N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat der Salicylidengruppe durch saure Hydrolyse und der 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Gruppe unter Erhalt des gewünschten Glykosids der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe.
Umsetzen von 3′-Epi-doxorubicin mit Salicylaldehyd unter Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats;
Schützen der 14-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-Salicylidenderivats mit einer tert.-Butyl-diphenyl-silylgruppe;
Umwandeln der 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicyliden- 14-O)tert.butyl-diphenyl-silyl)-doxorubicins in eine Trifluormethansulfonatgruppe; und
Entfernen von dem so erhaltenen 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl- silyl)-3′-epi-N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat der Salicylidengruppe durch saure Hydrolyse und der 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Gruppe unter Erhalt des gewünschten Glykosids der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe.
Die Verbindung (Ib) kann man infolgedessen herstellen
durch Umwandeln der 3′-Aminogruppe von 3′-Epi-doxorubicin
(V) (siehe F. Arcamone et al., DE-PS 27 52 155) in
3′-Epi-N-salicyliden-doxorubicin (VIe) durch Umsetzen
mit Salicylaldehyd, Schützen der 14-Hydroxygruppe mit
einer tert.-Butyl-diphenylsilylgruppe, wobei man
3′-Epi-N-salicyliden-14-O-(tert.-butyl-diphenyl-silyl)-
doxorubicin (VIf) erhält;
Umwandeln der 4′-Hydroxygruppe in ein Trifluormethansulfonat
(VIg), Hydrolyse mittels para-Toluolsulfonsäure
unter Bildung der Verbindung (Ih) und Umsetzen mit
Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid unter Entfernung der
14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Schutzgruppe unter
Erhalt der Verbindung der Formel (Ib).
Typischerweise wird 3′-Epi-doxorubicin, gelöst in einer
Mischung aus Wasser und Aceton, bei Raumtemperatur mit
Salicylaldehyd umgesetzt unter Erhalt des entsprechenden
3′-Epi-N-salicylidenderivats, welches dann anschließend
mit wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur
mit tert.-Butyl-diphenylchlorsilan in Gegenwart von
Imidazol umgesetzt wird unter Erhalt des 3′-Epi-N-
salicyliden-14-O-(tert.-butyl-diphenyl-silyl)ethers, der
in wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, durch Behandeln
mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von
trockenem Pyridin in den 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O-
trifluormethansulfonat-14-O-(tert.-butyl-diphenyl-silyl)-
ether überführt wird, dessen Salicyliden-Schutzgruppe
bei Raumtemperatur in einer methanolischen Lösung mittels
einer katalytischen Menge von para-Toluolsulfonsäure
einer sauren Hydrolyse unterworfen wird und von dem man
anschließend die 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-
Schutzgruppe durch Behandeln mit Tetra-n-butylammoniumfluorid
in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur entfernt
unter Erhalt des gewünschten Glykosids der Formel (I).
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
eines Glykosids der Formel (II), in welcher R1 ein
Wasserstoffatom bedeutet, d. h. der Verbindung (IIa),
oder eine Hydroxygruppe, d. h. der Verbindung (II), oder
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Das Verfahren umfaßt:
Überführen von 3′-Desamino-4′-desoxy-3′-epi-4′-epi-3′,4′- epimino-daunorubicin in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat;
Überführen des N-Trifluoracetylderivats in 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′-hydroxy- daunorubicin;
Entfernen der N-Trifluoracetylgruppe von dem 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′- hydroxydaunorubicin unter Erhalt des Glykosids der Formel (II), in welcher R1 ein Wasserstoffatom ist und gewünschtenfalls Überführen des Glykosids der Formel (II) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und
gewünschtenfalls Bromieren des Glykosids der Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und Hydrolysieren des so erhaltenen 14-Bromderivats unter Erhalt eines Glykosids der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe und
gewünschtenfalls Überführen des Glykosids der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
Überführen von 3′-Desamino-4′-desoxy-3′-epi-4′-epi-3′,4′- epimino-daunorubicin in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat;
Überführen des N-Trifluoracetylderivats in 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′-hydroxy- daunorubicin;
Entfernen der N-Trifluoracetylgruppe von dem 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′- hydroxydaunorubicin unter Erhalt des Glykosids der Formel (II), in welcher R1 ein Wasserstoffatom ist und gewünschtenfalls Überführen des Glykosids der Formel (II) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und
gewünschtenfalls Bromieren des Glykosids der Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und Hydrolysieren des so erhaltenen 14-Bromderivats unter Erhalt eines Glykosids der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe und
gewünschtenfalls Überführen des Glykosids der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
Behandeln von 3′,4′-Epimino-daunorubicin-Derivat (Ia)
mit Trifluoressigsäureanhydrid ergibt das entsprechende
N-Trifluoracetylderivat (VIIi). Umsetzen dieser Verbindung
mit einer katalytischen Menge Schwefelsäure in Aceton
ergibt 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-
desamino-3′-hydroxy-daunorubicin (VIII), welches durch
Behandeln mit wäßrigem Natriumhydroxid die Verbindung (IIa)
ergibt. Typischerweise kann man die N-Trifluoracetylgruppe
durch schwache alkalische Hydrolyse bei einer
Temperatur von 0°C mittels 0,1 N wäßrigem Natriumhydroxid
entfernen. Das Glykosid (IIa) kann man als Hydrochlorid
durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Methanol isolieren.
Die Verbindung (IIb) kann man herstellen, indem man (IIa)
bromiert und anschließend das erhaltene 14-Bromderivat
mit wäßrigem Natriumformiat bei Raumtemperatur behandelt,
wobei man das Verfahren gemäß US-PS 38 03 124 anwendet.
Man kann es als Hydrochlorid in gleicher Weise wie das
Glykosid (IIa) gewinnen.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden in dem nachfolgenden
Reaktionsschema zusammengefaßt.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
welche als aktiven Bestandteil ein
Anthracyclinglykosid gemäß der Erfindung oder ein
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
oder Verdünnungsmittel enthält. Eine therapeutisch wirksame
Menge der Verbindung der Formel (I) wird mit einem inerten
Träger zusammengegeben. Übliche Träger können hierbei
verwendet werden und die Zusammensetzungen können in
üblicher Weise formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung
des menschlichen oder tierischen Körpers zu therapeutischen
Zwecken geeignet. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Antitumormittel geeignet.
- c R2: oOHC6H4CH=R3: OH
d R2: oOHC6H4CH=R3: OSO2CF3
e R1= R3= OHR2: oOHC6H4CH=
f R1: -O-Si(C6H5)2-t-BuR2: oOHC6H4CH= R3: OH
g R1: -O-Si(C6H5)2-t-BuR2: oOHC6H4CH= R3: OSO2CF3
h R1: -O-Si(C6H5)2-t-Bu
i R4: COCF3
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung:
Eine Lösung aus 2 g 3′-Epi-daunorubicin (III) in Mischung
mit 80 ml Wasser und 20 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur
mit 0,5 ml Salicylaldehyd bei einem pH-Wert von 8 behandelt.
Nach 10 Minuten wurde Ethylacetat dazugegeben und die
organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde zunächst mit Hexan zum Eliminieren
von Spuren von Salicylaldehyd trituriert und dann gesammelt
und im Vakuum bei 30°C getrocknet, wobei man (IVc) in
nahezu quantitativer Ausbeute erhielt.
Rf 0,21 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck), wobei man
als Eluiermittel ein Lösungsmittelgemisch aus
CH2Cl2-Aceton (8/2 V/V) verwendete.
Zu einer Lösung von 2 g 3′-Epi-N-salicyliden-daunorubicin
(IVc) in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2 ml
trockenem Pyridin, die bei -10°C gehalten wurde, wurde
eine Lösung aus 0,8 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid
in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach 1 Stunde bei -10°C
wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit
Wasser, kalter 0,1 M Salzsäure, kaltem wäßrigen
5%igen Natriumhydrogencarbonat und wieder mit Wasser
gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
im Vakuum eingedampft, wobei man (IVd) mit einem Rf 0,50 bei
TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung von einem
Lösungsmittelgemisch aus CH2Cl2-Aceton (95/5 V/V) erhielt.
Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methanol gelöst und dazu
wurden 0,2 g para-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben.
Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten
und dann wurden 100 ml Wasser zugegeben und es wurde mit
wenig Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde
mit 0,1 M Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 eingestellt
und dazu wurde Dichlormethan gegeben. Die organische
Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wurde bis zu einem kleinen Volumen abgedampft.
Die Mischung wurde chromatographisch über eine Kieselgelsäule,
die auf einen pH-Wert 7 gepuffert war, unter
Verwendung von Dichlormethan/Ethanol als Lösungsmittel
gereinigt. Das das Produkt (Ia) enthaltende Eluat
wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingedampft, in
eine kleine Menge Dichlormethan aufgenommen und daraus
kristallisiert.
FD MS 509 (M+) F. 135-137°C.
FD MS 509 (M+) F. 135-137°C.
Rf 0,38 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung
einer Mischung aus CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V)
als Eluiermittel:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
8,02 (dd, J=1,1, 7,7 Hz, 1H, H-1)
7,76 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H-2)
7,37 (dd, J=1,1, 7,7 Hz, 1H, H-3)
5,31 (dd, J=3,0, 4,8 Hz, 1H, H-1′)
5,17 (dd, J=2,0, 3,6 Hz, 1H, H-7)
4,32 (qd, J=≦ωτ1, 6,7 Hz, 1H, H-5′)
4,07 (s, 3H, OCH3-4)
3,17 (dd, J=19,2 Hz, 1H, H-10e)
2,95 (d, J=19,2 Hz, 1H, H-10ax)
2,46 (ddd, J=2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, H-8e)
2,43 (s, 3H, COCH3)
2,30 (ddd, J=1,5, 4,3, 6,4 Hz, 1H, H-3′)
1,9-2,0 (m, 2H, H-8ax, H-2′ax)
1,87 (ddd, J=1,5, 3,0, 14,6 Hz, 1H, H2′e)
1,44 (d, J=6,7 Hz, 3H, CH3-5′).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
8,02 (dd, J=1,1, 7,7 Hz, 1H, H-1)
7,76 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H-2)
7,37 (dd, J=1,1, 7,7 Hz, 1H, H-3)
5,31 (dd, J=3,0, 4,8 Hz, 1H, H-1′)
5,17 (dd, J=2,0, 3,6 Hz, 1H, H-7)
4,32 (qd, J=≦ωτ1, 6,7 Hz, 1H, H-5′)
4,07 (s, 3H, OCH3-4)
3,17 (dd, J=19,2 Hz, 1H, H-10e)
2,95 (d, J=19,2 Hz, 1H, H-10ax)
2,46 (ddd, J=2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, H-8e)
2,43 (s, 3H, COCH3)
2,30 (ddd, J=1,5, 4,3, 6,4 Hz, 1H, H-3′)
1,9-2,0 (m, 2H, H-8ax, H-2′ax)
1,87 (ddd, J=1,5, 3,0, 14,6 Hz, 1H, H2′e)
1,44 (d, J=6,7 Hz, 3H, CH3-5′).
Die Titelverbindung wurde aus dem entsprechenden 3′-Epi-
doxorubicin (V) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1
hergestellt.
Rf 0,15 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung
des Lösungsmittelgemisches CH2Cl2/Aceton (4/1 V/V) als
Eluiermittel.
Eine Lösung aus 1 g 3′-Epi-N-salicyliden-doxorubicin
(VIe) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit
0,5 ml tert.-Butyldiphenylchlorsilan und 0,3 g Imidazol
behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen und nach der Zugabe von
200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylendichlorid
extrahiert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem
Natrium getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert
und auf einem gesinterten Glas gesammelt, gewaschen mit
Hexan/Diethylether und im Vakuum getrocknet, wobei man
die Verbindung (VIf) erhielt.
Rf 0,25 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung
eines Lösungsmittelgemisches CH2Cl2/Aceton (4/1 V/V)
als Eluiermittel.
Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem man von
(VIf) über dessen 3′-Epi-4′-O-trifluormethansulfonat
(VIg), hergestellt wie in Beispiel 2, ausging.
Saure Hydrolyse von VIg in Methanol mit einer katalytischen
Menge para-Toluolsulfonsäuremonohydrat ergab nach der Aufarbeitung
Ih. Das Rohprodukt wurde mit Hexan trituriert und
auf einer Sinterglasplatte gesammelt, mit Hexan/Diethylether
gewaschen und in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung
wurde mit 0,5 g Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid behandelt.
Nach 2 Stunden war die Hydrolyse der tert.-Butyl-diphenyl-
silylgruppe beendet. Der Rückstand, den man nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt, wurde
chromatographisch über einer auf einen pH-Wert 7 gepufferte
Kieselgelsäule unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol
als Eluiersystem gereinigt, wobei man reines Ib erhielt.
Der Niederschlag wurde auf einer Sinterglasplatte gesammelt,
mit Hexan/Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Rf 0,20 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung
eines Lösungsmittelgemisches aus CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/ H2O
(30/4/1/0,5 V/V) als Eluiermittel.
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wobei man von dem
Aziridin Ia ausging. 1 g von Ia wurde in das N-Trifluoroacetylderivat
(VIIi) durch Behandeln mit 1,2 ml
Trifluoressigsäureanhydrid in wasserfreiem Methylendichlorid
überführt. Nach dem Aufarbeiten wurde das
Rohmaterial (Rf 0,7 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck)
unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches CH2Cl2/Aceton
(4/1 V/V) in 20 ml Aceton gelöst und mit einer katalytischen
Menge Schwefelsäure bei 10°C behandelt.
Die Mischung wurde mit 200 ml Methylendichlorid verdünnt
und mit Wasser, wäßrigem 5%-igen Natriumhydrogencarbonat
und wieder mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum entfernt und der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule
unter Verwendung von Methylendichlorid als
Eluiermittel gereinigt, wobei man 0,7 g reines IIa erhielt.
Rf 0,21 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck), wobei man als
Eluiermittel ein Lösungsmittelgemisch aus CH2Cl2/Aceton
(4/1 V/V) verwendete.
Das Produkt (IIa) wurde langsam in wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid
bei 0°C gelöst, um dadurch die Hydrolyse der
N-Trifluoracetyl-Schutzgruppe zu bewirken.
Nach 1 Stunde bei 0°C wurde die Lösung mit 0,1 N Salzsäure
auf einen pH-Wert von 8,6 eingestellt und mit Methylendichlorid
extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wobei man 0,5 g eines Rückstandes erhielt, der durch Behandeln
mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid
von 4′-Desoxy-4′-amino-4′-epi-3′-desamino-3′-hydroxy-
daunorubicin überführt wurde.
MS FD 527 (M+), F. 153°C (Zers.)
Rf 0,18 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)
8,02 (dd, J=0,9, 8,5 Hz, 1H, H-1)
7,77 (dd, J=8,5, 8,5 Hz, 1H, H-2)
7,38 (dd, J=0,9, 8,5 Hz, 1H, H-3)
5,52 (dd, J=≦ωτ1, 4,0 Hz, 1H, H-1′)
5,28 (dd, J=1,8 4,0 Hz, 1H, H-7)
4,07 (s, 3H, OCH3-4)
3,69 (dq, J=6,3, 9,5 Hz, 1H, H-5′)
3,51 (ddd, J=4,8, 9,5 11,6 Hz, 1H, H-3′)
3,22 (dd, J=1,9, 18,9 Hz, 1H, H-10e)
2,94 (d, J=18,9 Hz, 1H, H-10ax)
2,40 (s, 3H, COCH3)
2,2-2,4 (m, 1H, H-8ax)
2,30 (dd, J=9,5, 9,5 Hz, 1H, H-4′)
2,0-2,2 (m, 2H, H-8e, H-2′e)
1,70 (ddd, J=4,0, 4,6, 13,2 Hz, 1H, H-2′ax)
1,31 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3-5′)
Rf 0,18 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)
8,02 (dd, J=0,9, 8,5 Hz, 1H, H-1)
7,77 (dd, J=8,5, 8,5 Hz, 1H, H-2)
7,38 (dd, J=0,9, 8,5 Hz, 1H, H-3)
5,52 (dd, J=≦ωτ1, 4,0 Hz, 1H, H-1′)
5,28 (dd, J=1,8 4,0 Hz, 1H, H-7)
4,07 (s, 3H, OCH3-4)
3,69 (dq, J=6,3, 9,5 Hz, 1H, H-5′)
3,51 (ddd, J=4,8, 9,5 11,6 Hz, 1H, H-3′)
3,22 (dd, J=1,9, 18,9 Hz, 1H, H-10e)
2,94 (d, J=18,9 Hz, 1H, H-10ax)
2,40 (s, 3H, COCH3)
2,2-2,4 (m, 1H, H-8ax)
2,30 (dd, J=9,5, 9,5 Hz, 1H, H-4′)
2,0-2,2 (m, 2H, H-8e, H-2′e)
1,70 (ddd, J=4,0, 4,6, 13,2 Hz, 1H, H-2′ax)
1,31 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3-5′)
0,5 g IIa wurden in einer Mischung aus Methanol und Dioxan
gelöst. Die Lösung wurde, wie in US-PS 38 03 124 beschrieben,
zunächst mit Brom behandelt, wobei man das 14-Bromderivat
erhielt und dann mit wäßrigem Natriumformiat, wobei man
die Titelverbindung erhielt.
Dieses Produkt wurde durch Behandeln mit methanolischer
Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. FD-MS 543 (M+),
TLC bei Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V) Rf 0,10.
TLC bei Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V) Rf 0,10.
Die cytotoxische Aktivität der neuen erfindungsgemäßen
Anthracyclinglykoside (FCE 24 782/XOO-0333) wurde in
vitro gegen HeLa-Zellen P388, P388/DX, LoVo und LoVo/DX
getestet.
Einwirkungszeit der Verbindung: 24 Stunden/ im Vergleich mit Daunorubicin.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Einwirkungszeit der Verbindung: 24 Stunden/ im Vergleich mit Daunorubicin.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Die Verbindung wurde in vivo gegen P-388 aszitische Leukämie
und Gross-Leukämie geprüft und zeigen eine gute Antitumoraktivität
im Vergleich zu Daunorubicin, insbesondere
bei einer oralen Verabreichung.
Die Ergebnisse werden in Tabellen 2 und 3 gezeigt.
Claims (14)
1. Anthracyclinglykoside der allgemeinen Formeln (I)
oder (II):
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe
bedeutet sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
davon.
2. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 3′-Desamino-4′-desoxy-
3′-epi-4′-epi-3′,4′-epiminodaunorubicin.
3. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 3′Desamino-4′-
desoxy-3′-epi-4′-epi-3′, 4′-epiminodoxorubicin.
4. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 3′-Desamino-4′-desoxy-
3′-hydroxy-4′-epi-4′-amino-daunorubicin oder das
Hydrochlorid davon.
5. Als Verbindung gemäß Anspruch 3′-Desamino-4′-desoxy-
3′-hydroxy-4′-epi-4′-amino-doxorubicin oder das
Hydrochlorid davon.
6. Verfahren zur Herstellung eines Glykosids der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R1
ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man 3′-Epi-daunorubicin mit Salicylaldehyd unter
Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats
umsetzt;
die 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicylidenderivats in eine Trifluormethansulfonatgruppe überführt und
von dem so erhaltenen 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O- trifluormethansulfonat die Salicylidengruppe durch saure Hydrolyse entfernt, um dadurch das gewünschte Glykosid der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe zu erhalten.
die 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicylidenderivats in eine Trifluormethansulfonatgruppe überführt und
von dem so erhaltenen 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O- trifluormethansulfonat die Salicylidengruppe durch saure Hydrolyse entfernt, um dadurch das gewünschte Glykosid der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe zu erhalten.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß 3′-Epi-daunorubicin, gelöst in einer Mischung
aus Wasser und Aceton bei Raumtemperatur mit
Salicylaldehyd unter Erhalt des entsprechenden
3′-Epi-N-salicylidenderivats umgesetzt wird, daß
man das 3′-Epi-N-salicylidenderivat anschließend
in wasserfreiem Methylendichlorid und in Gegenwart
von trockenem Pyridin mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
unter Erhalt des entsprechenden
N-Salicyliden-3′-epi-4′-O-trifluormethansulfonats
behandelt und von letzterem die Salicyliden-
Schutzgruppe einer sauren Hydrolyse mittels para-
Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur, wobei das
Trifluormethansulfonat in Methanol gelöst ist,
unterwirft unter Erhalt, durch Verdrängung der
austretenden Trifluormethansulfonatgruppe, des
gewünschten Glykosids der Formel (I).
8. Verfahren zur Herstellung eines Glykosids der
Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R1 eine Hydroxygruppe
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
3′-Epidoxorubicin mit Salicylaldehyd umsetzt unter
Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats;
daß man die 14-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicylidenderivats
mit einer tert.-Butyl-diphenyl-silylgruppe
schützt;
daß man die 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicyliden- 14-O-(tert.butyl-diphenylsilyl)-doxorubicins in eine Trifluormethansulfonatgruppe überführt und
von dem so erhaltenen 14-O-(tert.-Butyl-diphenylsilyl)- 3′-epi-N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat die Salicylidengruppe durch saure Hydrolyse und die 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Gruppe entfernt, wodurch man das gewünschte Glykosid der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe erhält.
daß man die 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicyliden- 14-O-(tert.butyl-diphenylsilyl)-doxorubicins in eine Trifluormethansulfonatgruppe überführt und
von dem so erhaltenen 14-O-(tert.-Butyl-diphenylsilyl)- 3′-epi-N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat die Salicylidengruppe durch saure Hydrolyse und die 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Gruppe entfernt, wodurch man das gewünschte Glykosid der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe erhält.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
das 3′-Epi-doxorubicin, gelöst in einer Mischung
aus Wasser und Aceton, bei Raumtemperatur mit
Salicylaldehyd umgesetzt wird unter Erhalt des
entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats,
welches dann anschließend in wasserfreiem
Dimethylformamid bei Raumtemperatur mit
tert.-Butyl-diphenylchlorsilan in Gegenwart von
Imidazol unter Erhalt des 3′-Epi-N-salicyliden-14-
O-(tert.-butyl-diphenyl-silyl)ethers behandelt
wird, welcher dann in wasserfreiem Methylendichlorid
durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
in Gegenwart von trockenem Pyridin in den 3′-Epi-
N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat-14-O-
(tert.-butyl-diphenyl-silyl)-ether überführt wird, daß
man die Salicyliden-Schutzgruppe davon einer sauren
Hydrolyse bei Raumtemperatur in methanolischer Lösung
mittels einer katalytischen Menge von para-Toluolsulfonsäure
unterwirft, und davon anschließend die
14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Schutzgruppe durch
Behandeln mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Erhalt
des gewünschten Glykosids der Formel (I) entfernt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Glykosids der
Formel (II) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet,
daß man
3′-Desamino-4′-desoxy-3′-epi-4′-epi-3′,4′-epimino- daunorubicin in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat überführt;
daß man das N-Trifluoracetylderivat in 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′- hydroxydaunorubicin überführt;
daß man die N-Trifluoracetylgruppe von dem so erhaltenen 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′- hydroxydaunorubicin entfernt unter Erhalt des Glykosids der Formel (II), worin R1 ein Wasserstoffatom ist, und daß man gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt oder gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bromiert und das erhaltene 14-Bromoderivat unter Ausbildung eines Glykosids der Formel (II), in welcher R1 eine Hydroxygruppe ist, hydrolysiert und gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.
3′-Desamino-4′-desoxy-3′-epi-4′-epi-3′,4′-epimino- daunorubicin in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat überführt;
daß man das N-Trifluoracetylderivat in 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′- hydroxydaunorubicin überführt;
daß man die N-Trifluoracetylgruppe von dem so erhaltenen 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′- hydroxydaunorubicin entfernt unter Erhalt des Glykosids der Formel (II), worin R1 ein Wasserstoffatom ist, und daß man gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt oder gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bromiert und das erhaltene 14-Bromoderivat unter Ausbildung eines Glykosids der Formel (II), in welcher R1 eine Hydroxygruppe ist, hydrolysiert und gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß man 3′-Desamino-4′-desoxy-3′-epi-4′-epi-
3′,4′-epiminodaunorubicin mit Trifluoressigsäureanhydrid
umsetzt unter Erhalt des entsprechenden
N-Trifluoracetylderivats, welches durch Behandeln
mit einer katalytischen Menge Schwefelsäure in
Aceton 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-
3′-hydroxy-daunorubicin ergibt;
daß man die N-Trifluoracetyl-Schutzgruppe davon durch milde alkalische Hydrolyse bei einer Temperatur von 0°C mittels eines 0,1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung entfernt;
daß man gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II), in welcher R1 ein Wasserstoffatom ist, als Hydrochlorid durch Behandeln mit Salzsäure in Methanol isoliert;
daß man gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II) oder das Hydrochlorid davon in ein Glykosid der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, durch Bromierung und anschließende Behandlung des erhaltenen 14-Bromderivats mit wäßrigem Natriumformiat bei Raumtemperatur überführt und gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, als Hydrochlorid durch Behandeln einer methanolischen Lösung davon mit Chlorwasserstoff isoliert.
daß man die N-Trifluoracetyl-Schutzgruppe davon durch milde alkalische Hydrolyse bei einer Temperatur von 0°C mittels eines 0,1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung entfernt;
daß man gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II), in welcher R1 ein Wasserstoffatom ist, als Hydrochlorid durch Behandeln mit Salzsäure in Methanol isoliert;
daß man gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II) oder das Hydrochlorid davon in ein Glykosid der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, durch Bromierung und anschließende Behandlung des erhaltenen 14-Bromderivats mit wäßrigem Natriumformiat bei Raumtemperatur überführt und gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, als Hydrochlorid durch Behandeln einer methanolischen Lösung davon mit Chlorwasserstoff isoliert.
12. Arzneimittel, umfassend ein Anthracyclinglykosid
der allgemeinen Formel (I) oder (II) gemäß
Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz davon zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
13. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 12
als Antitumormittel.
14. Verwendung eines Anthracyclinglykosids der allgemeinen
Formel (I) oder (II) gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels als Antitumormittel.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995016695A3 (en) * | 1993-12-13 | 1995-07-13 | Pharmacia Spa | 3'-aziridino-anthracycline derivatives |
| WO1999052921A1 (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 13-dihydro-3'aziridino anthracyclines |
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|---|---|---|---|---|
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
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| AU2343900A (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents |
| GB0114654D0 (en) * | 2001-06-15 | 2001-08-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Anti-tumor compound |
| RU2305103C1 (ru) * | 2006-06-02 | 2007-08-27 | Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) | Равномерно меченный тритием [3h]-14-гидроксидауномицин адриамицинона |
| CN110483871A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-11-22 | 陈全明 | 一种抗压耐磨的hdpe双壁波纹管 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0051280B1 (de) * | 1980-11-01 | 1984-07-11 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Anthracyclin-Glycoside, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und ihre Herstellung und Arzneimittel |
| GB8508079D0 (en) * | 1985-03-28 | 1985-05-01 | Erba Farmitalia | Antitumor anthracyclines |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995016695A3 (en) * | 1993-12-13 | 1995-07-13 | Pharmacia Spa | 3'-aziridino-anthracycline derivatives |
| CN1039123C (zh) * | 1993-12-13 | 1998-07-15 | 法玛西雅厄普约翰公司 | 3'－氮丙啶基蒽环衍生物、其制备方法及其应用 |
| WO1999052921A1 (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 13-dihydro-3'aziridino anthracyclines |
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