DE3214559C2 - 4'-Desoxy-4'-iod-daunorubicin und -doxorubicin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Abstract

Ausgehend von dem bekannten 4Δ-Deoxy-4Δ-jodo-N-tri-fluoroacetyldaunorubicin wurden zwei neue anthracyclinglykosidische Antibiotika, nämlich 4Δ-Deoxy-4Δ-jodo-daunorubicin und 4Δ-Deoxy-4Δ-jododoxorubicin hergestellt, wobei bekannte Verfahren angewendet werden. Die beiden neuen Glykoside weisen eine ausgezeichnete Antitumoraktivität auf.

Description

Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(I)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet. Die beiden neuen Glykoside, nämlich 4'-Desoxy-4'-ioddaunorubicin und 4'-Desoxy-4'-ioddoxorubicin, weisen eine hervorragende Antitumoraktivität auf.

Das Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist 4'-Doxy-4'-iod-N-trifluoracetyl-daunorubicin, ein Zwischenprodukt, das in der EP-PS 00 48 967 beschrieben wird.

Durch milde alkalische Hydrolyse des Zwischenproduktes mit einer wäßrigen Lösung von 0,1 N NaOH erhält man das neue 4'-Desoxy-4'-ioddaunorubicin, welches durch anschließende Umsetzung mit Brom über das 14-Bromderivat in das 4'-Desoxy-4'-ioddoxorubicin analog überführt wird.

Die erfindungsgemäßen neuen Anthracyclinglykoside weisen Antitumoraktivität auf. Insbesondere weist 4'-Desoxy-4'-ioddoxorubicin (Verbindung der Formel (I), in welcher R = OH ist) eine beachtliche Aktivität bei mit Tumor infizierten Mäusen auf.

Die Erfindung betrifft deshalb in einer besonderen Ausführungsform Arzneimittel aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines Anthracyclinglykosids der Formel (I) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Diese Arzneimittel können zur Behandlung von bei Säugern vorhandenen Tumoren verwendet werden, indem man eine therapeutisch wirksame Menge dieser Verbindungen dem mit dem Tumor befallenen Wirt verabreicht.

Die Erfindung wird ausführlich in den folgenden Herstellungsbeispielen und Versuchsberichten erläutert.

Beispiel 1

4'-Desoxy-4'-ioddaunorubicin ((I); R = H) (XOO-0138)

Eine Lösung von 2,0 g 4'-Iod-N-trifluoracetyldaunorubicin in 10 ml Aceton wurde mit 80 ml einer wäßrigen Lösung von 0,1 N NaOH behandelt. Nach 3stündiger Behandlung bei 0°C wurde die Lösung mit einer 0,1 N wäßrigen HCl auf pH 4,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, um Aglykone zu eliminieren.

Die wäßrige Lösung wurde dann auf pH 8,6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert.

Die vereinten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen konzentriert und mit 0,1 N methanolischer Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt und kristallisieren gelassen, wobei man die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorids erhielt. Ausbeute: 1,5 g; F: 157°C (Zersetzung); FD-MS: 637 (M[hoch]+).

TLC auf Kieselgelplatten F[tief]254 (Merck) unter Verwendung von CHCl[tief]3 : MeOH : H[tief]2O : AcOH (80 : 20 : 7 : 3 v/v) Rf = 0,72.

Beispiel 2

4'-Desoxy-4'-ioddoxorubin ((I); R = OH) (XOO-0163)

Eine Lösung von 4'-Desoxy-4'-ioddaunorubicin in einer Mischung aus Methanol und Dioxan wurde in Übereinstimmung mit dem in US-PS 38 03 124 beschriebenen Verfahren mit Brom unter Bildung des 14-Bromoderivates behandelt, worauf man durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumformiat 4'-Desoxy-4'-ioddoxorubicin, das als Hydrochlorid isoliert wurde, erhielt. F: 230°C (Zersetzung); FD-MS: 653 (M[hoch]+).

TLC über Kieselgelplatten F[tief]254 (Merck) unter Verwendung von CHCl[tief]3 : MeOH : H[tief]2O : AcOH (80 : 20 : 7 : 3 v/v) Rf = 0,5.

Biologische Aktivität der Verbindungen XOO-0138 und XOO-0163

Die Verbindungen wurden im Vergleich zu Daunorubicin (DNR) und Doxorubicin (DX) gegen HeLa-Zellen in vitro geprüft. Die in Tabelle 1 angegebenen Daten zeigen, daß XOO-0138 weniger cytotoxisch ist als DNR, während XOO-0163 cytotoxischer ist als DX. Die Antitumoraktivität wurde in vivo bei mit P388 ascitischer Leukämie befallenen Mäusen untersucht. In Tabelle 2 werden die erzielten Ergebnisse gezeigt. Beide neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen P388 Leukämie aktiv. Von besonderem Interesse ist das Ergebnis, das man durch Behandlung der mit dem Tumor befallenen Maus mit der Verbindung XOO-0163 erzielt. Bei der optimalen, nicht-toxischen Dosis von 15 mg/kg heilte XOO-0163 mehr als 50 % der Mäuse (6/10) und bei einer Dosis von 10 mg/kg wurden 3/10 Mäuse geheilt und eine erhebliche Erhöhung der Lebensdauer im Vergleich zu Kontrolltieren (205 %) erzielt. Infolgedessen ist die Antitumoraktivität von XOO-0163 erheblich besser als von DX, welches bei der optimalen nicht-toxischen Dosis von 10 mg/kg nur gelegentlich mit Tumor behaftete Mäuse heilt.

Die Verbindung XOO-0138 wurde auch gegen Gross-Leukämie (Behandlung 1 Tag nach der Tumorinokulierung) geprüft.

Die in Tabelle 3 angegebenen Werte zeigen, daß bei der optimalen nicht-toxischen Dosis von 11,8 mg/kg XOO-0138 eine Antitumoraktivität aufwies die der von DNR überlegen und der von DX annähernd gleich war.

Tabelle 1

Wirkung bei HeLa-Zellen Klon-Wirkungsgrad *)

___________________________________________________________________________________

Verbindung Dosis % ID[tief]50

(ng/ml) (ng/ml)

___________________________________________________________________________________

Daunorubicin 12,5 7 7

6,25 53

3,1 110

XOO-0138 100 0 15

4'-Desoxy- 25 5

4'-ioddaunorubicin 6,2 109

Doxorubicin 25 0 8

12,5 16

6,2 70

XOO-0163 25 0 5,5

4'-Desoxy- 6,2 16

4'-ioddoxorubicin 1,5 91

0,39 104

*) Behandlungen während 24 Stunden.

Tabelle 2

Wirkung gegen P388 Ascites-Leukämie [hoch]1)

_____________________________________________________________________________________________________

Verbindung Dosis[hoch]2) T/C[hoch]3) LTS[hoch]4) Toxizität

(mg/kg) % Tote[hoch]5)

_____________________________________________________________________________________________________

Daunorubicin 2,9 160, 165 0/10, 0/10 0/10, 0/10

4,4 160, 185 0/10, 0/10 1/10, 0/10

6,6 175, 135 0/10, 0/10 7/10, 7/10

XOO-0138 4,4 140 0/10 0/10

6,6 155 1/10 0/10

10 185, 75 0/10, 0/10 0/10, 6/10

15 70 0/10 8/10

22,5 60 0/10 10/10

Doxorubicin 4,4 210 0/10 0/10

6,6 260 0/10 0/10

10 265 1/10 0/10

XOO-0163 6,6 240 0/10 0/10

10 305 3/10 0/10

15 > 620 6/10 0/10

22,5 390 3/10 1/10

[hoch]1) Versuche wurden durchgeführt mit BDF1 oder CDF1 Mäusen, die mit 10[hoch]6 Leukämie-Zellen i.p. imokuliert waren.

[hoch]2) Behandlung i.p. einen Tag nach der Tumorinokulierung.

[hoch]3) Mittlere Überlebenszeit von behandelten Mäusen/mittlere Überlebenszeit von Kontrolltieren x 100.

[hoch]4) Langzeit-Überleber (> 60 Tage).

[hoch]5) Bewertet aufgrund von Autopsie-Untersuchungen.

Tabelle 3

Wirkung gegen Gross-Leukämie[hoch]1)

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Verbindung Dosis[hoch]2) T/C[hoch]3) LTS[hoch]4) Toxizität

(mg/kg) % Tote[hoch]5)

_____________________________________________________________________________________________________

Daunorubicin 15 191 0/8 0/8

22,5 158 0/8 4/8

Doxorubicin 7,7 150 0/10 0/10

10 175 0/10 0/10

13 200 0/10 0/10

16,9 233 0/10 0/10

22 266 0/10 1/10

XOO-0138 11,8 208 0/10 0/10

15,4 208 0/19 2/10

4'-Ioddaunorubicin 20 175, 117 0/8, 0/10 4/8, 6/10

30 100 0/8 8/8

40 92 0/8 8/8

[hoch]1) C3H-Mäuse wurden i.V. mit 2 x 10[hoch]6 Leukämiezellen injiziert;

[hoch]2) Behandlung i.V. 1 Tag nach der Tumorinokulierung;

[hoch]3) |

[hoch]4) > siehe Tabelle 2.

[hoch]5) |

Claims (3)

1. 4'-Desoxy-4'-iod-daunorubicin und -doxorubicin der allgemeinen Formel (I)

(I)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet.

2. Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Anthracyclinglykosids gemäß Anspruch 1, in Kombination mit einem inerten Träger.

3. Arzneimittel gemäß Anspruch 2 zum Inhibieren des Wachstums eines Tumors aus der Gruppe P 388-Leukemia oder Gross-Leukemia.