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KR950004897B1 - 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR950004897B1
KR950004897B1 KR1019870005911A KR870005911A KR950004897B1 KR 950004897 B1 KR950004897 B1 KR 950004897B1 KR 1019870005911 A KR1019870005911 A KR 1019870005911A KR 870005911 A KR870005911 A KR 870005911A KR 950004897 B1 KR950004897 B1 KR 950004897B1
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카루소 미셸
펜코 써지오
지울리아니 페르난도
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팜이탈리아 카를로 엘바 에스. 피. 에이.
지오르기오 오를란도
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    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

내용 없음.

Description

안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 안트라사이클린 글리코사이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ a,b)의 안트라사이클린 글리코사이드 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제공한다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소원자 또는 하이드록실 그룹을 나타낸다.
3'-에피-다우노루비신(Ⅲ)[참조 : F. Arcamone, A. Bargiotti, G. Cassinelli : 독일연방공화국 특허 제 2752115호 (1978.6.1)의 3'-아미노 그룹을 물과 아세톤의 혼합물 속에서 실온에서 살리실알데히드와 반응시켜 상응하는 3'-에피-N-살리실리덴 유도체(Ⅳc)를 수득하고, 이를 피리딘의 존재하에 무수 메틸렌 디클로라이드 속에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 상응하는 3'-에피-N-살리실리덴-4'- O-트리플루오로메탄설포네이트(Ⅳd)를 수득한다. 이어서, 메탄올에 용해된 상기 화합물을 실온에서 p-톨루엔설폰산을 이용하여 산 가수분해시켜 살리실리덴 보호 그룹을 제거하고, 트리플루오로메탄설포네이트 이탈 그룹을 제거하여 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득한다.
수득한, 3',4'-에피미노 다우노루비신 유도체(Ia)를 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 상응하는 N-트리플루오로아세틸 유도체(VIIi)를 생성시킨다. 이들 아세톤 속에서 촉매량의 황산과 반응시켜 4'-데옥시-4'-에피-N-트리플루오로아세틸-3'-데아미노-3'-하이드록시-아우노루비신(VIII)을 수득하고, 이를 0.1N 수성 수산화나트륨으로 처리하여 화합물(IIa)를 수득한다. 0℃의 온도에서 0.1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 온순한 알칼리 가수분해로 N-트리플루오로아세틸 그룹을 제거한다. 글리코사이드(IIa)는 메탄올중의 염화수소로 처리함으로써 이의 염산염 형태로 분리할 수 있다.
화합물(IIb)는 미합중국 특허 명세서 제3,803,124호에 기술되어 있는 공정에 따라 화합물(IIa)를 브롬화하고 이어서 생성된 14-브로모 유도체를 실온에서 수성 나트륨 포르메이트로 처리하여 제조한다. 생성된 화합물(IIb)는 글리코사이드(IIa)를 수득할 때와 동일한 방법으로 이의 염산염 형태로 분리할 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 반응도식에 요약되어 있다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 본 발명의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 치료학적 유효량의 일반식(II)의 화합물을 불활성 담체와 혼합한다. 통상의 담체를 사용할 수 있으며 조성물은 통상의 방법으로 체형화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물을 치료하는 데에 유용하다. 특히 본 발명의 종양억제제로서 유용하다.
Figure kpo00002
c R2: oOHC6H4CH= R3: OH
d R2: oOHC6H4CH= R3: OSO2CF3
i R4: COCF3
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
3'-에피-N-살리실리덴-다우노루비신(IVc)
물 80ml 및 아세톤 20ml의 혼합물중의 3'-에피-다우노루비신(III) 2g의 용액을 실온에서 pH 8인 살리실알데하이드 0.5ml로 처리한다. 10분 후에 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 분리한 다음, 물로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에서 증발건조시킨다. 잔류물을 먼저 헥산으로 연마하여 살리실알데하이드 미량을 제거하고, 수거한 다음, 30℃, 진공하에 건조시켜 정량적인 수율로 화합물(IVc)를 수득한다.
용출제로서 CH2Cl2-아세톤(8/2, V/V) 용액 혼합물을 사용한 TLC 키젤겔( kieselgel) F 254(머크/Merck)에서의 Rf는 0.21이다.
[실시예 2]
3'-데아미노-4'-데옥시-3'-에피-4'-에피-3',4'-에피미노-다우노루비신 (Ia)
-10℃로 유지된 무수 디클로로메탄 20ml 및 무수 피리딘 2ml중의 3'-에피-N -살리실리덴 다우노루비실(IVc) 2g의 용액에 디클로로메탄 10ml중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 0.8ml의 용액을 가한다. -10℃에서 1시간 경과한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 차가운 0.1M염산, 차가운 수성 5% 탄산수소나트륨 및 물로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 유기상을 여과하고, 진공에서 용매를 제거한 다음, 용출제로서 CH2Cl2-아세톤(95/5 V/V) 용액 혼합물을 사용한 TLC 키젤겔 F 254(Merck)에서의 Rf가 0.50인 화합물(IVc)을 수득한다. 조악한 생성물을 메탄올 50ml에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 1 수화물 0.2g을 가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 유지시킨 후, 물 100ml를 가하고, 디클로로메탄 소량으로 추출한다. 수성 상을 0.1M 수산화나트륨을 사용하여 pH 8로 조정하고, 디클로로메탄을 가한다. 유기상을 분리하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 소량이 남도록 한다. pH 7로 완충된 실리카 겔 컬럼에서 용출제로서 디클로로메탄-에탄올을 사용하여 크로마토그라피하여 혼합물을 정제한다. 생성물(Ia)가 함유된 용출물을 물로 세척하고, 진공하에서 증발시킨 다음, 디클로로메탄 소량으로 수집하고, 결정화시킨다.
FD MS 509[M+], 융점 : 135 내지 137℃
용출제로서 혼합물 CH2Cl2-CH3OH-CH3COOH-H2O (30/4/1/0.5 V/V)를 사용한 TLC 키젤겔 F 254(Merck)에서의 Rf는 0.38이다.
1H-NMR(200MHz, CDCL2) :
8.02 (dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H, H-1)
7.76 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H, H-2)
7.37 (dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H, H-3)
5.31 (dd, J=3.0, 4.8Hz, 1H, H-1')
5.17 (dd, J=2.0, 3.6Hz, 1H, H-7)
4.32 (qd, J=<1, 6.7Hz, 1H, H-5')
4.07 (s, 3H, OCH3-4)
3.17 (dd, J=19.2Hz, 1H, H-10e)
2.95 (d, J=19.2Hz, 1H, H-10ax)
2.46 (ddd, J=2.0, 2.0, 15.0Hz, 1H, H-8e)
2.43 (s, 3H, COCH3)
2.30 (ddd, J=1.5, 4.3, 6.4Hz, 1H, H-3')
1.9-2.0 (m, 2H, H-8ax, H-2'ax)
1.87 (ddd, J=1.5, 3.0, 14Hz, 1H, H2'e)
1.44 (d, J=6.7Hz, 3H, CH3-5')
[실시예 3]
3'-데아미노-4'-데옥시-3'-하이드록시-4'-에피-4'-아미노-다우노루비신 (IIa)
표제 화합물은 아지리딘(Ia)으로부터 출발하여 제조된다. (Ia) 1g을 무수 메틸렌디클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 무수물 1.2ml로 처리하여 N-트리플루오로아세틸 유도체(VIIi)로 전환시킨다. 후처리후의 조물질[용출제로서 CH2Cl2-아세톤(4/1 V/V) 용매 혼합물을 사용한 TLC 키젤겔 F 254(Merck)에서의 Rf0.7]을 아세톤 20ml에 용해시키고, 10℃에서 촉매량의 황산으로 처리한다. 혼합물을 메틸렌 디클로라이드 200ml로 희석시키고, 물, 수성 5%탄산수소나트륨 및 물로 세척한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 용출 시스템으로서 메틸렌 클로라이드를 사용한 실리카 겔 컬럼에서 잔류물을 정제하여 순수한 (IIa)를 0.7g 수득한다. 생성물(IIa)를 0℃에서 수성 0.1N 수산화나트륨에 천천히 용해시켜 N-트리플루오로아세틸 보호 그룹을 가수분해한다. 0℃에서 1시간 후에 용액을 0.1N 염산을 사용하여 pH 8.6으로 조정하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물 0.5g을 메탄올성 염화수소로 처리하여 4'-데옥시-4'-아미노-4'-에피-3'-데아미노-3'-하이드록시-다우노루비신의 염산염으로 전환시킨다.
FD MS 527[M+], 융점 : 153℃(분해).
용매 시스템 CH2Cl2-CH3OH-CH3COOH-H2O (30/4/1/0.5 V/V)을 이용한 TLC 키젤겔 F 254(Merck)에서의 Rf는 0.18이다.
1H-NMR(200MHz, CDCl2) :
8.02 (dd, J=0.9, 8.5Hz, 1H, H-1)
7.77 (dd, J=8.5, 8.5Hz, 1H, H-2)
7.38 (dd, J=0.9, 8.5Hz, 1H, H-3)
5.52 (dd, J=<1, 4.0Hz, 1H, H-1')
5.28 (dd, J=1.8, 4.0Hz, 1H, H-7)
4.07 (s, 3H, OCH3-4)
3.69 (dq, J=6.3, 9.5Hz, 1H, H-5')
3.51 (ddd, J=4.8, 9.5, 11.6Hz, 1H, H-3')
3.22 (dd, J=1.9, 18.9Hz, 1H, H-10e)
2.94 (d, J=18.9Hz, 1H, H-10ax)
2.40 (s, 3H, COCH3)
2.2-2.4 (m, 1H, H-8ax)
2.30 (dd, J=9.5, 9.5Hz, 1H, H-4')
2.0-2.2(m, 2H, H-8e, H-2'e)
1.70 (ddd, J=4.0, 4.6, 13.2Hz, 1H, H-2'ax)
1.31 (d, J=6.3Hz, 3H, CH3-5')
[실시예 4]
3'-데아미노-3'-하이드록시-4'-데옥시-4'-에피-4'-아미노-독소루비신 (IIb)
(IIa)0.5g을 메탄올 및 디옥산의 혼합물에 용해시킨다. 미합중국 특허 제3,803, 124호에 기술되어 있는 바와 같이 용액을 먼저 브롬으로 처리하여 14-브로모-유도체를 생성시키고, 수성 나트륨 포르메이트로 처리하여 표제 화합물을 수득한다. 이를 메탄올성 염화수소로 처리하여 이의 염산염으로 전환시킨다.
FD-MS 543[M+].
용매 시스템 CH2Cl2-CH3OH-CH3COOH-H2O (30/4/4/0.5 V/V)를 사용한 TLC 키젤겔 F 254(Merck)에서의 Rf는 0.10이다.
[생물학적 활성]
본 발명의 신규한 안트라사이클린 글리코사이드(FCE 24782 XOO-0333)의 세포독성은 헬라(HeLa) 세포, P 388, P 388/DX, LoVo 및 LoVo/DX에 대하여 시험관내에서 시험하였다. 화합물에의 노출시간 : 24시간/다우노루비신과 비교, 결과는 표 1에 나타나 있다. 본 화합물은 p-388 복수성 백혈병 및 그로스(Gross) 백혈병에 대하여 생체내에서 시험하였을 때 특히 경구투여시 다우노루비신에 비하여 탁월한 종양억제활성을 타나낸다. 결과는 표 2 및 3에 나타나 있다.
[표 1]
Figure kpo00003
a) 비처리 대조군과 비교하여 세포수를 50%감소시키는 유량
b) 사람의 경관유상피 종양세포
c) 독소루비신에 민감한 P 388 백혈병 세포
d) 독소루비신에 대한 내성이 있는 P388백혈병 세포
e) 독소루비신에 민감한 사람의 결장 선암세포
f) 독소루비신에 대한 내성이 있는 사람의 결장 선암세포
[표 2]
Figure kpo00004
aCDF1, 마이스에 106개의 백혈병 세포를 복강내로 접종하여 수행한 실험.
b종양 접종 1일 경과후에 복강내 처리
c처리된 마이스의 중간 생존시간/비처리 대조군의 중간 생존시간×100
d실제 검증을 통한 평가.
[표 3]
Figure kpo00005
aC3H 마이스에 2×106백혈병 세포를 정맥내 접종하여 수행한 실험.
b종양 접종 1일 경과후에 복강내 처리
c처리된 마이스의 중간 생존 시간/대조군의 중간 생존시간×100
d실제 검증을 통한 평가.

Claims (1)

  1. 물과 아세톤의 혼합물에 용해된 공지된 3'-아미노-3'-에피-다우노루비신을 살리실알데히드와 반응시켜 상응하는 3'-에피-N-살리실리덴 유도체를 수득하고, 이를 무수 피리딘의 존재하에 무수 디클로로메탄 속에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 3'-에피-N-살리실리덴-4'-O-트리플루오로메탄 설포네이트를 수득하고, 메탄올에 용해된 상기 화합물을 실온에서 p-톨루엔설폰산을 이용하여 살리실리덴 보호 그룹을 산 가수분해하고 이어서 트리플루오로메탄 설포네이트 이탈 그룹을 제거하여 중간체 3'-데아미노-4'-데옥시-3'-하이드록시-4'-에피-3',4'-에피미노-다우노루비신을 수득하고, 이를 트리플루오로 아세트산 무수물로 처리하여 상응하는 N-트리플루오로아세틸 유도체를 수득하고, 생성된 N-트리플루오로아세틸 유도체를 촉매량의 황산과 반응시켜 4'-데옥시-4'-에피-N-트리플루오로아세틸-3'-데아미노-3'-하이드록시-다우노루비신을 수득하고, 이를 0℃의 온도에서 바람직하게는 0.1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 온순한 알칼리 가수분해하여 목적하는 화합물 3'-데아미노-4'-데옥시-3'-하이드록시-4'-에피-4'-아미노-다우노루비신(IIa : R1=H)을 유리 염기로서 수득하고, 이를 메탄올성 염화수소로 처리하여 의의 염산염으로서 분리시키고, 경우에 따라, 브롬 용액으로 처리하여 이의 14-브로모-유도체로 치환시킨 다음, 나트륨 포르메이트의 수용액으로 가수분해하여 3'-데아미노-4'-데옥시-3'-하이드록시-4'-에피-4'-아미노 독소루비신(IIb : R1=OH)을 유리 염기로서 수득하고, 최종적으로 상응하는 염산염으로서 분리시킴을 특징으로 하여, R1이 수소원자 또는 하이드록실 그룹을 나타내는 일반식(II)(a : R1=H, b : R1=OH)의 안트라사이클린 글리코사이드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
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SU (1) SU1590045A3 (ko)
ZA (1) ZA874202B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3842836A1 (de) * 1988-12-20 1990-06-21 Behringwerke Ag Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit
GB9309663D0 (en) * 1993-05-11 1993-06-23 Erba Carlo Spa Biologically active compounds
GB9325417D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Erba Carlo Spa 3'- aziridino-anthracycline derivatives
GB9416007D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Anthracyclinone derivatives
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
IT1275953B1 (it) * 1995-03-22 1997-10-24 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline
GB9808027D0 (en) * 1998-04-15 1998-06-17 Pharmacia & Upjohn Spa 13-dihydro-3' aziridino anthracyclines
WO2000026223A2 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents
GB0114654D0 (en) * 2001-06-15 2001-08-08 Pharmacia & Upjohn Spa Anti-tumor compound
RU2305103C1 (ru) * 2006-06-02 2007-08-27 Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) Равномерно меченный тритием [3h]-14-гидроксидауномицин адриамицинона
CN110483871A (zh) * 2019-08-15 2019-11-22 陈全明 一种抗压耐磨的hdpe双壁波纹管

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803124A (en) * 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
ATE8401T1 (de) * 1980-11-01 1984-07-15 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre herstellung und arzneimittel.
GB8508079D0 (en) * 1985-03-28 1985-05-01 Erba Farmitalia Antitumor anthracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
AT392793B (de) 1991-06-10
NZ220604A (en) 1989-10-27
CA1291122C (en) 1991-10-22
FR2600066B1 (fr) 1992-05-15
PT85056B (pt) 1990-03-30
DK298787D0 (da) 1987-06-11
DE3719377A1 (de) 1987-12-17
BE1000158A4 (fr) 1988-06-28
IL82820A0 (en) 1987-12-20
AU595328B2 (en) 1990-03-29
IT1215552B (it) 1990-02-14
GB8614323D0 (en) 1986-07-16
FI84075B (fi) 1991-06-28
JP2516769B2 (ja) 1996-07-24
GB2195998B (en) 1990-02-14
AU7410887A (en) 1987-12-17
SE8702409L (sv) 1987-12-13
HUT43866A (en) 1987-12-28
ZA874202B (en) 1988-02-24
PT85056A (en) 1987-07-01
SU1590045A3 (ru) 1990-08-30
NL8701349A (nl) 1988-01-04
SE8702409D0 (sv) 1987-06-10
HU196220B (en) 1988-10-28
SE500732C2 (sv) 1994-08-15
ES2006488A6 (es) 1989-05-01
KR880000459A (ko) 1988-03-26
ATA144987A (de) 1990-11-15
GB2195998A (en) 1988-04-20
GB8713443D0 (en) 1987-07-15
DK169076B1 (da) 1994-08-08
DE3719377C2 (de) 1995-09-28
FR2600066A1 (fr) 1987-12-18
IE871538L (en) 1987-12-13
IT8720834A0 (it) 1987-06-09
CH676985A5 (ko) 1991-03-28
FI872571L (fi) 1987-12-13
DK298787A (da) 1987-12-13
FI872571A0 (fi) 1987-06-09
IE60412B1 (en) 1994-07-13
JPS62292793A (ja) 1987-12-19
FI84075C (fi) 1991-10-10
GR870909B (en) 1987-10-12

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