DE3009910C2 - 3',4'-Diepi-4'-O-methyl-daunorubicin und -doxorubicin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
3',4'-Diepi-4'-O-methyl-daunorubicin und -doxorubicin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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-
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Description
Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 genannten Anthracyclinglykoside, Verfahren zu deren Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel
O HO
CH3O
COCH2R
OH
CH3-T
CH3O-1
in der R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die Verbindung,
worin R Wasserstoff bedeutet, ist 3',4'-Diepi-4'-O-methyldaunorubicin und die Verbindung, worin R Hydroxy
bedeutet, ist S'^'-DiepW-O-methyldoxorubicin.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 3',4'-Diepi-4'-O-methyl-daunorubicin
(1,R= H), bei welchem Daunomycinon mit4-O-Methyl-2,3,6-tridesoxy-3-tΓifluoΓoacetamidoribohexopyπ^nosylchlorid
der Formel
NHCOCF3
H, Cl
CH3
CH3O
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator und
eines Molekularsiebes, zum geschützten a-Glykosid der Formel
O HO
COCH3
OH
CH3O 0
HO O
F3COCHN
CH3
-O
CH3O-1
kondensiert und daraus durch milde alkalische Hydrolyse die N-Trifluoracetylschutzgruppe entfernt wird. Das
3',4'-Dicpi-4'-0-methyldaunorubicin kann als Hydrochlorid isoliert werden.
Das inerte organische Lösungsmittel, in welchem die Kondensation durchgeführt wird, kann zweckmäßigerweise
Chloroform oder Methylendichlorid darstellen. Das lösliche Silbersalz ist beispielsweise Silbertrifluormethansulfonat.
Als Molekularsieb werden z.B. handelsübliche, vorzugsweise solche der Fa. Merck, eingesetzt.
Die Bedingungen, unter denen die Kondensation durchgeführt wird, können jenen entsprechen, die in der
US-PS 41 12 076 beschrieben sind.
Der geschützte Halogenzucker (III) ist ebenfalls eine neue Verbindung.
Der geschützte Halogenzucker (III) kann aus MethyW^o-tridesoxy-S-trifiuoracetamido-a'-L-ribohexopyranosid
der Formel
55 60 fi5
F3COCHN
CH;
HO
OCH3
hergestellt werden. Diese Verbindung ist in der US-PS 41 12 076 beschrieben.
Die Behandlung der Verbindung (V) mit Diazomethanbortrifluoridätherat in Methylendichlorid, wie von
J. O. Deferrari et al. (Methods in Carbohydrate Chemistry, Bd. VI, S. 365 [1972], Academic Press, New York und
London) und in der BE-PS 8 62 102 beschrieben, allerdings bei einer niedrigeren Temperatur (-700C), ergibt
das bisher nicht bekannte 4-O-Methylderivat der Formel
OCH3
F3COCHN
CH3
CH3O-
Die saure Hydrolyse der Verbindung (VI) führt zur Verbindung der Formel
F3COCHN
OH
CH3-
CH3O-J
mit einer freien Hydroxygruppe in Stellung 1. Die Verbindung (VlI) wird mit p-Nitrobenzoylchlorid in trockenem
Pyridin umgesetzt, wobei das entsprechende 1-0-p-Nitrobenzoylderivat der Formel
CH3
NHCOCF3 °
/,H1O-C
-NO2
(vni)
CH3O-1
erhalten wird. Schließlich wird die Verbindung (VIII) mit trockenem Chlorwasserstoff^ wasserfreiem Methylendichlorid
behandelt, wobei das 1-Chlorderivat (III) erhalten wird.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 3',4'-Diepi-4'-O-methyldoxorubicin
(I, R = OH), bei dem 3',4'-Diepi-4'-O-methyldaunorubicin (1,R = H) bromiert und das erhaltene 14-Bromderivat
mit wäßrigem Natriumformiat hydrolysiert wird. Die Bedingungen, unter welchen dieses Verfahren durchgeführt
wird, können jene sein, die in der US-PS 38 03 124 beschrieben sind. Das 3',4'-Diepi-4'-O-methy Idoxorubicin
kann als Hydrochlorid isoliert werden.
Im Rahmen der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen umfaßt, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Diesen kommt insbesondere eine vorteilhafte Antitumorwirkung zu.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
4-0-Methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-ribohexopyranosylchlorid (III)
4-0-Methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-ribohexopyranosylchlorid (III)
Eine Lösung von 11,7 g (45 mMol) Methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-a-L-ribohexopyranosid (V) in
100 ml trockenem Methylendichlorid wurde bei -700C mit 0,6 ml Bortrifluoridätherat behandelt. Während die
Temperatur bei -7O0C gehalten wurde, wurde ein Überschuß an Diazomethan in Methylendichlorid zugesetzt,
bis eine schwachgelbe Farbe bestehen blieb. Nach 60 Minuten bei -700C wurde ein weißer Feststoff (Polymethylen)
abfiltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen
und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand, der durch Eindampfen erhalten
wurde, wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert. Bei Eluieren mit Chloroform wurde reines Mclhyl-4-O-methyl^^o-iridesoxy^-trifluoracetamido-a-L-ribohexopyranosid
(VI) als amorpher Feststoff erhalten;
Fp. 55 bis 60°C, [α·]^ = -110°(c = 0,5 JnCHCl3); Massenspektrum: m/e21\ (M+). Das NMR-Spektrum zeigte
Absorptionen bei 1,30 (d, CH3-C-5), 2,95 (dd, J = 9,5 und 4,0 Hz, C-4-H), 3,42 und 3,43 (s, 2 CH3O-), 3,70 (dq, :,
J = 6,0 und 9,0 Hz, C-5-H), 4,45-4,85 (m, C-3-H) und 4,75 δ (breites s, WH = 5,5 Hz, C-I-H). :
Zu einer Lösung von 1,76 g(6,5 mmol) der Verbindung (Vl) in 35 ml Essigsäure wurden 140 ml Wasser zugege- ä
hen. Die Lösung wurde dann 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand
aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei 1,64 g (98 %) 4-O-Methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-ff-L-ribohexopyranose
(VII) erhalten wurden; Fp. 113 bis 115°C,[ß]gr = -61,5°(c = 0,5 in CHCI3); Massenspektrum:
m/e2Sl (M+). Das NMR-Spektrum zeigte Absorptionen bei 1,27 (d, CH3-C-5), 2,96 (dd, J = 9,5
und 4,0 Hz, C-4-H), 3,44 (s, CH3O), 4,00 (dq, J = 6,5 und 9,5 Hz, C-5-H), 4,69 (m, C-3-H) und 5,32 δ
(W1, =6,0 Hz, C-I-H). 10 ■
Eine Lösung von 1,64 g (6,38 mmol) der Verbindung (VlI) in 76 ml trockenem Pyridin wurde bei O0C unter if
Rühren mit 2 g p-Nitrobenzoylchlorid behandelt. Nach 30 Minuten bei 00C und 20 Stunden bei Raumtempera- (
tür wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert; die vereinigten Chloro- \
>
formexlrakte wurden nacheinander mit 10%iger Kaliumbisulfatlösung, mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung f.
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück- 15 ί
stand wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert. Bei Eluieren mit einer Chloroform-Aceton-Mischung
(95 : 5, bezogen auf das Volumen) wurden 1,76 g (68%) 4-O-Methyl-l-O-p-nitrobenzoyI-2,3,6-tridesoxy-3-tri- φ
fluoracetamido-L-ribohexopyranose (VIII) erhalten. ■!'
Eine Lösung von 1,76 g (4,34 mmol) der Verbindung (VIII) in 48 ml trockenem Methylendichlorid wurde bei <
0°C mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene p-Nitrobenzoesäureniederschlag wurde unter 20 ·■
wasserfreien Bedingungen abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Rückstand von 1,2 g (100%) }
4-O-Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-L-ribohexopyranosylchlorid (III) erhalten wurden. '■
Dieses Material war zur Verwendung bei der in Beispiel 2 beschriebenen Kopplungsreaktion ohne weitere
Reinigung geeignet.
3\4'-Diepi-4'-O-methyIdaunorubicin (I, R = H) (IMI 94)
Zu einer Lösung von 2,7 g (6,78 mmol) Daunomycinon in 310 ml trockenem Methylenchlorid wurden 1,2 g
4-O-Methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoΓacetamido-L-ribohexopyranosylchlorid (III) (in 25 ml trockenem Methylendichlorid)
und 8,2 g Molekularsieb (4 Ä Merck) zugesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1,4 g SiI-bertrifluormethansulfonat
in 34 ml wasserfreiem Diäthyläther unter starkem Rühren behandelt. Nach 1 Stunde
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 0,72 ml s-Collidin neutralisiert, filtriert, mit 0,1 η wäßriger
Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum
eingedampft. Bei chromatografischer Reinigung des rohen Rückstandes auf einer Silikagelsäure unter Verwendung
von Chloroform : Aceton (9 : 1, bezogen auf das Volumen) als Lösungsmittel wurden 1,42 g (51 %) 3',4'-Diepi-4-O-methyl-N-trifluoracetyldaunorubicin
(IV) erhalten, Fp. 94 bis 95°C, [a)jf = +137,5° (c = 0,05 in
CHCl3). Das NMR-Spektrum zeigte Absorptionen bei 1,29 (d, CH3-C-5'), 2,40 (s, CH3CO), 2,97 (dq, J = 9,0
und 4,0 Hz, C-4'-H), 3,40 (s, CH3O-C-4), 4,04 (s, CH3O-C-4), 4,47 bis 4,91 (m, C-3'-H), 5,13 (breites s,
W11 = 8,0 Hz, O-7-H), 5,42 (breites s, WH = 6,0 Hz, C-I-H), 7,35 (dd, J = 7,5 und 2,0 Hz, C-3-H), 7,33 (dd,
J = 7,5 Hz, C-2-H), 7,87 (dd, J = 7,5 und 2,0 Hz, C-I-H), 13,40 und 14,20 δ (zwei s, C-6-OH und
C-Il-OH).
Eine Lösung von 1,4 g (2,2 mmol) der Verbindung (IV) in 24 ml Aceton wurde mit 57 ml 0,2 η wäßrigem
Natrium hydroxid behandelt und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung
mit 1 η wäßriger Salzsäure auf pH 4 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert, um etwaige
Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Phase, auf etwa pH 7,5 eingestellt, wurde mit Chloroform extrahiert;
die vereinigten Extrakte wurden mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 0,5 η methanoiischem Chlorwassersioffauf pH 4,5 angesäuert.
Bei Zusetzen von Diäthyläther wurde ein Niederschlag von 500 mg (39 %) 3',4'-Diepi-4'-O-methyldaunorubicin
(I, R = H) als Hydrochlorid erhalten, Fp. 188 bis 192°C (Zersetzung), [a]D = +373° (c = 0,015 in Methanol).
3',4'-DiePHt'-O-methyl-doxorubicin (I, R = OH) (IMI 124)
Eine Lösung von 0,29 g (0,5 mmol) S'^'-DiepW-O-methyl-daunorubicinhydrochlorid in einer Mischung von
4 ml wasserfreiem Methanol, 11,5 ml Dioxan und 0,3 ml Äthylorthoformiat wurde mit 1,2 ml einer 1,3 M Lösung
von Brom in Chloroform behandelt. Nach 2 Stunden bei 10° C wurde die Reaktionsmischung in eine 2 : 1 (bezogen
auf das Volumen) Mischung von Diäthyläther und n-Hexan (90 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag
wurde nach Filtrieren und Waschen mit Diäthyläther in einer 1 : 1 (bezogen auf das Volumen) Mischung von
Aceton und 0,25 η wäßriger Brom wasserstoffsäure (20 ml) gelösL Nach 20 Stunden bei 30° C wurde zu der Reaktionsmischung
eine 1,3 η wäßrige Lösung von Natriumformiat (5 ml) zugesetzt und die Mischung 48 Stunden bei
30° C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, um etwaige lypophile Verunreinigungen
zu entfernen, worauf die wäßrige Phase wiederholt mit Chloroform bei pH 7,6 extrahiert wurde. Die vereinigten
Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf ein kleines VoIu-
men eingedampft. Zu der erhaltenen, mit wasserfreiem methanolischen Chlorwasserstoff auf pH 3,5 eingestellten
Lösung wurde Diäthyläther zugesetzt, wobei 3',4'-Diepi-4'-O-methyldoxorubicin (I, R = OH) als Hydrochlorid
ausfiel, Fp. 185 bis 1870C (Zersetzung), [«]D = +188° (c = 0,05 in Methanol).
5 Biologische Wirksamkeit
Tabelle I
Tabelle I
10
Daunorubicin IMI Doxorubicin IMI
14 36 9,5 5,9
20
Wirksamkeit auf P388 Leukämie (Behandlung i. p. am I.Tag)
mg/kg T/C % Toxizität LTS
25 Daunorubicin
30
IMI
Doxorubicin
IMI
| 2,9 | 172,168 | 0/18 | 0/18 |
| 4.4 | 181,187 | 0/18 | 0/18 |
| 6,6 | 163 | 3/8 | 0/8 |
| 6,6 | 145 | 0/8 | 0/8 |
| 10 | 154 | 0/8 | 0/8 |
| 15 | 190,213 | 0/18 | 0/18 |
| 22 | 222 | 0/10 | 0/10 |
| 33 | 231 | 2/10 | 1/10 |
| 4,4 | 209 | 0/8 | 2/10 |
| 6,6 | 233 | 0/8 | 0/10 |
| 1,9 | 180 | 0/10 | 0/10 |
| 2,9 | 200 | 2/10 | 0/10 |
| 4,4 | 109 | 10/10 | 0/10 |
| 6,6 | 76 | 10/10 | 0/10 |
50
Claims (5)
- 20 25 10 35 40 45 5060Patentansprüche:
1. 3',4'-Diepi-4'-O-methyl-daunorubicin und -doxorubicin der allgemeinen FormelCOCH2RCH3O O HOHCH3CH3Oworin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. - 2. SVt'-DiepW-O-methyldaunorubicin-hydrochlorid.
- 3. S'^'-DiepM'-O-methyldoxorubicin-hydrochlorid.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise(a) zur Herstellung von Verbindungen mit R = Wasserstoff Daunomycinon mit 4-O-Methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-ribohexapyranosylchlorid der FormelNHCOCF3H,C1CH3CH3O-1-Oin einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines löslichen Silbersalzes und eines Molekularsiebes zum geschützten a-Glykosid der FormelO HOCOCH3OHCH3O O IH
HOF3COCHN
CH3--O(IV)CH3O-1kondensiert und daraus durch milde alkalische Hydrolyse die N-Trifluoracetylgruppe abspaltet, (b) zur Herstellung von Verbindungen mit R = Hydroxy 3',4'-Diepi-4'-O-methyldaunorubicin bromiert und das erhaltene 14-Bromderivat mit wäßrigem Natriumformiat hydrolysiert,und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt. - 5. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff und gegebenenfalls übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
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