DE3405663A1

DE3405663A1 - Verfahren zur herstellung von scyllo-inosit

Info

Publication number: DE3405663A1
Application number: DE19843405663
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr. 1000 Berlin Kohne; Klaus Prof. Dr.-Ing. Praefcke
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1984-02-17
Filing date: 1984-02-17
Publication date: 1985-08-22
Also published as: JPS60248637A

Description

Verfahren zur Herstellung von scyllo-Inosit
Verfahren zur Herstellung von scyllo-Inosit Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von scyllo-Inosit aus myo-Inosit.
Es sind bereits eine ganze Reihe von Darstellungsverfahren des in Flora und Fauna weit verbreiteten Naturstoffes scyllo-Inosit bekannt [zum Beispiel durch biologische Oxydation von myo-Inosit zu myo-Insose und Reduktion (Th. Posternak, Helv. Chim. Acta, 24, 1045 (1941); durch Hydrierung von Hexahydroxybenzol (R.C. Anderson und E.S. Wallis, J. Am. Chem. Soc. 70, 293 (1948); durch Reduktion von Pentaacetyl-myo-inosose mit NaBH4 und Verseifung (N.Z. Stanazev und M. Kates, J. Org. Chem. 26, 912 (1961); durch basische Kondensation von "D-xylo-Hexos-5-ulose" zu myo-Inosose und Reduktion (D.F. Kiely und H.G. Fletscher, J. Am. Chem. Soc. 90, 3289 (1968) und durch nucleophile Öffnung von cis-Trioxatris-a-homobenzol (R. Schwesinger, H. Fritz und H. Prinzbach, Angew. Chem. 85, 1110 (1973)1.
Die Methode der selektiven, katalytischen Oxidation der axialen Hydroxylgruppe des myo-Inosits mit Pt/02 [K. Heyns und H. Paulsen, Chem. Ber. 86, 833 (1953) bzw. Angew.
Chem. 69, 600 (1957)] zur myo-Inosose und deren Reduktion [D. Reymond, Helv. Chim. Acta, 59, 492 (1957)3 schien in möglichst wenigen Synthese- und Reinigungsstufen, ausgehend von billigen und leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, zum gewünschten Produkt zu führen.
Da bei der Oxidation des myo-Inosits jedoch lediglich Umsätze von 75-80 % erreicht werden, ist eine Abtrennung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials notwendig, um bei der nachfolgenden Reduktion scyllo-Inosit in hoher Reinheit zu erhalten. Die von Heyns und Paulsen vorgeschlagene Methode über das Phenylhydrazon der myo-Inosose ist im halbtechnischen oder technischen Maßstab nicht mit vertretbarem Aufwand durchführbar und würde überdies zu einer unerwünschten Abwasserbelastung führen. Eigene Versuche zeigten weiterhin, daß die Phenylhydrazonmethode außerordentlich schwierig reproduzierbar war.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun, ein verbessertes Verfahren zur Synthese von scyllo-Inosit sowie zur Abtrennung von nicht umgesetztem myo-Inosit aus dessen myo-Inosose enthaltenden Oxidationsprodukten zu finden, die die beschriebenen Nachteile nicht oder nur in geringerem Maße aufweisen.
Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man das nach der Oxidation des myo-Inosits erhaltene Gemisch einer Veresterung unterwirft und die myo-Inosose als gut kristallisierenden Ester selektiv auskristallisiert. Diese Ester können anschließend durch Reduktion und Hydrolyse in scyllo-Inosit überführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von scyllo-Inosit aus myo-Inosit über myo-Inosose, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach der Oxidation erhaltene Gemisch einer Veresterung unterwirft, bei der ein gut kristallisierender Ester der myo-Inosose entsteht, der anschließend durch Reduktion und Hydrolyse in scyllo-Inosit überführt wird, sowie ein Verfahren zur Abtrennung von nicht umgesetztem myo-Inosit aus dessen myo-Inosose enthaltenden Oxidationsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß die myo-Inosose als gut kristallisierender Ester selektiv auskristallisiert wird.
Die Oxidation von myo-Inosit kann prinzipiell nach allen bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch biologische Oxidation oder durch selektive Oxidationsmittel wie N-Bromsuccinimid, Silbercarbonat/ Celite oder Chlor/Pyridin. Vorzugsweise erfolgt die Oxidation in wässeriger Lösung bei 30-800, insbesondere bei 45-60° als katalytische Dehydrierung mit Edelmetallkatalysatoren, vorzugsweise Platinkatalysatoren, und Sauerstoff.
Das Reaktionsgemisch kann ohne weitere Reinigungsoperationen verestert werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch nach Entfernen des Katalysators eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Säure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate verestert. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich insbesondere Säurehalogenide, vor allem die Chloride und Bromide, Anhydride (auch gemischte Anhydride), ferner Azide oder Ester, insbesondere Alkylester mit 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe.
Die Veresterung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Gut geeignet sind insbesondere Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Phosphorsäurehexamethyltriamid und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan. Die Veresterung kann auch vorteilhaft in Abwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. durch einfaches Mischen der Komponenten, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen -200 und 800, vorzugsweise zwischen 0° und 50".
Bei diesen Temperaturen sind die Veresterungsreaktionen in der Regel nach 15 Minuten bis 48 Stunden beendet.
Im einzelnen hängen die Reaktionsbedingungen für die Veresterung weitgehend von der Natur der verwendeten Säuren (oder deren reaktionsfähigen Derivate) ab. So wird eine freie Carbonsäure in der Regel in Gegenwart einer starken Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, umgesetzt. Eine bevorzugte Reaktionsweise ist die Umsetzung eines Säureanhydrids (vorzugsweise eines Carbonsäureanhydrids wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid) oder eines Säurechlorids mit dem Reaktionsgemisch. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem sauren Milieu durchgeführt, wobei als Säuren Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure oder auch Lewis-Säuren von Bedeutung sind.
Die Umsetzung kann jedoch auch in einem basischen Milieu, beispielsweise in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten bzw. -hydrogencarbonaten wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natrium- oder Kaliumacetat, Erdalkalimetallhydroxide wie Calciumhydroxid oder organischen Basen wie Triethylamin, Pyridin, Lutidin, Kollidin oder Chinolin.
Als Säuren kommen insbesondere aliphatische Carbonsäuren (beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure) oder aromatische Carbonsäuren (beispielsweise Benzoesäure) in Frage. Es können auch substituierte Benzoesäuren verwendet werden.
Das Reaktionsgemisch der Veresterung wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet und das Ester-Derivat der myo-Inosose durch Kristallisation aus einen geeigneten Lösungsmittel erhalten. Als Lösungsmittel gut geeignet sind insbesondere Ether wie Diethylether, Di-isopropylether, Di-n-propylether oder Di-n-butylether, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, Ester wie Ethylacetat oder Gemische solcher Lösungsmittel. Besonders bevorzugt sind Lösungsmittelgemische, die überwiegend aus Ether bestehen und 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5 Vol.% Alkohol enthalten.
Die gut kristallisierenden Ester-Derivate der myo-Inosose sind weitestgehend frei von Ester-Derivaten des myo-Inosits und können ohne weitere Reinigung zur Darstellung von scyllo-Inosit oder auch für andere Verwendungszwecke eingesetzt werden. Eine weitere Umkristallisation führt in der Regel zu einer Absenkung des Schmelzpunktes.
Die Reduktion und Hydrolyse der Ester-Derivate der myo-Inosose zu scyllo-Inosit kann prinzipiell nach allen bekannten Verfahren erfolgen, vorzugsweise durch eine Abwandlung bzw. Kombination bekannter Vorschriften [A. Kirsch, C. von Sonntag und D. Schulte-Frohlinde, J. Chem. Soc., Perkin II, 1975, 1334 und N. Z. Stanazev und M. Kates, J. Org. Chem. 26, 912 (1961)]. Das Esterderivat der myo-Inosose wird mit Natriumborhydrid/Methanol reduziert. Zur Abtrennung des Borates wird das Reaktionsgemisch nach Ansäuerung mehrmals mit Methanol versetzt und dasselbige ohne Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand wird durch Kristallisation reiner scyllo-Inosit erhalten.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen: Darstellung des Platinkatalysators: 8,5 g Platin-II-oxid werden in 125 ml Wasser unter Rühren bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme praktisch beendet bzw. deutlich verlangsamt ist (ca. 24 h). Dabei ist eine Überhydrierung, kenntlich durch Abscheidung eines Metallspiegels bzw. von Metallflittern, zu vermeiden, da sonst die Wirksamkeit abnimmt. Die so erhaltene Platinsuspension wird durch mehrfache Evakuierung von Wasserstoff befreit und kann direkt für die nachfolgende Vorschrift eingesetzt werden.
Der Katalysator kann für mehrere Reaktionscyclen verwendet werden.
Penta-O-acetyl-myo-inosose: In eine Mischung aus 700 ml Wasser, 16,0 g myo-Inosit und dem aus 8,5 g Platin-II-oxid durch Hydrierung erhaltenen Pt-Katalysator wird unter Rühren bei 50-55 OC für 5 Stunden ein Sauerstoffstrom eingeleitet. Der Katalysator wird dann abfiltriert und kann wiederholt verwendet werden. Das Filtrat wird eingedampft und das Reaktionsprodukt wird unter Eiskühlung mit einer Mischung aus 106 ml Acetanhydrid und 6 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Wasser gegossen, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden je dreimal mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit 10 ml Methanol und dann mit 300-400 ml Ether versetzt und über Nacht kalt gestellt. Der gebildete Kristallniederschlag wird abgesaugt und mit Ether nachgewaschen.
Ausbeute: 4-6 g, Schmp.: 205-209 OC.
Das so erhaltene Pentaacetat zeigt im 400 MHz NMR-Spekrum noch geringe Verunreinigung durch das Hexaacetat von myo-Inosit, kann aber ohne weitere Reinigung zur Darstellung von scyllo-Inosit eingesetzt werden.
Scyllo-Inosit: Zu einer Suspension von 5,0 g Pentaacetat der myo-Inosose in 125 ml absol. Methanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 0,75 g Natriumborhydrid in 125 ml absol. Methanol getropft und noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 2n Salzsäure angesäuert und auf 20 ml eingeengt. Zur Abtrennung des Borates wird noch mehrmals mit 200 ml Methanol versetzt und abdestilliert. Anschließend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 30-50 ml Wasser gelöst, über eine Kationenaustauschersäule (100 g Levatit SC 102 H) filtriert und mit Wasser nachgewaschen, bis das Filtrat neutral reagiert. Die wäßrige Lösung wird bis auf ca. 20 ml eingeengt, mit 200-250 ml Methanol versetzt und kalt gestellt.
Das als feine, farblose Kristalle abgeschiedene scyllo-Inosit wird abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen.
Ausbeute: 1,6-1,8 g, Schmp.: 345-347 OC.
Durch Einengen der Mutterlauge kann ein zweites, weniger reines Kristallisat erhalten werden.

Claims

Patentansprüche 4,' Verfahren zur Herstellung von scyllo-Inosit aus myo-Inosit über myo-Inosose, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach der Oxidation erhaltene Gemisch einer Veresterung unterwirft, bei der ein gut kristallisierender Ester der myo-Inosose entsteht, der anschließend durch Reduktion und Hydrolyse in scyllo-Inosit überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten durchführt.
3. Verfahren zur Abtrennung von nicht umgesetztem myo-Inosit aus dessen myo-Inosose enthaltenden Oxidationsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß die myo-Inosose als gut kristallisierender Ester selektiv auskristallisiert wird.