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DE2246867A1 - Tetrahydroxy-bicyclo- eckige klammer auf 3.3.0 eckige klammer zu -octane - Google Patents

Tetrahydroxy-bicyclo- eckige klammer auf 3.3.0 eckige klammer zu -octane

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Publication number
DE2246867A1
DE2246867A1 DE19722246867 DE2246867A DE2246867A1 DE 2246867 A1 DE2246867 A1 DE 2246867A1 DE 19722246867 DE19722246867 DE 19722246867 DE 2246867 A DE2246867 A DE 2246867A DE 2246867 A1 DE2246867 A1 DE 2246867A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
prostaglandin
racemic
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19722246867
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Turner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Original Assignee
Reckitt and Colman Products Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reckitt and Colman Products Ltd filed Critical Reckitt and Colman Products Ltd
Publication of DE2246867A1 publication Critical patent/DE2246867A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
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Description

Ky cl^<P*y - iCcyclo —
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen, z.B. Prostaglandin F2«. (PGF2oc), verwendet werden können.
Die neuen Verbindungen sind substituierte Bicyclo(3.3»0)-octane der allgemeinen IPcrmel
HO
(D,
HO
insbesondere eine Verbindung der folgenden Formel
OH
Die Verbindung der Formel II erhält man nach dem in Figur 1 gezeigten Schema aus Dicyclopentadien (III). In den Formeln kann R eine primäre Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R1 eine Aryl- oder primäre Alkylgruppe mit 1-6' Kohlenstoffatomen bedeuten. Vorzugsweise sind R und R1 beide Methylgruppen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die in Figur 1 gezeigten Stufen durchgeführt, wobei man aus einer Verbindung der Formel III eine Verbindung der Formel II erhälte■Selbstverständlich können bei den verschiedenen Stufen des Scheraas gemäß Figur 1 alle asymmetrischen Verbindungen als racemische Mischungen entstehen. Diese racemischen Mischungen lassen sich nach üblichen
geändert
om
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Methoden auftrennen, wobei die Folgeprodukte als entsprechende optisch reine Enantiomere erhalten werden. In dem Schema sind sowohl die enantiomeren als auch die raceraischen Formen durch eine einzige Darstellung aufgezeigt, was jedoch nicht zur Beschränkung der Erfindung herangezogen werden kann.
Bergstrom und Sjovall haben in der Brit. Patentschrift Nr. 1,040,54-4 die Isolierung und Reinigung von Prostaglandin F2«a in mg-Mengen aus Extrakten der Vesiculardrüsen von Schafen beschrieben. In der Folgezeit wurden biosynthetische Methoden zur Herstellung von Prostaglandinen aus gewissen Fettsäuren entwickelt; jedoch erhält man bei diesen Methoden eine Mischung von Produkten, Wodurch mühsame Reinigungsverfahren erforderlich werden. Im Laboratorium wurden Prostaglandine durch mehrstufige Verfahren synthetisiert. Alle diese bekannten Verfahren haben Nachteile. So ist z.B. die Synthese von Taub et al. (Chem. Comm. 1970, 1258) ein sehr langwieriges Verfahren. Die kürzere Methode von Corey at al. (J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5675) wiederum benötigt teure und gefährliche Reagenzien sowie einige labile Zwischenprodukte (siehe Corey, J. Am. Chem. Soc. 1971i 95, 1489).
Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem vielseitig anwendbaren Verfahrensschema, das relativ einfach und billig zur Herstellung großer Mengen geeignet ist und zu einer großen Anzahl verschiedener natürlicher und reiner synthetischer Prostaglandine führt. So kann man z.B. Prostaglandin FiK (FGF2oo) aus dem substituierten Bicyclo(3.3.0)octan der Formel II nach dem Schema der Figur 2 herstellen; auch ein synthetisches Prostaglandin, wie 2O-Äthyl-PGF2o6 läßt sich durch eine analoge Synthese unter Verwendung der Verbindung der Formel II herstellen.
Prostaglandin Face hat eine potente biologische Wirkung / bei verschiedenen physiologischen Situationen (siehe den Ubersichtsartikel Weeks, Ann. Rev. Pharmacol. 1972, 317); es wird auf dem Gebiet der Gynäkologie und Geburtshilfe therapeutisch verwendet (z.B. Embrey, Brit. Med. Journal 1972, 2>
14/1186 £££ ΓΏ ,ΌΡ» <™ o*IGINAL
-7J-
Zur Herstellung der Verbindung der Formel II nach dem Schema der Figur 1 wird racemisches endo-?a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-methanoinden (III) unter Bildung von racemischey lß,5$- } r Bicyclo-(3.3»0)-°ct-2-ene-6oi. ,8ct -Si carbon säure (V) oxidiert. Die Oxidation wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, z.B. unter Verwendung von Ozon/Sauerstoff und nachfolgende Behandlung mit wässriger Chromsäure/Schwefelsäure.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung V besteht darin, daß man .endo-3a,/l-,l7,7s.-Tetrahydro-4-,7-methano--inden (III) unter Bildung von racemischem 5exo, 6exo-Dihydroxyendo-3a,4,5,6,7,7a-hexß[hydro-4,7-methanoinden (IV) hydroxyliert, üblicherweise unter Verwendung von Kaliumpermanganat in einem Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel. Die erhaltene Verbindung IV wird durch übliche Mittel, z.B. Pergodat-ionen in einem Einphasen-Medium oder auch in einem Zweiphasen-Medium aus Wasser und einem mit V/asser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gespalten, wobei man racemisches 6^,8oC-Diformyll.R-5B-bicyelo-(3o.O)-oct-2-en (VI) erhält. Die Oxidation der Vei'bindung VI mit z.B. wäßriger Chromsäure/Schwefelsäure liefert racemische Iß, 5ß-Bicyclo-(3.3.0)-oct-2-en-6 oC ,8oc-ii/icarbonsäure (V).
Durch Behandlung der Verbindung V mit einer Alkyl-metallverbindung erhält man, falls R eine Methylgruppe ist, racemisches f oC,Poc-Diacetyl-lß,5^-bicyclo-(?.3.0)-oct-2-en (VII: R = Methyl). Zweckmäßig wird ,diese Reaktion durch Zugabe einer ätherischen Methyllithium-Lösung zu einer Lösung der Verbindung V in reinem,-trockenem Tetrahydrofuran durchgeführt.
Man kann -Yber auch die Verbindung. VII dadurch herstollen, d? 1I man die Verbindung VI mit einer Alkyl-netallverbindung (s.B. Methylman;nesiumtiodid, wenn R = Mettiyl) behandelt und dn.s erhaltene r-T-cemicche 6oC ,-".öl-JOi(I'-fiy^droxyäthyl)-Ii1- ^f:-bicyclo-(7-. v.O)~oct-2-en (VIII; R = Methyl) beispielswei.no mit wärrigex* Chroms äurr*/Schwefel säure oder i^äi.rigem N atriumdichromat/'^chv/e fei säure oxidiert^..
am
309814/1185 BAD
Durch Hydroxylierung der Verbindung VII mit z.B. Osmiumtetroxid (ein kleiner Überschuß) in Benzol und Pyridin, oder durch Verwendung einer katalytischen Menge Osmiumtetroxid in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Natriumchlorat oder Kaliumchlorat, erhält man (falls R = Methyl) racemisches 6 et, 8ci,-Diacetyl-2ß,3ß-dihydroxy-lß,5ß-bicyclo~(3.3.0)-octan (IX; R = Methyl).
Die Alkoholgruppen der Verbindung IX werden nun in an sich bekannter Weise geschützt, z.B. durch Acylierung mit einem Säureanhydrid (R1CO)2 oder Säurechlorid R1COGl. Wenn R1 eine Methylgruppe ist, so erhält man durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid racemisches 2ß,3ß-Diacetoxy-6ß, 8ct-diacetyl-lß, 5ß-bicyclo-(3.3.0)-octan (X; R=R1= Methyl).
Man erhält racemisches 2ß,3ß, 6oc,8od -Tetraacetoxy-lß, 5ß-bicyclo-(3.3.0)-octan (XI; R=R'= Methyl) durch Baeyer-Villinger-Oxidation der Verbindung X unter Verwendung einer Persäure, wie Perbenzoesäure, m-Chlor-perbenzoesäure, Perphthalsäure, Permaleinsäure oder Pertrifluoressigsäure. Zweckmäßig wird die Oxidation in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses der Persäure (0-20 Mol; z.B. ■■ m-Chlorperbenzoesäure oder Permaleinsäure) in Methylenchlorid unter Rückfluß durchgeführt. Ähnlich kann man die anderen geschützten Derivate des racemischen 6 «,,Soc-Diacetyl-Sß, 3bdihydroxy-lß, 5ß-bicyclo-(3.3.0)-octan (IX; R = Methyl) oxidieren. Die Entfernung der Acyloxygruppen erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Hydrolyse mit Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, oder durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid etc.; hierbei erhält man racemisches 2ß,3ß, 6ot,8oC -Tetrahydroxylß, 5ß-bicyclo-(3.3.0)-octan (II). Aus racemischem 2ß, 3P-6ec, 8oC-Tetraacetoxy-lß, 5ß-bicyclo-(3.3.0)-octan (XI; R=R1= Methyl) erhält man durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol, racemieches 2ß, 3ß, 6ec,-8«c-Tetrahydroxy-lß, 5ß-bicyclo-(3.3.0)-octan (II).
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin F2«c, wobei, die in Figur 2 gezei^t^n
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_ 5 —
Folgestufen zur Überführung einer Verbindung der Formel II in Prostaglandin F2ct durchgeführt v/erden. Nach dem genannten Schema entsteht bei Behandlung von racemischeiij 2ß, 3-B5 6o£,8cx_-Tetrahydroxy-lß, 5ß-bicyclo~(3.3.0)-octan (II) mit den üblichen Spaltungsmitteln für vicinale Diole der Aldehyd XII, der aus einem Gemisch von Verbindungen im Gleichgewicht besteht. Für die Spaltung kann man anorganische Perjodate verwenden, oder Perjodat-ionen zusammen mit einem Ionenaustauscherharz; vorzugsweise verwendet man jedoch anorganisches Perjodat zusammen mit einer schwach basischen, Substanz, wie Kaliumcarbonat. Hierdurch wird die Epimerisierung der Aldehydgruppe gefördert, welche mit dem Kohlenstoffatom verknüpft ist, das im Prostaglandin das wird.
Die instabile Aldehydmischurg XII wird nach einem ähnlichen Verfahren, wie es von Corey (J. Am. Ohem. So. 1969, 91, 5675) beschrieben wurde, in die racemischen Enone (XIII und XIV)umgewandelt, worauf man die Enone durch an sich bekannte Methoden abtrennt, z.B. durch Chromatographie (entweder Dünnschichtoder Kolonnen-).
Die Enone (XIII) können nach dem im Schema der Figur 2 gezeigten Weg in das racemische Prostaglandin .F2 umgewandelt werden. So kann man das Enon XIII mit etwa der theoretischen Menge eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, behandeln, wobei man die racemische Dihydroxyverbindung XV erhält, die ihrerseits nach den Methoden, wie sie von Fried et al. in J. Am. Chem. Soc. 1972, 9Λ, 434-2-beschrieben wurden, in racemisches Prostaglandin F2«c(XVI) umgewandelt werden können.(die Verbindung 10 der Publikation Fried et al. ist die Verbindung XV ' der Formel im Schema 2 oben). Da bei der Herstellung der Dihydroxyverbindung XV auch einige Verunreinigungen gebildet v/erden, ist es zweckmäßig, die funktioneilen Gruppen des Enons XIII nach dem in Figur 3 gezeigten Weg oder nach einem ähnlichen Verfahren zu schützen, wenn man Prostaglandin F2e6 herstellen will.
Die Hemiacetal-Gruppe des Enons XIII kann in Form eines Äthers oder eines Esters geschützt v/erden. Einen zither, z.B. das Trichloräthyl-Derivat (XIIIa) .erhält man durch Umsetzung
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der Verbindung XIII mit einem Alkohol, z.B. Trichloräthanol, in Gegenwart eines Katalysators, v/ie p-Tolüolsulfonsäure. Die Ester, z.B. das Monoacetat, erhält man durch Umsetzung der Verbindung XIII mit einer wäßrigen organischen Säure, z.B. Eisessig, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumacetat.
In dem geschützten Enon, z.B. dem Trichloräthyl-Derivat (XIIIa) wird die Ketogruppe leicht reduziert, ohne da.?« sich unerwünschte Nebenprodukte bilden. Als Reduktionsmittel kommen die bekannten hittel infrage, *vobei ihre Auswahl von der zum Schutz der Hemi-?cetal-Funktion verwendeten Gruppe abhängt. Vorzugsweise wird als Schutzgruppe der Trichloräthyläther und als Reduktionsmittel Natriumborhydrid eingesetzt, wobei man die Dihydroxyverbindung XVa erhält.
- Bei der Methode der Wahl werden die Alkoholgruppen der Dihydroxyverbindung XVa geschützt. Die Art der Schutzgruppen hängt davon ab, welche Prostaglandine man herstellen will. Für die Synthese von racemischem Prostaglandin F2o6 kann die Schutzgruppe entweder ein Ester einer organischen Säure sein, oder ein Äther, beispielsweise ein Tetrahydropyranylether; auch kann man andere Schutzgruppen verwenden, wie sie auf dem Gebiet der Prostaglandine üblich sind. Beispielsweise ; erhält man das racemische Diacetat (XVb) aus der racemischen Dihydroxyverbindung (XVa) unter Verwendung von Essigsäureanhydr-id.
Nun wird die Hemi-acetal-Schutzgruppe entfernt, wobei man an sich bekannte Methoden verwendet; Jedoch dürfen die anderen Schutzgruppen der Verbindung nicht angegriffen werden. Im Falle des Diacetats (XVb) können die Trichloräthyläther-Gruppen durch einen. Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, in Gegenv/art von Wasser entfernt werden: man kann sie auch in üblicher Weise abspalten, z.B. nach einem bevorzugten Verfahren durch Reduktion mit Zink und Essigsäure, v/obei das racemische Hemi-Acetn.l (XVc) entsteht.
DLe freien Hemi-Acetale des Typs der Verbindung XVc werden durch ähnliche Methoden, wie sie von Corey,(J. Am. Chem. So. 1969, 91., 5675) beschrieben wurden, in Prostaglandine
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umgewandelt v/erden. So reagiert das racemische Hemi-Acetal XVc j-j mit dem aus 5-Triphenylphosphoniovaleriansäure gebildeten
s wobei man nach Entfernung der Estergruppen nach üblichen Methoden .^- racemisches Prostaglandin F2ot. und racemisches 15-epi-Prostaglandin F2ec erhalt. Diese werden im wesentlichen nach den Methoden von Andersen, J. Lipid, Bes., 1969, 10, 316 getrennt und gereinigt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin F2ot, wobei die Folgereaktionen gemäß Figur 3 zur Umwandlung" einer Verbindung der Formel II in Prostaglandin F2at durchgeführt werden.
Die Identität des wie oben beschrieben hergestellten synthetischen racemischen Prostaglandins F2& wird durch Vergleich mit natürlichem Prostaglandin F2ct bestätigt. Hierbei werden die Methoden der Infrarot-Spektroskopie, Massenspektrometrie, Dünnschichtchromatographie und Dampfphasen-Chromatographie angewandt. Die biologische Aktivität des synthetischen racemischen Prostaglandins F2$c wird in verschiedenen Versuchen im Vergleich zu natürlichem Material nachgewiesen.
In den folgenden Beispielen 1-9 ist die Herstellung -der Tetrahydroxy-Verbindung der Formel II aus dem Dicyclopentadieri der Formel III beschrieben; die Beispiele 10-16 betreffen die Herstellung des racemischen Prostaglandins F2oC der Formel XVI aus der Tetrahydroxy-Verbindung der Formel II.
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Beispiel 1
Racemische IR, ^^Ρ-^2^λ2ζ15«3«Q)~0C^~-zeP"*^** rft**- -^icarbonsäure (V)
Eine Lösung von 30 g racemischem endo-3a,4-,7»7a-Tetrahydro-4 ,7-methanoinden (III) in 1000 ml Essigsäureäthylester wird bei O0C mit etx\?a 2 '/o Ozon-Sauerstoff 24 Stunden ionisiert. Με η spült mit Sauerstoff und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum, worauf der Rückstand un,ter heftigem mechanischem Rühren in 700 ml Aceton gelöst wird. Nun gibt man einen Überschuß von 8n Chromsäure-Schwefelsäure (Jones, J. Chem. Soc. 1953» 254-8) bei 0 C unter Rühren in aliquoten Mengen zu der Lösung. Dann wird etwas Wasser zugefügt und das meiste Aceton im Vakuum entfernt. Den Rückstand extrahiert man dreimal mit Äther, den- Ätherextrakt zweimal mit 2n Natriumhydroxid. Durch Ansäurten der Natriumhydroxid-Extrakte mit konz. Salzsäure und 3-malige Extraktion mit Äther erhält man die rohe Säure. Nach einmaliger Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man 8 g der Verbindung V vom Fp. 199-2O4-°C, Infrarot-Absorption max. (KBr) 2500-34-00, 1690 cm"1.
C 61,2i H 6,2 gef. C 61,2; H 6,15
Ein verbessertes Verfahren besteht darin, daß man die Ozonolyse mit Aceton als Lösungsmittel durchführt, wodurch der Lösungsmittelaustausch nach der Ozonolyse nicht mehr erforderlich ist.
Beispiel 2
Racemisches 5exo, 6exo-Dih,ydrox^r-endo--3a,z<-,5,e,7,7ahexahydro-4, 7-methanoifaen (IV)
Unter heftigem Rühren bei O0C wird eine Lösung von 32 g racemischem endo-3a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-methanoinden (III) in 1800 ml Äthanol portionsweise mit einer Lösung von 39 g Kaliurapermanganat in 100 ml Wasser versetzt. Nach 2 Stunden filtriert man die Reaktionsmischung ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum. Durch Zugabe von Wasser und 4~malige
Eingab*
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Extraktion mit Äther erhält man ein Rohprodukt, welches aus Leichtbenzin . (lip 80-1000C) umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 11,3 S d.er Verbindung IV vom Ip. 4-8-51°C. Infrarot;-Absorption max. (KBr) 3200-5500 cm" . Analyse: (C10H14O2) ber.: G 72,3; H 8,5 '
gef.: C 72,4-5; H 8,5
Führt man das Verfahren in Isopropanol bei 20-250C durch, so erhält man aus 32 g der Verbindung III und 20,8 g Kaliumpermanganat 12,2 g der Verbindung IV.
Beispiel
Racemisehes 6« ,8cc-Diformyl~lß,5ß--bicyclo-(5« 3.0)-2-en (VI)
Ein Geraisch aus 30 g racemischem 5exo, 6exo-Dihydroxy-endo-3&, ^^,G^^a-hexahydro-^^-methanoinden (IV), 50 ml Wasser, 100 ml Äther und 50 g Kaliumperjodat wird unter Kühlen in einem Kaltwasserbad 1 Stunde heftig gerührt. Die Xtherschicht wird abgetrennt und der wäßrige Rückstand zweimal mit Äther extrahiert. Durch Abdampfen des Äthers erhält man 28,6 g der Verbindung VI vom Fp. 36-4-20C. Nach Umkristallisation aus Leichtbenzin (tfp. 60-8O0C) schmilzt die Verbindung bei 0 Infrarot-Absorption max. (CCl^) 281O5 2720, I725 cm"1 Analyse: (GioKX2°?) ber·: ° 73,1; H 7 ,4
gef-.: C 73,4; H 7,6.
Beispiel l\-
Racemische Iß, 5ß-Bicyclo-(3.3»0)-pct;-2--en-/:;otT fiff-f/ic s Γι ure (V)
Man oxidierb 4,83 g clofi racemischeα 6«* ,8e<- -Diformyl-IQ, ^B-bicyclo-(3.3.0)-oct-2-en (VI) in 250 ml'Aceton bei O0C durch portionsweise Zugabe eines Überschusses an Bn Chromsäure-Schwefelsäure unber Rühren. Das meiste Aceton wird im Vakuum entfernt, worauf man etwas Wasser' zugibt und dar» Produkt 3-mal mit Abhor extrahiert. Nach Abdampfen des Jibhsra erh"Lt
BAD ORIGINAL
man ein Rohprodukt, welches aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Auf diese V/eise erhält man 4,0 g der Verbindung V vom Fp. 2O1-2O5°C, v/elche mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch ist.
Beispiel5
H2._§li3^l10JL3 <*JL.f? °*a ~J1 i^cetyl-lf_j_^j?:^JL£r£cl_o-(3_. 3.0)-oct-2-en (VII-, R = He thy L)
§_l£ ^:>n stellt eine Methyllithium-Lösung her, indem man unter Stickstoff 14,2 g Methyljodid in trockenem Äther (IJ ml) zu 1,05 g Lithium in 25 ml trockenem Äther gibt; die Zugabegeschwindigkeit wird so geregelt, da.? der Äther unter Rückfluß· siedet. Die erhaltene abgekühlte Lösung wird unter Stickstoff zu 0,50 g der racemischen Iß ,5l'>>-Bicyclo~(3.5.0)-oct-2-en-6oc , 8ot-llicarbonsäu.re (V) in 25 ml frisch getrocknetem Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt 1/2 Stunde, verschließt d^s Reaktion^. gefäß und rührt weitere 65 Stunden, v/orauf das Reaktionsgemisch in 150 ml gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und 4-mal mit Äther extrahiert wird. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 0,326 g der Vorbindung VTI (R = Methyl) vom Fp. 110-1210C. Nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt die Substanz bei ' 121,5-122,5°C.
Infrarot-Absorption max. (CHCl-,) 1705 cm" . Analyse: (G12H1^O2) her.: 74,9; H 8,4
gef.: 74,8; H 8,4
Methode IIj_ Man stelLt eine Mebhylmagnesiumjodid-Lösiftig her, indem man 26 g MethyljodLd in 30 ml trockenem Äther in eine bei 0°C gerührte Suspension von 4,3 g Magnesium in ;">0 ml Äther eintropft. Das auf diese We ine erhaltene Reagens wird portionsweise unter heftigem Rühren bei O0C mit einer Lösung von 10 r rucernLschera fic< ,BoC-Dif ormyl-Ι.Γ , 5b-bicyclo-(5. 3.0^-ocb-2-en (VI) in LOO ml trockenem Äther versetzt. Man lälr-t *? Stunden unter Rückfluß kochen, kühLt auf 0 C nb und gibt sorgfältig unter Rühren 50 ml gesättigtes Arnmoniumchlorid ;',u. Das kalbe Gemisch wird mit I50 ml 2n-Salasäure versetzt, die Kthorschicht abgetrennt und die wäi'.rige Wirwwi 1I-mnL mit Ch 1οι·οΓο"ΐ;ΐ extrahiert
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/ " BAD ORIGINAL
Nach Abdampfen der vereinigten organischen Phasen erhält .man 14,1 g rohes racemisches 6 ql ,8«* -Jü.i-(1 'hydroxyäthyl)iß, 5ß-bicyclo-(5.3.0)-oct-2-en (VIII; R = Methyl) welches sich nach der DünnschichtChromatographie als ein Gemisch erweist.
(o) 14,1 g des rohen racemischen 6 cc ,8<>c -JIi-(I '-hydroxyäthyl)-lß,5fi-bicyclo-(3.3«0)-oct~2-en v/erden bei 10 C mit 500 ml Aceton verrührt und durch tropfenweise Zugabe eines Überschusses an on Chromsäure-Schwefelsäure oxidiert. Man gibt die gleiche Menge Wasser zu und extrahiert das Produkt 4-mal mit Äther. Die kombinierten Äther-Extrakte werden mit 10 % igem Natriumhydroxid (200 ml) und V/asser gewaschen; durch Eindampfen erhält man ein Rohprodukt, welches nach der Umkristallisation aus Äther in zwei Portionen insgesamt 2,4-8 g racemisches Soc.Bot-Diacetyl-ie," 53-bicyclo-(3.3.0)-oct-2-en (VII- R = Methyl) vom Pp. 120-123,5 C liefert; die in üblicher Weise durchgeführte Untersuchung zeigt, daß dieses Produkt mit dem oben beschriebenen Material identisch ist.
(b) Eine bessere Ausbeute (50 fo) der Verbindung VII (R = Methyl) erhält man, wenn 1,96 g der Verbindung VIII (R = Methyl) in 40 ml Methylenchlorid mit einem Gemisch aus 6 g Chromtrioxid und Q,49 g Pyridin in 150 ml Meth3rlenchlorid · oxidiert werden. Lösungsmittel und Reagenzien sollten trocken sein. Das Reaktionsgemisch wird mit In Natriumhydroxid-Lösung (3 χ 100 ml), 2n Salzsäure (2 χ 100 ml) sowie gesättigter I-Tatriumbicarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen. Nach Entfernung der Lösungsmittel \iird das Produkt umkristallisiert.
Beispiel 6
Racemisches eoc^BoCr-Diacetyl 2B,3^-dihydrox.y-lB, (3.3.0)-QOt-IP (IX: R = Methyl)
Ein Gemisch aus 10 g racemischem 6«t,8cc-Diacetyl-lß,5«- bicycIo-(3.5.0)-oct-2-en (VII; R = Methyl) / 200 ml reinem Dioxan, 80 ml Wasser, 7»9 g Kaliumchlorat und wenigen kleinen Osmiumtetroxid-Kristalleii wird unter Rühren 5 Stunden bei 85°G auf einem Ölbad erhitzt. Dann entfernt man die Lösungsmittel im Vakuum und extrahiert den Rückstand gründlich mit
3098 H/11 85 e,0
Chloroform, wobei mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Durch Eindampfen der Chloroform-Extrakte erhält man ein Rohprodukt, welches 5-mal mit 250 ml Äther gewaschen wird; als Rückstand erhält man 8,7 g der Verbindung IX (R = Methyl) vom Pp. 18].-185°C.
Infrarot-Absorption (KBr)15200-3500, 1700 cm . Auf einer Siliciuradioxid-Dünnschichtplatte mit 7 $ Methanol-Chloroform zeigt sich die Substanz als einzelner Fleck.
Führt man dieses Verfahren unter Verwendung von 65 ml Butanol anstelle von Dioxan aus, so erhält man aus 10 g der Verbindung VII (R= Methyl) nach 11,5 Stunden 8,5 S der Verbindung IX (R = Methyl).
Beispiel 7
Racemisches 2ß,gß-Diacetoxy-6« ,8gC-diacetyl-lßV5ßbicyclo-(3.5.0)-octan (X; R=B'= Methyl)
8,7 g racemisches 6*,8^Macetyl-2ß,3ß-dihydroxy-lß,5ßbicyclo-(3.3.0)-octan (IX; R = Methyl) werden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 50 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid gerührt, worauf man 250 ml V/asser zugibt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äther/Methylenchlorid unter Tierkohle-Zusatz erhält man in zwei Portionen 8,4 g der Verbindung X (R = Rf .* Methyl) vom Fp. 123-125°.C.
Infrarot-Absorption max. (CHCl,) 1740, 1710 cm Analyse: (C 16 H22°6^ ber.: C 61,9; H 7,15
gefv: C 62,15; H 7,2
Struktur und Stereochemie werden durch d<?.s KMR-Spektrum völlig bestätigt. :
Im großtechnischen Verfahren ist die Entfernung der letzten Spuren von Pyridin und Essigsäure im Vakuum unpraktisch; bei längerem Erhitzen kann das Produkt epimerisiert werden. Nach der Entfernung des größten Teils der Lösungemittel das Konzentrat daher zweckmäßig in Methylenchlorid gelöst,
3098U/118b
-. 1-3 -
mit 2n Salzsäure und gesättigter Natriumbioarbonat-Lösung gewaschen; die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Beispiel 8
Racemisches 2fi , 36,6ai,8 06-'I?etrac.cetox7/-lR,5ß-bic7fclo-(3»3 »0)-octan (XI; R=R' = Methyl) - 4
(a) 15 g racemisches 2B,3ß-Diacetoxy-6<?d,8K,-diacetyl-lfi,5ßbicyclo-(3.3.0)-octan (X; R'= R1 = Methyl) und 39,2 g m-Ohlorperbenzoesäure in 59 ml Methylenchlorid werden 13 Tage unter Rückfluß gekocht. Dann verdünnt man das Reakbionsgemisch mit Methylenchlorid und wascht es mit einem Gemisch aus. 10 tigern wäßrigem Natriumsulfit (100 ml) und gesättigtem Kaliumcarbonat (•100 ml), v/obei heftig geschüttelt wird, bis alle Feststoffe aufgelöst sind. Die organische Schicht wird nun mit wäßrigem Kaliumcarbonat (100 ml einer gesättigten Lösung plus 100 ml Wasser) sowie mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 16,7 g eines Rohprodukts, welches aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 11,37 S Material vom Fp. 118-127°C, welches aus Äther-Methylenchlorid-Leichtbenzin (Kp, 60-80 C) umkristallisiert wird. Ausbeute 8,86 g der Verbindung XI (R = R1 = Methyl), Fp. 13Q-131°O, Infrarot-Absorption max, (CHCl^) 1735 cm" . Anal7_§ej_ (G15Ii2p08) ber.: C 56,1; H 6,5
Γ · gef,: G 56,2; H 6,5.
Durch magnetische Kernresonanz-Analyse wird die Struktur bestätigt.
(b) Man gibt 2,3 g Maleinsäureanhydrid zu 1,7 ml 29 tigern Wasserstoffperoxid und rührt das Gemisch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Entfernung des Wassers bei Raumtemperatur und vermindertem Druck wird die als Rückstand erhaltene Permaleinsäure 18 Stunden unter Rühren und RückfluR mit 0,93 S der Verbindung X(R=R1 = Methyl) in 10 ml Methylenchlorid erhitzt. Dann gibt man etwa die gleiche Menge Permaleinsäure zu und erhitzt weitere 18 Stunden. Schließlich wird filtriert, um überschüssige Säure zu entfernen, und wie oben beschrieben gewaschen sowie das Lösungsmittel entfernt; Ausbeute 0,7 g Rohprodukte Nach Umkristallisation aus
3098Ί4/1Τ86
Äther-Methylenchlorid-Leichtbenzin (kp. 60-800C) erhält man ein Produkt vom Fp. 129,5-130,5 C, v/elches sich nach IR- und NMR-Spektroskopie sowie nach der Dünnschichtchromatographie als identisch mit dem obigen Material erv/eist. Die bei diesem Verfahren zurückgewonnene Maleinsäure kann leicht wieder in Permaleinsäure umgewandelt und als solche wieder verwendet werden,
Beispiel9
Racenisches ?.? , 3ß, c'o(,8jt-Tetr3h?/droxy-lF ,5n-bicyclo~(3.3.0)-octan (II)
Eine Lösung von 0,5 g racemischem 2ß,?ß,^ot,8uc-Tetraacetoxy-lß, 5R-bicyclo-(;5.3.0)-octan (XI; R = R1= Methyl) in 25 ml Methanol wird unter Rühren bei Zimmertemperatur 2 Stunden mit Ig wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Dann gibt man 10 g Amberlite-Harz CG 120 (Säure-gewaschen) zu und filtriert die Lösung nech 1/4 Stunde, worauf sie zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird 4-mal mit Chloroform gewaschen, als neuen Rückstand erhält man 24-8 mg der Verbindung II. Dieses ölige Produkt wird unter Verreiben aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert; man erhält einen amorphen Feststoff (II) vom Fp. 110-1140C. Infrarot-Absorption max. (KBr) 5200-3500, 1170, 1110, 1045, 845 cm"1. NMR-Spektrum (DpO-, Varian T60 NMR-Spektrometer) 1.2-3.2 (^ Protonen-Multiplett), 3. 8-4. 5 ^) (4 Protonen-Multiplett).
Analyse: C8H14O^; ber. C 55,2; H 8,1
gef. C 55,2; H 8,1.
Noch besser verläuft das Verfahren, wenn man nur 1/20 der oben angegebenen Mengen Kaliumcarbonat und Amberlite-Harz verwendet. ·
Beispiel 10
Racemischer Aldehyd XII
Eine Lösung von 900 mg 2J--% 3ß,
(3.3.0)-octc?.n (II) in 16 ml 10 tigern v/äf-rigsra tsrt.-Butnnol wird 1 1/2 Stunden unter Stickstoff mit 0,68 g 'Kaliumcarbonat
309814/1185
und 1,80 g Natri-umperjodat gerührt. Dann gibt man 8 ml Chloroform (über Aluminiumoxid gewaschen) zu und filtriert über eine Silicagel-Säule (15 g), wobei unter Stickstoff-Druck mit 33 # Ghloroform-tert.-Butanol durchgewaschen wird. Durch Eindampfen des ersten Eluats der Säule erhält man 880 mg des öligen instabilen Aldehyds XII. Wegen der Instabilität dieser Verbindung wird sie nur durch Dünnschicht-Chromatographie auf einer Siliciumdioxid-Platre unter Verwendung von 25 % Methanol-Chloroform charakterisiert: R~-Wert ca. 0,6. Der Aldehyd XlI wird immer direkt in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.
BeisOielll
Racemisches Enon XIII und 12-iso-Enon XIV
1,248 g Dimethyl-^-oxoheptx^O-phosphonat in 4-8 ml trockenem Dimethoxyäthan werden bei 5°C portionsweise mit 244 mg einer 50 ^igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt. "Man la ^t die Mischung bis auf Zimmertemperatur aufwärmen, wobei man 1 Stunde sehr heftig schüttelt. Das gebildete weiße Gel wird unter heftigem Rühren in eine.Lösung von 880mg des frisch hergestellten Aldehyds XII in 8 ml trockenem Dimethoxyäthan eingetragen und die erhaltene Mischung 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann entfernt man das Lösungsmittel im ' Vakuum und trägt den Rückstand auf eine 20 χ 20 cm große, 2 mm dicke Siliciumdioxid-Plr.tte für di e LDünn schicht-Chrom at ο gra-phie auf. Nach Entwicklung durch kontinuierliche Elution über Nacht mit Ohloroform/Methanol (40:1) lokalisiert man die Produkt-Banden unter einem UV-Licht. Durch Elution mit Essigsäureäthylester aus separaten Regionen erhält man 444 mg des Enons XIII (niedriger Rf-Wert) und 110 mg des 12-iso-Enons XIV, (höherer Rf-Wert). ■·
Das niedrigere Enon (XIII) hat die folgenden Eigenschaften: Infrarot-Absorption max. (CHCl,) 3200-3500, 1590, 1665, 1625 cm"1 Ultraviolett-Absorption max. (Äthanol) ca. 235 my· (6 12.000): magnetisches Kernresonanz-Spektrum (CDGl^ ": bestimmt bei 60 MHz mit TMS = 0 £ ) Peaks bei 5,If (Dublett, J = 16 c.p.s.) und SjSOiCOu^rtett, J = 7,5 und 15 c.p.s.). Das Molgewicht (durch Massen-Spektrometrie bestimmt) beträgt 268 (für C-,,-Ηρ.Ο^, geändert gemöß Ei».gab·3098U/118b P^f^dllit l· eingegangen am „i ΰ ι λα fag , '
berechnet' fctA- 258 )
Das obere 12-iso-Enon (XIV) hat die folgenden Eigenschaften Infrarot-Absorption max. (CHCl7) 3200-3500, 1690 (sh), 1620 cm" ; Ultraviolett-Absorption max. (Äthanol) ca. 235 (6 11.000): magnetisches Kernresonanz-Spektrum (CDCl^) Peaks bei 6,25 (Dublett, J * 16 c.p.s.) und 7,15£ (Komplex-Quartett) Das Molgewicht (durch Massen-Spektrometrie bestimmt) beträgt 268 (für C11-H2^Oz1. berechnetib&ir 268).
Beispiel 12,
Racemisches Trichloräthoxy-Derivat (XIIIa)
Eine Lösung von 1,03 g des racemischen Enons XIII in 25 ml Trichloräthanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur mit 9 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt, worauf man 2 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugibt und das Gemisch 20 Minuten heftig schüttelt. Nun wird wasserfreies Natriumsulfat zugegeben, das Gemisch filtriert und der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen. Durch Eindampfen der kombinierten Filtrate erhält man 1,63 g der Trichloräthoxy-Verbindung XIIIa. Infrarot-Absorption max. (Film) 3250-3550, 1690 (sh), 1665, 1625, 810 und 720 cm" . Ultraviolett-A.bsorption max. (Äthanol)' ca. 2J)O m ,u (£ 10.000). Magnetisches Kernresonanz-Spektrum (CDCl5) Peaks bei 6,20 (Komplex-Dublett), 6,75 (Multiplett) und '4-, 15ί (breites Singulett). Molekulargewicht und Chlor-Gehalt werden durch die Massen-Spektrometrie bestätigt; das Massenspektrum enthält Hcupt-Peaks bei m/e 251 und bei m/e 99
Beispiel 13
Racemische Dihydroxy-Verbindung XVa
1,55 g der racemischen Trichloräthoxy-Verbindung XIIIa in 20 ml 30 #igem wäPrigem Äthanol werden bei Zimmertemperatur 3/4 Stunden mit 0,2g Natriumborhydrid behandelt. Man gibt einen kleinen tberschuP Essigsäure sowie anschlie! end 5 ml gesättigtes Hctriumäicarbonat zu. Durch 3-malige Extraktion mit
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8AÖ ORIGINAL
— I1? —
Methylenchlorid" erhält man 1,3Sg der Verbindung XSTa2 2 4 6 8 6 Infrarot-Absorption max. (Film) 3150-3550, 80? und 720 cm"1. Magnetisches Kernresonanz-Spektrum (GDOl7) Peaks bei 5»55 (breit) und 4,15 /(breites Singülett). Im Massenspektrum befindet sich der Haupt-Peak bei rn/e 2.53 (M-CGl7CH2O).
Beispiel 14 Racemisches Macetat (XVb)
Man löst 1,33 g der racemischen Dihydroxy-Verbindung XVa innerhalb 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur in 5 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid, worauf 12,5 ml destilliertes Wasser zugegeben werden. Dann dampft man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ein und erhält 1,49 g der Verbindung XVb.
Infrarot-Absorption max. (Film) 1735, 805, und 720 cm"1. Magnetisches Kernresonanζ-Spektrum (CDGl7) PeaJcs bei 4., 0-5,6 (breit) und 2,02^ (Singülett). Das Rohmaterial XVb bewegt sich praktisch als einzelner Fleck auf einer Siliciumdioxid-Platte in der Dünnschicht-Chromatographie mit 7 % .Methanol-Chloroform als Lösungsmittel*, Rf-V/ert ca, 0,75-
B e i s ρ i e 1 15
■ Racemisches Hemi-Acetal (XVc)
1,92 g des racemischen Diacetats XVb in 7 ml Essigsäure und 4 ml V/asser werden bei Zimmertemperatur 35 Minuten heftig mit 0,5 g Zinkstaub gerührt„ Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid, filtriert und wäscht den Rückstand mit Methylenchlorid. Die vereinigten Filtrate v/erden mit 175 ml gesättigter Natrium&icarbonat-Lösung gewaschen; die wäßrigen Carbonat-Lösungen extrahiert man 3-mal mit. Methylenchlorid.
Durch Eindampfen der kombinierten getrockneten Methylenchlorid-Phasen erhält man 1,64 g Rohprodukt, welches auf zwei 20 χ 20 cm großen, 2 mm dicken Siliciumdioxid-Platten für die präparative Dünnschicht-Chromatographie mit einer 4-stündigen kontinuierlichen Elution mit 1 CJ> Methanol-Chloroform
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BAD
fraktioniert wird. Das Band, welches das Produkt XVc enthält,
tfrttt
befindet sich genau über der Basis-Linie und wird»Ecken-Entwicklung mit Jod lokalisiert. Durch Elution des Siliciumdioxids mit Äthylacetat erhält man O1^ g des Produkts XVc. Infrarot-Absorption max. (Film) 3300-5550, 1735, 1370, 1240 und 1015 cm" . Magnetisches Kernresonanzspektrum Peaks bei 4,4-4,6 (breit) und 2,03 (Singulett mit Schulter). Das Produkt XVc bewegt sich als Einzelfleck auf verschiedenen Dünnschichtchromatographie-Systemen, z.B. Rf 0,35 (Siliciumdioxid-Platte, 4 # Methanol-Chloroform als Lösungsmittel), Rf 0,5 (Siliciumdioxid-Platte, Essigsäureäthylester als Lösungsmittel).
Aus den höheren R~-Bereichen der oben beschriebenen präparativen Dünnschichfcchromatographie erhält man 0,61 g Ausgangsmaterial XVb zurück, welches wieder eingesetzt werden kann.
Beispiel 16
Racemisches Prostaglandin F2pC(XVI)
Man erhitzt 3-2 mg einer 50 #igen Natriumhydrid-Dispersion und 1,85 ml trockenes Dimethylsulfoxid 1 Stunde bei 75-^5°C unter Stickstoff auf einem Ölbad. Die erhaltene Lösung von Dimsyl-Natrium (?) wird in einem Eis/Wasserbad eingefroren und mit einer Lösung von 1,65 g 5-Triphenylphosphoniovaleriansäure in 3,7 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Man läßt das Gemisch auf Zimmertemperatur aufwärmen, sobald sich das (Ppodulctf/j// gebildet hat, was sich durch Auftreten einer roten färbung zeigt. Nach 10 Minuten heftigem Rühren wird das Gemisch erneut in dem SisA/asserbad eingefroren und mit einer Lösung von 436 mg des racemischen Hemi-Acetals XVc in 2,4 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt, wobei das Hemi-Acetal XVc mit weiteren 2,4 ml trockenem Dimethylsulfoxid hineingewaschen wird.
Man läßt das Reaktionsgemisch nun unter heftigem Rühren und unter Wärmezufuhr auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 1/2 Stunde Stehen bei Raumtemperatur gibt man 30 ml destilliertes Wasser zu und extrahiert das Reaktionsgemisch 3-mal mit Methylenchlorid. Die kombinierter Methylenchlorid-Phasen werden mit
geändert gem*0 Eingab·
BAD ORIGINAL
ow 30 98 U/11 85
destilliertem Wasser extrahiert unä die kombinierten wäßrigen Schichten dann mi 36 ml 2n Salzsäure angesäuert.
Durch 3-malige Extraktion mit Methylenchlorid erhält man die sauren Reaktionsprodukte. Diese werden mit überschüssigen Mengen methanolischem Kaliumhydroxid in Benzol behandelt, wodurch alle restlichen Acetat-Gruppen hydrolysiert werden; die sauren Produkte werden dann durch Ansäuren mit 2n Salzsäure und Extraktion mit Methylenchlorid gewonnen. Man fraktioniert sie auf Siliciumdioxid-Platten für die präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Benzol/Dioxan/Essigsäure (40:10:1) als Lösungsmittel durch kontinuierliche 18-stündige Elution. Aus der Fronthälfte der Platten erhält man 144- mg praktisch reines racemisches 15-epi-Prostaglandin F2<<- ; aus der hinteren Hälfte der Platten erhält man durch Waschen mit 25 # Methanol-h(ethylenchlorid 62 rag reines racemisches Prostaglandin F2ed '
Das racemische Prostaglandin F2t* hat die folgenden Eigenschaften: Infrarot-Absorption max. (KBr) 2500-3600, 1710 und 970 cm~ . Magnetisches Kernresonanz-Spektrum (CD7OD) Peaks bei· 5,50 (breit), 3,6-4,25 und O,9o/ (Triplett). Die wesentlichen Peaks im Massenspektrum liegen bei m/e 318 (M-2H20), , 264 (M-H2O-C5H12), 194 und 137.
Das synthetische racemische Prostaglandin ¥2cc läßt sich vom natürlichen Produkt durch Infrarot- und Massen-Spektrometrie nicht unterscheiden: das gleiche gilt, wenn man Derivate bildet, nämlich die Trimethylsilyläther des MethylejSters. Die Identität wurde ferner unter Verwendung verschiedener empfindlicher Dünnschichtchromatographie-Systeme bestätigt (vgl. Andersen, J. Lipid Res., 1969, 10, 316).
Das synthetische racemische Prostaglandin F2 hat die erwartete biologische Wirksamkeit, wenn man s3j& im Vergleich zum natürlichen Produkt bei glatten Muskelphasern des Ratten-Fundus untersucht.
Die Erfindung betrifft auch die Prostaglandin-Verbindungen,
welche aus dem neuen Tetrol der Formel I hergestellt wurden,
3 0 9 8 U / 1 1 8 5 .
wenn man sie als pharmazeutische Kompositionen in an sich bekannter Weise mit Trägem oder Verdiinnungsstoffen formuliert.
3 0 9 8 T W 1 1 8 5

Claims (1)

  1. PatentansOrüche
    Verbindung der Formel
    • HO' H
    Verbindung der Formel
    (D
    ■aa OH
    (II)
    OH
    3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    ROCO
    ROCO
    (XX),
    in welcher R eine primäre Alkylgruppe mit 1-6 'Kohlenstoffatomen und R' eine Aryl- oder primäre Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Mittel behandelt, welches die R1OOO-Gruppen in 2- und 3-Stellung in Hydroxygruppen und die ROGO-Gruppen in 6- und 8-Steilung in Hydroxygruppen umwandelt.
    Verfahren gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel XI durch Oxidation einer Verbindung der Formel X erhalten wird.
    RCO
    II ·
    (X)
    3090 14/ Π Ρ Π
    Verfahren genuin Anspruch 'I-, dadurch gekennzeichnet, äry\ man die Verbindung der FormeL X durch Acylierung einer Verbindung der ForueL IX
    erhalt.
    (IX)
    6. Vorfahren gemäß Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IK durch Hydroxylierung einer Ver*- bindung der Formel VIE erhalten v/ird.
    R CO
    (VII)
    7. Verfahren {.romäC; Arinpruch β, dadurch gekennzeichnet, dnP die Verbindunf; der FormοL VII durch Behandlung einer Verbindung der Formel V
    HOOC
    IiOOC
    (V)
    mit oLner Vlky lrtrerb Lnduns erhnLten v/ird.
    8. Verfahren ^eriaß Annpruch 7» dadurch gekennzeichnet, dar»
    die Verbindung der Formel V durch Oxidation ein^r Verbindunr; der B'oriiiol II Γ :r'lnLtt:n v/inl.
    (EII) 8A0 ORiGlNA'
    ο ;i fi ι.', ' 110 5
    224G867
    9. Verfahren gemäß Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel V durch Oxidation einer Verbindung der Formel VI erhalten wird.
    (VI)
    OHC
    10. Verfahren gemäH Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VI durch Spaltung einer Verbindung der Formel IV erholten wird.
    11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daP. die Verbindung der Formel IV durch Hydroxylierung einei"1 Verbindung der Formel III erhalten wird.
    12. Verfohren gemä°< Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VII durch Oxidation einer Verbindung der formel VIII erhalten wird.
    RIiCOi!
    (VIII)
    13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Forme] VIII durch Behandlung einer Verbindung der VI mit einer ^lkylmetaJJverbindun^ erh"lt.
    309814/1 185
    22AB867
    14. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daP man die Verbindung der Formel VI durch Spaltung einer Verbindung der Formel IV erhält·
    15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,daß die Verbindung der Formel IV durch Hydroxylierung einer Verbindung der Formel III erhalten wird.
    l&T— arn eni ii iiiii iiiiιιιιίιι'
    dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III durch die in Fig. 1 gezeigten Stufen in d^§ Verbindung der Formel II überführt.
    17. , Verfahren zur Herstellung yau Prostaglandin F2«c , dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbiiraung der Formel II durch die j in Fig. 2 gezeigten Stufen in Prostaglandin F2«t Überführt wird.
    18. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin F2ei , dadurch gekennzeichnet, daß/eine Verbindung der Formel IX durch die in Fig. 3 gezeigtem Stufen in Prostaglandin F£i* tiberführt wird.
    19· Prostaglandin F2ot , wenn es nach dem Verfahren der Ansprüche l/und 18 hergestellt ist. ■ · :
    20. y^Pharmazeutisclie Zubereitung mit einem Gehalt an Proeta- ■ gLefndin gemäß Anspruch 19 und einem pharmazeutischen Träger ■ 5der VerdÜT
    ooändert gomäfi Eingab· •toe«fl«igtn απ, Π/rfj^yi
    INSPECTED
    3 0 9 8 U / 1 1 8 5
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