DE1100628B

DE1100628B - Verfahren zur Herstellung von ?1, 4-Pregnadien-17ª‡, 21-diol-3,20-dion

Info

Publication number: DE1100628B
Application number: DES62165A
Authority: DE
Inventors: Bruno Camerino; Bianca Patelli; Domenico Cattapan
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1958-03-21
Filing date: 1959-03-16
Publication date: 1961-03-02

Description

Verfahren zur Herstellung von A 1,4-Pregnadien- 17 a,21 -diol-3,20-dion Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von AI-4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion (Reichsteins 1-Dehydrosubstanz »S(o aus A5,16-Pregnadien-lß,3ß-diol-20-on.
Die Entdeckung der bemerkenswerten Wirksamkeit von Prednison oder Prednisolon bei der Behandlung von verschiedenen Krankheiten inklusive rheumatischer Artritis hat ein beträchtliches Interesse für Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen hervorgerufen.
Es ist bekannt, daß 1,2-Dehydro-Reichsteins Verbindung S aus solchen Derivaten des Allopregnans hergestellt werden kann, die dadurch erhalten werden können, daß die in verschiedenen Pflanzen enthaltenen Genine abgebaut werden. jedoch ist die Einführung der beiden Doppelbindungen in den Ring A des Steroids sehr schwierig, infolge der Allokonfiguration im Ring A des Ausgangssteroids. Es ist auch bekannt, daß, wenn die Verbindung S mit Selendioxyd dehydriert wird, das entsprechende l(2)-Dehydroderivat erhalten wird.
Es wurde erkannt, daß ein weiteres Sapogenin, und zwar das Ruscogenin (Compt. Rend., 244 [1957#, S. 3065), vorteilhaft als Ausgangsstoff für die Synthese der 1,2-Dehydro-Reichsteins Verbindung S verwendet werden kann.
Das erfindungsgemäß hergestellte A 1,4-Pregnadien-17a, 21 -diol-3,20-dion kann in einem einzigen Verfahrensschritt durch Fermentation mit einem Mikroorganismus, welcher eine Oxygruppe in 11 -Stellung einführen kann, in Prednisolon oder Prednison übergeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden: Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß zunächst d5,"6-Pregnadien-lß,3ß-diol-20-on in 16a,17a-Stellung epoxydiert wird, worauf durch Diacetylierung 16a,17a-Epoxy-A5-pregnen-lß,3ß-diol-20-on-diacetat (1) erhalten wird. Dieses Acetat (I) wird mit Brom und Bromwasserstoffsäure in 5,6,16,21-Tetrabrom-pregnan-Iß,3ß, 17a-triol-20-on-1,3-diacetat (II) übergeführt, welches in 3-Stellung zu 5,6,16,21-Tetrabrom-pregnan-Iß,3ß,17a-triol-20-on-l-acetat (III) selektiv hydrolysiert wird. Dieses Acetat (III) wird mit Natriumjodid und Kaliumacetat in 16a,17a-Epoxy-,d -5-pregnen-Iß,3ß,21-triol-20-on-1,21 -diacetat (IV) übergeführt. Weiterhin wird das Acetat (IV) zu 16a,17a-F-poxy-A 5-pregnen-Iß,21-diol-3,20-dion-1,21-diacetat (V) oxydiert; das Diacetat (V) wird mit Bromwasserstoffsäurezu16-Brom-,91-,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VI) umgesetzt. Dieses Acetat (VI) wird zu Al,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VII) reduziert und das Acetat (VII) schließlich zu A 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion hydrolysiert. Die verfahrensgemäß durchgeführten Maßnahmen sind für sich bekannt.
Das bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete d5,16-Pregnadien-Iß,3ß-diol-20-on kann nach H.L.Lapin, Compt. rend., 244, S.3065 (1957), aus Ruscogenin, einem Sapogenin mit Steroidskelett, welches aus Ruscus aculeatus L. isoliert wird, hergestellt werden.
Die erste Stufe des vorliegenden Verfahrens kann so durchgeführt werden, daß reines A 5,1-6-Pregnadien-Iß,3fl-diol-20-on in Methanollösung mit Wasserstoffperoxyd und Alkali behandelt wird und daß darauf das so erhaltene 16a,17a-Epoxyd mit Pyridin und Acetanhydrid acetyliert wird.
Eine andere Möglichkeit, den vorerwähnten Verfahrensschritt durchzuführen, besteht darin, 16a,17a-Epoxy-A5-pregnen-lß,3ß-diol-20-on-diacetat (I) aus rohem A5-16-Pregnadien-Iß,3ß-diol-20-on herzustellen, welches durch Abbau von Ruscogenin erhalten wurde und nicht von reinem A 5,16-Pregnadien-Iß,3ß-diol-20-on auszugehen.
Derart kann die Reinigung von A5,11--Pregnadien-Iß,3ß-diol-20-on vermieden werden, und dies bewirkt merkliche Erhöhung der Ausbeute und seine beträchtlicheVereinfachung des Verfahrens.
Beim zweiten Verfahrensschritt kann eine Lösung des Epoxydiacetats (I) in Tetrachlorkohlenstoff-Essigsäure-Mischung bei einer Temperatur von 15 bis 30' C zuerst mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff und dann mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und schließlich wiederum mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt werden, wodurch 5,6,16,21-Tetrabrom-pregnan-Iß,3ß,17a-diol-20-on-1,3-diacetat (II) erhalten wird.
Die selektive Hydrolyse des Tetrabromderivats zum 3-Alkohol kann durch 20stündige Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Methanol bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Beim nächsten Verfahrensschritt wird der in Benzol gelöste 3-Alkohol (III) vorzugsweise zunächst mit Natriumjodid in absolutem Äthanol behandelt und dann mit einer acetonischen Lösung von Kaliumacetat gekocht.
Auf diese Art kann das 16a,17a-Epoxy-A5-pregnenlß,3ß,21-triol-20-on-1,21-diacetat (IV) mit einer Ausbeute von 50 0/" bezogen auf die Ausgangssubstanz, erhalten werden, ohne daß dabei die Zwischensubstanzen der verschiedenen Verfahrensschritte gereinigt werden.
Die Verbindung (IV) kann nun in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Chromschwefelsäure 20 Minuten bei einer Temperatur von -10 bis '0 C oxydiert werden. Die so erhaltene 3-Keto-Verbindung (V) wird vorzugsweise in Essigsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit mit Bromwasserstoff gesättigtem Eisessig behandelt. Diese Behandlung mit der Säure bewirkt die Verlagerung der Doppelbindung aus der 5-Stellung in die 4-Stellung, die Abspaltung der 1-ständigen Acetoxygruppe und gleichzeitig die Öffnung des Epoxyringes und die Bildung eines Bromhydrins.
Durch Behandlung mit Raneynickel (mit Aceton vorbehandelt) in siedendem Äthanol in Gegenwart einer sehr geringen'.Menge Essigsäure kann das Bromhydrin (VI) in ,41-4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VII) (oder Reichsteins 1-Dehydrosubstanz-»S«-21-acetat) übergeführt werden.
Die Gesamtausbeute bei den Verfahrenssehritten IV bis VII beträgt etwa 50 0/,. Das so erhaltene A 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat kann mit Alkali in wäßriger Alkohollösung bei Raumtemperatur vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre zu Reichsteins 1-Dehydrosubstanz»S« (VIII) hydrolysiert werden.
Die gewöhnlich für die Herstellung von Prednison und Prednisolon verwendeten Ausgangsmaterialien enthalten eine 3-Keto-A4-Gruppe oder können auch im RingA gesättigt sein.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung gibt im Gegensatz hierzu direkt mit guten Ausbeuten ein 3-Keto-,d 1,4-dien, welches daher als Zwischensubstanz für die Herstellung dieser wichtigen pharmazeutischen Produkte sehr nützlich ist.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiele a) 16a,17a-Epoxy-A5-pregnen-1p,3fl-diol-20-ondiacetat (I) 18m1 4n-NaOH und 35m1 300/"iges Wasserstoffperoxyd werden gleichzeitig einer Lösung von 8,7 g A 5, 11 - Pregnadien-Iß,3p-diol-20-on in 540 ml Methanol zugegeben; die Lösung wird dabei auf 15' C gekühlt. Nach 4stündigem Stehen in einem Kühlschrank bei 0' C werden 6 ml Essigsäure zugesetzt, das Ganze wird zu 41 Wasser, welche 500 g Natriumchlorid enthalten, zugesetzt und dann dreimal mit Äthylacetat extrahiert; der Extrakt wird zunächst mit Natriumchloridlösung und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 9,2 g Rückstand erhalten, welche über Nacht bei Raumtemperatur mit Pyridin und Acetanhydrid acetyliert werden.
Hierauf wird gemahlenes Eis zugesetzt; die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde stehengelassen und dann dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Sie wird dann mit 2n-Salzsäure bis zur sauren Reaktion gewaschen, hierauf mit Wasser, dann mit einer 100/,igen Bikarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10,1 g 16a,17a-Epoxy-A5-pregnen-Iß,3p-diol-20-on-diacetat (I) mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165' C erhalten. Eine Probe dieser Substanz, welche aus Aceton-Petroläther umkristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 165 bis 166' C. b) 16a,17a-Epoxy-As-pregnen-lß, 3fl-diol-20-ondiacetat (I) Durch Abbau von 40 g einer Ruscogeninmischung mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 7,46"/, (Gewichtsverlust bei 100' C unter Vakuum) werden 26 g rohes A 5,16 Pregnadien-Iß,3ß-diol-20-on erhalten.
26 g dieses Produktes werden in 390 ml Methanol gelöst. Bei 15' C werden 39 ml 4 n-Na0 H und 76 ml 330/,iges H,0, gleichzeitig zugesetzt. Nach 4stündigem Stehen in einem Kühlschrank bei 0 + 2' C wird die trübe Lösung mit 13 ml Essigsäure neutralisiert und dann zu 2,81 einer wäßrigen 10"/,igen NaCI-Lösung zugesetzt. Nach Extraktion mit Äthylacetat wird der Extrakt mit einer Salzlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 98 ml Pyridin gelöst und mit 43,5 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung zu 700 g Eis zugesetzt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Extraktion mit Äthylacetat wird das Produkt mit In-HCl, dann mit Wasser, mit 501" Natriumdicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral ist. Der Rückstand wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der trockene Rückstand wird mit 100 ml Äther und 10 ml Petroläther behandelt. Die Mischung wird auf 0' C gekühlt und filtriert; nach dem Trocknen bei 50' C werden 13,5 g eines weißen kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165' C erhalten.
Aus den ätherischen Mutterlaugen können durch Eindampfen zwei weitere Teilmengen eines Produktes erhalten werden, woraus nach Kristallisation aus Äther-Petroläther weitere 3,75 g Diacetat mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165' C erhalten werden.
Insgesamt wurden 17,25 g 16a, 1 7a - Epoxy-A 5# pregnen-Iß,3fl-diol-20-on-diacetat (I) mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165' C erhalten. c) 5,6,16,21-Tetrabrom-pregnan-lß,3ß,17a-triol-20-on-1,3-diacetat (II) 5g16a,17a-Epoxy-A5-pregnen-lß,3p-diol-20-on-diacetat (1) mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165'C werden in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 50 ml Eisessig gelöst, welche sich in einem 250-mI-Dreihalskolben mit Rühr-,werk und aufgesetztem Tropftrichter befinden und wobei der Auslauf des Tropftrichters in die Flüssigkeit eintaucht. Zu dieser Lösung, welche bei 18' C gehalten wird, werden 1,9 g Brom, gelöst in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff, innerhalb 3 Stunden langsam unter Rühren zugesetzt.
1-/, Stunde nach diesem Zusatz werden 7,5 ml einer mit Bromwasserstoffsäure gesättigten Eisessiglösung in die Lösung eintropfen gelassen. Die Reaktionsmischung wird dann 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, und hierauf werden 1,9 g Brom in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff innerhalb 40 Minuten zugesetzt. Die Mischung wird wiederum 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, und darauf wird der Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum abdestilliert. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es werden so 9,12 g 5,6,16,-21-Tetrabrom-pregnan-Iß,3p,17a-triol-1,3-diacetat (II) erhalten. d) 5,6,16,21-Tetrabrom-pregnan-Iß,3,6,17a-triol-20-on-l-acetat (III) 5 9,12g rohes 5,6,16,21-Tetrabrom-pregnan-lß,3p,17atriol-20-on-1,3-diacetat (II) gelöst in 87,5m1 wasserfreiem Benzol, werden mit 5g Bromwasserstoffsäure, gelöst in 95 ml Methanol, 20 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wird in Salzwasser gegossen, mit Äther extrahiert, der Äther wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum abgedampft. Es wird #in Rückstand von 8,7 g rohem 5,6,16,21-Tetrabrompregnan-Iß,3ß,17a-triol-20-on-l-acetat (III) erhalten.
e) 16a,17a-Epoxy-AI>-pregnen-Iß,3fl,21-triol-20-on-1,21-diacetat (IV) 8,7 g rohes 5,6,16,21-Tetrabrom-pregnan'Iß,3ß,17atriol-20-on-l-acetat (III), gelöst in 85m1 wasserfreiem Benzol, werden 24 Stunden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 21 g Natriumjodid in 85 ml absolutem Äthanol behandelt. Hierauf wird Wasser zugesetzt, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer 311/oigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, bis die jodfärbung verschwindet, und schließlich mit Wasser nachge-waschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, welcher aus 7,4 g des 21-Jodderivats besteht. Dieser Rückstand wird 411, Stunden mit 21 g Kaliumacetat in 150 ml Aceton am Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen unter Vakuum wird eine Kochsalzlösung zugesetzt, und die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert.
Das organische Lösungsmittel wird mit Wasser gewaschen und abfiltriert. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert.
Es werden 2,5 g 16a,17a-Epoxy-A5-pregnen-Iß,3fl-21-triol-20-on-1,21-diacetat (IV) mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154' C erhalten. Ein Muster hiervon wurde aus Aceton-Petroläther umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 154 bis 155' C. f) 16a,17a-Epoxy#Ali-pregnen-Iß,21-diol-3,20-dion-1,21-diacetat (V) Zu einer Lösung von 1 g 16a,17a-Epoxy-,d 5-pregnen-Iß, 3ß,-21-triol-20-on-1,21-diacetat (IV) mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154' C in 100 ml Aceton, welches vorher über Kaliumpermanganat destilliert und auf -10' C gekühlt wurde, werden innerhalb 5 Minuten 5 ml einer Lösung aus 266 g Cr0, und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure pro Liter Wasser während 5 Minuten unter Rühren zugesetzt.
Die Mischung -wird 10 Minuten bei -10' C gerührt, dann 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen -10 und 0' C und schließlich in Wasser gegossen, welches Natriumbisulfit gelöst enthält, und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und schließlich abdestilliert. Der Rückstand beträgt 1 g; er wird in Methanol gelöst, und es werden daraus 0,9 g 16a,17a-Epoxy-,d5-pregnen-lß,21-diol-3,20-dion-1,21-diacetat (V) mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171' C erhalten.
g) 16-Brom-A1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VI) 1 g 16a, 17a-Epoxy-A5-pregnen-Iß,21 -diol-3,20-dien-1,21-diacetat (V), gelöst in 3 ml Essigsäure, wird 1/, Stunde bei Raumtemperatur mit 1 nil einer mit Bromwasserstoffsäure gesättigten Essigsäurelösung behandelt. Nach Verdünnen mit 100 ml eiskaltem Wasser wird der Niederschlag abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wird so 1 g 16-Brom-AI-4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VI) mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207' C (Zersetzung) erhalten; 2.... # 244 in#t, a = 15,420. h) d1,4#Pregnadien-17a-21-diol-3,20-dion-21-acetat (VII) (Reichsteinsl-Dehydrosubstanz »S«-21-acetat) 1 g 16-Brom-Al.,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VI) wird 5 Stunden mit 30 ml 96"/,igem Äthanol, 0,075 ml Eisessig und 5 g Raneynickel, welches vorher mit Aceton behandelt worden war, am Rück-Ruß gekocht. Dies ist unbedingt notwendig. Wenn das Raneynickel vorher nicht mit Aceton behandelt und keine Essigsäure zugesetzt wurde, wird die gesättigte »Verbindung 9 erhalten. Wenn das Raneynickel mit Aceton behandelt wurde, aber in Abwesenheit von Essigsäure verwendet wird, wird die »Verbindung S« erhalten (Reduktion der 1-ständigen Doppelbindung). Wenn schließlich die Reaktion mit unbehandeltem Raneynickel und in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt wird, wird die 1-Dehydroverbindung S nur in geringen Ausbeuten erhalten, welche ein Drittel bis ein Viertel derer betragen, welche erfindungsgemäß mit dem vorbehandelten Raneynickel erhalten werden.
Der Katalysator wird nun ab:filtriert, das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wird abdestilliert. Der Rückstand wird in einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther gelöst.
Es werden so 0,42 g d1,4-Pregnachen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VII) mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220' C erhalten. Nach weiterem UmkristalEsieren aus Aceton-Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 223 bis 225' C. i) AI,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion (VIII) (Reichsteins 1-Dehydrosubstanz S) 3 g Al-,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VII) werden in 150 ml Methanol gelöst, und es wird 20 Minuten Stickstoff in die Lösung geblasen. Dann werden 0,75 g KOH, gelöst in 6 ml Wasser, zugesetzt, und die schwach gefärbte Lösung wird unter Stickstoff 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann mit 0,8 ml Essigsäure neutralisiert und üi einen Scheidetrichter gebracht, welcher eine Lösung von 200 g NaC1 in 11 Wasser enthält. Das Ganze wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird ein Rückstand von 2,55 g erhalten, welcher aus Aceton umkristallisiert wird. Es werden so 2,15 g AI,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion (VIII) mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245' C erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE-. 1. Verfahren zur Herstellung vondI,4#Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion, dadurch gekenn eichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden A 1, 16-Pregnadien-Iß,3fl-diol-20-on in 16a,17a-SteRung epoxydiert, darauf zu16a,17a-Epoxy-,d5-pregnen-lß,3p-diol-20-on-1,3-diacetat (I) acetyliert, dieses Acetat (I) mit Brom und Bromwasserstoffsäure behandelt, das erhaltene 5,6,16,21 -Tetrabrom-pregnan-lß,3ß,17a-triol-20-on-1,3-diacetat (II) selektiv hydrolysiert, das erhaltene 5,6,16,21 -Tetrabrom-pregnan-Iß,3fl,17a-triol-20-on-1-acetat (III) mit Natriumjodid und Kaliumacetat umsetzt, das erhaltene 16a,17a-Epoxy-A5-pregnenlß,3ß,21-triol-20-on-1,21-diacetat (IV) mit Cr0, oxydiert, das erhaltene 16a,17a-Epoxy-A,1-pregnenlß,21-diol-3,20-dion-1,21-diacetat (V) mit Bromwasserstoffsäure behandelt, das erhaltene 16-Brom-A 1,4#pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VI) reduzierend entbromiert und das erhaltene A 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VII) hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruchl, dadurch gekennzeichnet, daß man das direkt aus Ruscogeninen erhaltene rohe dI,16-1?regnadien-Iß,3ß-diol-20-on als Ausgangsverbindung verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: journ. Amer. Chem. Soc., R, S. 5145ff. (1956).