DE3338753A1

DE3338753A1 - Heterocyclische aminoverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number: DE3338753A1
Application number: DE19833338753
Authority: DE
Inventors: Alan D. London Borthwick; Andrew James Greenford Crame
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-10-25
Filing date: 1983-10-25
Publication date: 1984-04-26
Also published as: LU85059A1; SE8305866D0; BE898072A; GB2129795B; ES526738A0; FI833887A0; ZA837921B; SE8305866L; ES8504200A1; CH661046A5; GB2129795A; JPS5998086A; KR840006486A; IL70034A0; AU2055283A; US4496579A; FI833887A7; IT1212893B; FR2534921B1; IT8349214A0

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Benzodioxinopyrrolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel und die Verwendung dieser Verbindungen in der
Medizin.

Die alpha- (ct)-Adrenorezeptoren des sympathetischen Nervensystems werden pharmakologisch in zwei Untergruppen, nämlich

O₁ und a₉, unterteilt. Diejenigen vom a„-Typ sind vorwiegend auf den presynaptischen Enden der noradrenergisehen Neuronen angeordnet und sie werden durch'den freigesetzten Neurotransmitter aktiviert. Eine solche Aktivierung führt zu einer verminderten Freisetzung von Noradrenalin nach der darauffolgenden Stimulierung der Neuronen. Die <x--Adrenorezeptoren bilden somit einen Teil eines selbsthemmenden Zurückkupplungsmechanisraus zur Regulierung der synaptischen Konzentration des Neurotransmitters. Es wäre daher zu erwarten, daß ein selektiver ct₂-Adrenorezeptorantagonist eine Erhöhung der synaptischen Konzentrationen von Noradrenalin durch Blockierung des selbsthemmenden Rückkopplungsmechanismus bewirken würde. Hiermit wäre ein solcher Antagonist von möglichem Wert in der Humanmedizin, nämlich zur Behandlung von Störungen, wie Depressionen, die
mit einem Noradrenalinmangel an den postsynaptischen Adrenorezeptoren einhergehen.

dj-Adrenorezeptoren kommen auch an nicht-neuronalen Stellen, z.B. Blutplättchen, Pankreas-Inselzellen, auf Adipozyten und . den proximalen Tubuli der Niere, vor. Die Aktivierung der a^~ Adrenorezeptoren an diesen Stellen führt zu einer Plättchenaggregation, Hemmung der Insulinfreisetzung, Hemmung der Lipolyse bzw. Natriumretention.

Ein selektiver c^-Adrenorezeptorantagonist hat somit eine mögliehe therapeutische Verwendbarkeit als Antidepressivum, und zwar entweder allein oder in fakultativer Kombination mit einem

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anerkannten Antidepressivum. Somit kann ein solcher Antagonist entweder zur Behandlung als auch zur Prophylaxe von Zuständen, wie Migräne, Thrombose, Diabetis, Fettsucht, Bluthochdruck, Verstopfung, paralytischem Heus, Altersdemenz und Analepsie, sowie bei der Appetitzügelung verwendet werden.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der untenstehenden Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze eine selektive a^-Adrenorezeptor-Antagonistenwirkung aufweisen.

Die Herstellung von bestimmten Benzodioxinopyrrolderivaten wird in Cr. Seances hebd. Ac. Sei. 1961, 253, 1172 von A. Funke und A. Paulsen beschrieben. Funke et al. beschreiben ein Verfahren, das von einem meso-Dibromsuccinat ausgeht. Von Funke et al. wird angenommen, daß diese Verbindung ein cis-Benzodioxandicarboxylat nach dem von Kao et al. (Hua Hsueh Hsueh Pao 1957, 2_3, 480, Chem. Abs. 1958, 5_2, 19356h) beschriebenen Verfahren ergibt. Von Kao et al. wird über die Herstellung von eis- und trans-dl-Benzodioxandicarboxylaten durch Reaktion von Brenzkatechin mit meso- und dl-Dibromsuccinaten berichtet.

Von Funke et al. wurde sodann das von ihnen hergestellte Zwischenprodukt in eine Verbindung umgewandelt, die als ein Tetrahydrobenzodioxinopyrrol beschrieben wurde. Die Stereochemie dieser Verbindungen wurde nicht angegeben. Es ist jedoch zu erwarten, daß es sich, Wie bei dem Ausgangs-Dicarboxylat, um die cis-Verbindung handelt.

Danach wurde von Berthold et al. (HeIv. Chim. Acta 1972, 55, 2461) gezeigt, daß die Umsetzung von Brenzkatechin mit meso-Dibromsuccinat ein Benzodioxol anstelle eines Benzodioxans liefert. Weiterhin haben Berthold et al. gezeigt, daß dieses Produkt in ein. Tetrahydrospirobenzodioxolopyrrol anstelle eines Tetrahydrobenzodioxinopyrrols, wie von Funke et al. angenommen, umgewandelt wird.

COPY j
BAD ORIGiMAL

Es wurde nun das von Funke beschriebene Verfahren nachgearbeitet und die Beobachtungen von Berthold et al. wurden bestätigt und zum Teil ausgedehnt. Es wurde gezeigt, daß die Umsetzung von Brenzkatechin mit entweder dem meso- oder dem dl-Dibromsuccinat zu der gleichen Verbindung führt, der unzweifelhaft die Benzodioxolstruktur zugeschrieben werden kann. Diese Verbindung wird weiteren Umwandlungen unterworfen, wodurch Verbindungen erhalten werden, denen das Tetrahydrospirobenzodioxolopyrrol-Ringsystem anstelle des Tetrahydrobenzodioxinopyrrol-Systems zugeschrieben wird.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die Literatur zum Stand der Technik nur auf die.Herstellung von Verbindungen. die als cis-Verbindungen angesehen werden, Bezug nimmt. Obgleich die Verbindungen als Tetrahydrobenzodioxinopyrrole beschrieben werden, wurde von Berthold und den Erfindern gezeigt, daß es sich um eine fehlerhafte Strukturfeststellung handelt, welche auf eine vorhergegangene Falschzuordnung der Struktur des Ausgangsmaterials zurückzuführen ist.

Hinzu kommt schließlich, daß die Druckschriften im Stand der Technik auf eine rein chemische Diskussion begrenzt sind und daß an keiner Stelle erwähnt wird, daß irgendeine der so hergestellten Verbindungen irgendeine biologische Aktivität haben könnte.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

H

H
35

in der R für ein Wasserstoffatom oder eine C, ,.-Alkyl- (gegebenenfalls substituiert durch C- --Cycloalkyl), C₀ --Alkenyl-,

,' -—·» J—/ ο — ο

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C-g-Alkinyl-, C-^-Cycloalkyl-, Aralkyl- (in der die Alkylgruppierung 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält) oder -CHO-Gruppe steht,, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.

In den obigen Definitionen der allgemeinen Formel (I) können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gerade oder verzweigte Ketten sein. Wenn R eine -C=C- oder -C=C-Bindung enthält, dann ist diese nicht direkt an das Stickstoffatom angefügt. Wenn R Alkyl ist, dann kann es sich z.B. um Methyl, Ethyl oder Propyl handeln, wobei Methyl bevorzugt wird. Wenn R eine Alkylgruppe ist, die durch eine C₁ --Cycloalkylgruppe substituiert ist, dann kann es sich z.B. um Cyclopropyl-C-^-alkyl, wie Cyclopropylmethyl, handeln. Wenn R Alkenyl ist, dann kann es sich z.B. um Allyl handeln, und wenn R Alkinyl ist, dann kann es sich um beispielsweise Propinyl handeln. Wenn R Cycloalkyl ist, dann kann es sich z.B. um Cyclopropyl handeln. Wenn R eine Aralkylgruppe ist, dann kann es sich z.B. um Phen-C, _ς-alkyl, wie Benzyl, handeln.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze sind die Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate und Sulfate, und die Salze, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie z.B. Zitrate, Tartrate, Acetate, Maleate und Succinate. Die Hydrochloride sind besonders gut geeignet.

Jede Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist ein trans-Isomeres und existiert in Form von zwei Enantiomeren. Die hierin angegebene Strukturformel soll entweder eines oder beide Enantiomere der jeweiligen betreffenden Verbindungen sowie Gemische der Enantiomeren mit Einschluß der Racemate umfassen, obgleich die angegebene präzise Struktur sich nur auf ein Enantiomeres bezieht.

Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht R für ein Wasserstoffatom. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen For-

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mel (I) steht R für eine C, .,-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe.

Besonders wichtige Verbindungen sind die folgenden: (-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-2-methyl-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]- pyrrol, (-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, (3aR-trans/-(+)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, (3aS-trans)-{-)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol und ihre physiologisch annehmbaren Salze, insbesondere die Hydrochloride.

Eine Verbindung von besonderem Interesse ist das (-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine antagonistische Aktivität gegen ct^-Adrenorezeptoren. Der Test zur Bestimmung der o^-ädrenorezeptorenantagonistischen Wirkung baut sich auf der Fähigkeit auf, die Wirkung des selektiven a₂~Adrenorezeptoragonisten Clonidin auf die stimulierte vas-deferens-2ubereitung des Rattenfeldes zu verhindern.

Clonidin hemmt die Zuckungsantwort des isolierten vas-Deferens der Ratte gegenüber einer motorischen Nervenstimulierung mit niedriger Frequenz. Diese Hemmung ist eine Folge der Aktivierung der presynaptischen Adrenorezeptoren des (!,,-Typs. Der Antagonismus des Effekts von Clonidin wird quantitativ bestimmt, indem man die parallele Verschiebung nach rechts der Hemm-Clonidin-log.Q(Konzentration)/Antwortkurve in Gegenwart von steigenden Konzentrationen des Antagonisten mißt. Die Aktivität und die Kompetitivität des Antagonismus werden nach der Methode von Arunlakshana u.Schild (Br.J.Pharmac. 1959, 14, 48-58) bestimmt.

Die α-Adrenorezeptortyp-Selektivität der Verbindungen der allgemeinenFormel (I) wird in ähnlicher Weise bestimmt, indem man die Fähigkeit zur Erzeugung einer parallelen Verschiebung

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nach rechts der 1Og_1Q(Konzentration)/Antwortkurve für den cc..-Adrenorezeptor-Agonisten Phenylephrin zu erzeugen, mißt. Die durch cCj-Adrenorezeptor hervorgerufenen Antworten von Phenylephrin, die gemessen wurden, waren Kontraktionen des isolierten Anococcygeus-Muskels der Ratte (Leighton, Butz und Parmeter, Eur. J. Pharmac, 1979, 5_8, 27-38).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Thrombose, Diabetis, Fettsucht, Bluthochdruck, Verstopfung, paralytischem Heus, Altersdemenz und Analepsie von Interesse. Sie sind weiterhin als Appetitzügler geeignet und auch insbesondere zur Behandlung von Depressionen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von Migräne, Thrombose, Diabetis, Fettsucht, Bluthochdruck, Verstopfung, paralytischem Heus, Altersdemens, Analepsie, Appetitunterdrückung und insbesondere Depressionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder allein oder mit einem zusätzlichen Wirkstoff verwendet werden. So können beispielsweise bei der Behandlung von Depressionen die erfindungsgemäßen Verbindungen allein verwendet werden oder sie können gemeinsam mit einem anerkannten Antidepressivum (z.B. Desmethylimipramin, Imipramin oder Amitriptylin) entweder in einer einzigen Formulierung oder vorzugsweise in getrennten Formulierungen verabreicht werden. Das anerkannte Antidepressivum kann gemäß der herkömmlichen Praxis verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in herkömmlicher Weise, gegebenenfalls mit einem oder weiteren Wirkstoffen, zur Verabreichung nach jedem geeigneten Weg, beispielsweise oral, rektal, intravenös oder intramuskulär, formuliert wer-

Somit ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Arznei-

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mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Das Mittel kann gegebenenfalls noch einen weiteren Wirkstoff, z.B. ein Antidepressivum, wie Desmethylimipramin, Imipramin oder Amitriptylin, enthalten.

Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen. Diese können durch herkömmliche Maßnahmen und unter Verwendung von physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln bzw. Exzipientien hergestellt werden.

Mittel für die rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien vorliegen, die unter Verwendung von herkömmlichen Suppositorienträgern hergestellt worden sind.

Die Verbindungen können für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung in Trockenform zur Rekonstitution vor dem Gebrauch oder als sterile Lösung oder Suspension formuliert werden.

Eine-vorgeschlagene Tagesdosis für die Verabreichung an den Menschen ist 0,01 bis 10 mg/kg, beispielsweise 0,05 bis 3 mg/kg Diese Dosis kann geeigneterweise in 1 bis 3 Einzeldosen pro Tag verabreicht werden. Die genaue verabreichte Dosis hängt naturgemäß vom Alter und Zustand des Patienten ab.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Anzahl 'von Verfahren hergestellt werden, in der nachfolgenden Beschreibung ist, wenn nichts anderes angegeben, R wie oben im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) definiert.

Gemäß einem ersten Beispiel des Verfahrens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Aminierung einer Verbindung der Formel, (II):

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(II)

in der X für eine verlassende Gruppe, z.B. ein Halogenatom (wie Chlor, Brom oder Jod), oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, z.B. Methylsulfonyloxygruppe, steht, mit Ammoniak, wäßrigem Ammoniak oder einem Amin der Formel RNH-, worin R die vorstehende Bedeutung hat, mit der Ausnahme, daß R nicht ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COH bedeutet, hergestellt werden.

Bei einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens kann nach der Aminierungsreaktion die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I)' umgewandelt werden. So kann beispielsweise, wenn R für Ary!methyl steht, nach der Aminierungsreaktion gegebenenfalls eine Entfernung der Arylmethylgruppe vorgenommen werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der R für ein Wasserstoffatom steht.

Die Aminierungsreaktion wird geeigneterweise bei erhöhter Temperatur, z.B. Rückflußtemperatur, oder in einem verschlossenen Rohr z.B. bei 110⁰C, und vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. einem Überschuß des Amins RNH₂/ von Natriumh $rid oder einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, gege benenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Ethers, ζ.B-. Dioxan, chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chlorofornv oder eines Alkohols, z.B. Ethanol, vorgenommen. Die gegebenenfalls vorgesehene Entfernung der Arylmethylgruppe kann beispielsweise durch Hydrogenolyse oder, wenn angebracht, unter sauren Bedingungen, wie unten beschrieben, vorgenommen werden.

Gemäß einem weiteren Beispiel des Verfahrens kann eine Verbin-

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dung der allgemeinen Formel (I), in der R für ein Wasserstoffatom steht, durch Abspaltung der Schutzgruppe von einer entsprechenden Verbindung, in der R eine Schutzgruppe bedeutet, hergestellt werden. Geeignete Schutzgruppen sind z.B. Arylmethyl- und Acylgruppen. Die herkömmlichen Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppe können angewendet werden. So kann beispielsweise, wenn angebracht, eine Arylmethylgruppe (z.B. Benzyl) durch Hydrogenolyse unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Palladium, auf einem Träger (z.B. Holzkohle), in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, entfernt ,werden. Alternativ kann, wenn angebracht, eine Arylmethylgruppe (z.B. Trityl) unter sauren Bedingungen, z.B. unter Verwendung einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder HBr, entfernt werden. Acylgruppen können durch Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, wie einer Mineralsäure, oder einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, wie im Einzelfall angebracht, entfernt werden. Die geschützten Ausgangsmaterialien dieses Verfahrens können nach Standardmethoden zum Schutz von Aminen hergestellt werden, wie sie z.B. von J.F.W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" (Plenum Press, 1973) beschrieben werden.

Gemäß einem weiteren Beispiel des Verfahrens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für eine Alkylgruppe steht, durch Reduktion der entsprechenden Verbindung, in der R eine Acylgruppe ist, und unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, z.B. Rückflußtemperatur, hergestellt werden. Geeignete Acylgruppen sind z.B. Formyl, Acetyl oder Carbonyloxyalkyl, z.B. Carbonyloxymethy1. Die Ausgangs-Zwischenproduktmaterialien für diese Reaktion können durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom ist, nach herkömmlichen Methoden, z.B.· durch Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid odor Ester, hergestellt worden.

1 . .».— ■ ■ m

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Es ist auch möglich, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch einen Prozeß herzustellen, bei dem eine Interumwandlung einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel (I) durchgeführt wird.

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So kann z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für ein Wasserstoffatom steht, durch Alkylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden, in der R eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe ist. Herkömmliche Alkylierungsverfahren können verwendet werden, z.B. eine reduktive Alkylierung, unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds mit einem Komplexmetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol. Alternativ kann die Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel R-X (worin R- eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe ist und X eine verlassende Gruppe, z.B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Hydrocarbylsulfonoxygruppe, z.B.

p-Toluolsulfonyloxygruppe ist) vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, durchgeführt werden.

Ein weiteres Beispiel dieser Ausführungsform ist die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R die Gruppe -CHO ist, welche durch Acylierung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom ist, unter Verwendung eines geeigneten Acylierungsmittels, z.B. eines Esters, wie einem Alkylformiat, beispielsweise Methylformiat, hergestellt werden kann.

Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Weise hergestellt werden, daß man die freie Base der Formel (I) oder ein Salz davon mit einer geeigneten Säure, z.B. Chlorwasserstoff, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Ethylacetat,'Ether oder CH₉Cl₉, umsetzt, um das gewünschte physiologisch annehmbare Salz zu erhalten.'

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Die Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel (II) kön nen durch Reaktion des entsprechenden Diols der Formel (III) :

(III)

mit einem Halogenid der Formel X₁A (worin X. eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, z.B. Methylsulfonyloxygruppe, ist und A für ein Halogenatom, z.B. Chlor, steht) in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphortribromid oder Jodwasserstoff, hergestellt werden.

Das trans-Diol der Formel (III) ist eine neue Verbindung und stellt somit einen weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung dar.

Das Diol (III) kann durch Reduktion des entsprechenden Diethylesters der Formel (IV):

(IV)

unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei 0⁰C hergestellt werden.

Der Diethylester (IV) kann aus dem cis-Isomeren der Formel (V):

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O ^y" COOCH₂CH₃

(V)

durch basenkatalysierte Equilibrierung unter Verwendung von beispielsweise Natriumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Raumtemperatur hergestellt werden. Das so erhaltene Gemisch der eis- und trans-Isomeren kann durch herkömmliche > Maßnahmen, beispielsweise durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsmittels, beispielsweise eines Gemisches aus Petrolether und Ethylacetat, aufgetrennt werden.

Das cis-Isomere der Formel (V) kann durch katalytische Hydrierung des Diesters der Formel (VI)·: ■

COOCH₂CH₃

(VI)

unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Raumtemperatur hergestellt werden.

Der Diester der Formel (VI) kann aus einer Disäure der Formel (VII):

COOII

(VII)

GOPY

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durch Veresterung der Disäure (VII), beispielsweise durch Erhitzen am Rückfluß mit ethanolischem 'Chlorwasserstoff, erhalten werden. Die Disäure (VII) kann aus Benzodioxin-2-carbonsäure der Formel (VIII):
·

.0 . _ COOH

(VIII)

erhalten werden.

Die Reaktion der Verbindung (III) (Lalloz et al. J. Med. Chem. (1981) , 2Λ_, 994) mit Lithiumdiisopropylamid, gefolgt von einer Umsetzung mit Kohlendioxid, liefert die Disäure der Formel (II).

Um ein spezifisches Enantiomeres der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, sollte ein Diol der Formel (III) mit der erforderlichen stereochemischen Konfiguration bei den obigen Verfahren verwendet werden.

Das enantiomere Diol-Ausgangsmaterial kann aus dem entsprechenden Dibenzylthreitol der Formel (IXa) oder (IXb):

H
HO _v - ^.CH₂OCH₂Ph

HO H CH₃OCH₂Ph (IXa)

HO

H (IXb)

HO H CH₂OCH₃Ph

unter Verwendung der folgenden Sequenz (es wird nur ein Enan-

tiomeres gezeigt) :. """^ —

■ \ COPY

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TsO

CH₀OCH₉Ph

5 (¹Xa)

CH_nOCH_nPh

(HD

CH₂OCH₂Ph

(worin Ts für

(X)

CH,-

(XI)

-SO₀- steht) hergestellt werden.

Somit liefert die Umsetzung des Enantiomeren (IXa) mit 4-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin das bis-Tosylat (X), welches beim Erhitzen mit Brenzkatechin in Acetonitril das Cäsiumfluorid enthält, das Benzodioxin (XI) ergibt. Dieses kann in das enantiomere Diol (III) unter Verwendung von Wasserstoff und Palladium auf Holzkohle mit einem Ethanollösungsmittel umgewandelt werden. Die Verwendung des Enantiomeren (IXb) in der gleichen Sequenz liefert das andere gewünschte Enantiomere der Formel (III) . ·

Das S,S-Enanfiomere der Formel (IX) ist eine bekannte Verbindung. Das R,R-Enantiomere kann nach Methoden hergestellt werden, die den Methoden zur Herstellung des S,S-Enantiomeren - analog sind.

Ein spezifisches Enantiomeres der allgemeinen Formel (I) kann auch durch Auflösung eines Gemisches von Enantiomeren der Formel (I) nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschließende Auftrennung der resultierenden diastereoisomeren Salze, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, hergestellt werden. Alternativ kann die Auflösung auch in jeder beliebigen geeigneten Zwischenstufe durchgeführt werden.

Die Erfindung wird₍in den Beispielen erläutert. Alle Tempera-

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türen sind in ⁰C ausgedrückt. "Getrocknet" bedeutet Trocknung mit MgSO-/ wenn nichts anderes angegeben'ist. Die Chromatographie wurde auf Silicagel durchgeführt.

Es werden folgende Abkürzungen verwendet:

THF	15	[2S-(R,R)]-(-)-	Tetrahydrofuran
EA	Ethylacetat
ER	Ether
10 PE	Petrolether (Kp 40 bis 60°)
DMSO	D imethy1su1fox id
TFA	Trifluoressigsäure.
Zwischenprodukt 1

1,4-Bis-(phenylmethoxy)-butan-2,3-diol,
Bis-(4-Methylbenzolsulfonat)

Toluol-4-sulfonylchlorid (6,0 g) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von [2S-(R*,R*)]-(-)-1,4-Bis-(phenylmethoxy)-butan-2,3-diol (4,0g) in Pyridin (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 4 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde in EA eingegossen und die Lösung wurde nacheinander mit 2N-Salzsäure, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde unter ER verrührt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 5,6 g, als weißer Feststoff, Fp 125 bis 127°, [<x]£³ = -15,5° (c 0,97, CHCl₃), erhalten wurde. 30

Zwischenprodukt 2

(2R-trans)-(+)-2,3-Bis-[(phenylmethoxy)-methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin
35

Ein Gemisch aus Brenzkatechin (0,54 g) und Zwischenprodukt 1 (2 g) in trockenem Acetonitril (40 ml) wurde unter Stickstoff

ι ^ —

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gerührt und bis zum Erhalt einer klaren Lösung erwärmt. Cäsiumfluorid (0/95 g) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 3 Tage lang am Rückfluß erhitzt, wobei zusätzliche Mengen von Cäsiumfluorid nach 3 h (0,95 g), 24 h (1,9 g) und 48 h (1,9 g) zugesetzt wurden. Nach dem Abkühlen des dunkelbraunen Gemisches wurde die Lösung dekantiert und zur Trockene eingedampft. Die kombinierten Rückstände wurden in EA suspendiert und das Gemisch wurde mit 2N NaOH-Lösung gewaschen. Die Waschwässer wurden mit EA wieder extrahiert und die kombinierten Ethylacetatlösungen wurden filtriert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in ER suspendiert und filtriert. Das FiI-trat wurde unter Verwendung eines Gemisches von PE und ER als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und eingedampft, wodurch die Ti-

' 23

telverbindung, 0,37 g, als klares Öl erhalten wurde. [al_D =

+36,2° (c 0,91, CHCl₃). NMR (CDCl₃) % 3,0 bis 3,3 (m, 4H, aromatisch), 2,69 (S, 10H, Ph-CH₂-), 5,38 und 5,54 (ABq, J12, 4H, PhCH₂), 6,22 (m, 4H, -CH₂O-), 5,69 (m, 2H, Ringprotonen). 20
• Zwischenprodukt 3

(2R-trans)-(+)-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2,3-dimethanol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 2 (5,50 g) in Ethanol (300 ml) wurde bei Umgebungstemperatur und -druck unter Verwendung von 10% Palladium auf Holzkohle (0,5 g) als Katalysator hydrogenolysiert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert, gut mit Ethanol gewaschen und das mit den Waschwässern kombinierte Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit ER verrührt, und der Feststoff wurde gesammelt. Er wurde mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 1,81 g, Fp 128 bis 129,5°, erhalten wurde, [a]^³ = +54,4° (c 1,01, CHCl₃).

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Zwischenprodukt 4

(2R-trans)-(+)-2, 3-Dihydro-l,4-benzodloxin-2, 3-dimethanoldimethansulfonat
5

Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (1,90 ml) in CH₉Cl₀ (50 ml) wurde im Verlauf von 0,25 h zu einer eisgekühlten Lösung des Zwischenprodukts 3 (2,10 g) und Triethylamin (4,60 ml) in CH₂Cl₂ (50 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde eine weitere 0,25 h gerührt und hierauf nacheinander mit Wasser, 2N-Salzsäure, gesättigter NaHCO^-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde durch ein Phasentrennpapier geleitet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde hierauf unter ER verrührt und der Feststoff wurde

gesammelt. Er wurde mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 3,5 g, als weißer Feststoff, Fp 90 bis 92°, [a]p³ = +23,1° (c 1,3, CHCl₃), erhalten wurde.

Zwischenprodukt 5
20

(4R-trans)-(+)-4,5-Bis-[(phenylmethoxy)-methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan

Eine Lösung von (4R-trans)-(-)-2,2-Dimethyl-i,3-dioxolan-4,5-dimethanol (51 g) in THF (400 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (17,5 g von 80% in öl) in THF (200 ml) gegeben. Nach 0,75 h wurde Benzylbromid (116,3 g) tropfenweise zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 18 h lang gerührt. Sodann wurde es 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Rühren über weitere 20 h bei 20° wurde das Gemisch in Eis abgekühlt und mit Wasser (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit ER extrahiert und die organische Lösung wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein rohes Produkt (130 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

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Zwischenprodukt 6

[2R-(R* r R*)] - (+)-1/4-Bis-(phenylmethoxy)-butan-2,3-diol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 5 (130 g) in 0,5N Salzsäure (40 ml) und Methanol (400 ml) wurde mäßig erhitzt. Das Aceton/ Methanol-Gemisch wurde im Verlauf von 5 h herausdestilliert. Das Gemisch wurde konzentriert, mit NaHCO.,-Lösung neutralisiert und mit EA extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde mit ER und PE verrührt, wodurch die Titelverbindung, 69 g, Fp 44 bis 45°, [<x]q¹ = +5,4° (c, 0,84, CHCl₃), erhalten wurde.

Zwischenprodukt 7
15

[2R-(R*,R*)]-(+)-1,4-Bis-(phenylmethoxy)-butan-2,3-diol, Bis-(4-methylbenzolsulfonat)

Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 6 (32,7 g) in Pyridin (400 ml), gekühlt in Eis, wurde Toluol-4-sulfonylchlorid (49 g) gegeben und das Gemisch wurde bei 20° 4 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und tropfenweise mit 10 ml Wasser versetzt. Danach wurden 1 weiterer 1 Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 56,3 g, Fp 123 bis 125°, [a]p² = 14,7° (c 0,89, CHCl₃), erhalten wurde.

Zwischenprodukt 8

(2S-trans)-(-)-2,3-Bis-[(phenylmethoxy)-methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodio xln

Ein Gemisch aus Brenzkatechin (8,1 g) und Zwischenprodukt,7 (30 g) in trockenem Acetonitril (600 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und bis zum Erhalt einer klaren Lösung erwärmt. Cäsiumfluorid (16,6 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Zusätzliche Mengen von Cä-

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BAD ORfGiHAL

siumfluorid wurden nach 20 h (7g), 28 h (7,4 g) und 44 h (7,2 g) und 52 h (7,5 g) zugesetzt. Nach dem Abkühlen des dunkelbraunen Gemisches wurde die Lösung dekantiert und zur Trockene eingedampft. Die kombinierten Rückstände wurden in EA suspendiert und das Gemisch wurde mit 2N NaOH-Lösung gewaschen. Die Waschwässer wurden mit EA reextrahiert und die kombinierten EA-Lösungen wurden filtriert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 6g, [al_n = -38° (c 1,2, CHCl₃), erhalten wurde.

Zwischenprodukt 9
(2S-trans)-(-)-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2,3-dimethanol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 8 (5,9 g) in Ethanol (250 ml) wurde mit 10% Palladium auf Holzkohle gerührt und bei Atmosphärendruck hydriert. Die kalkulierte Wasserstoffmenge war nach 5 h aufgenommen worden. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein roher Feststoff erhalten wurde. Die Reinigung durch Verrühren mit PE lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,1 g),

[α]ί?¹ = -54,2° (c 0,81, EtOH), X (CDCl, + DMSOd.) 3,14 (s, D Jb

4H, aromatisch), 5,50 (t, J6, 2H, OH), 5,88 (m, 2H, CHCH₂) und 6,07 (m, 4H, CH-CH₂).

Zwischenprodukt 10

(2S-*trans)-(-)-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2,3-dimethanoldimethansulfonat

Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (1,8 ml) in Dichlormethan (5 0 ml) wurde im Verlauf von 0,25 h zu einer eisgekühlten Lösung des Zwischenprodukts 9 (2 g) und von Triethylamin (4,3 ml) in CH₂Cl₃ (50 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde weitere 0,25 h gerührt und sodann nacheinander

mit Wasser, 2N Salzsäure, gesättigter NaHCO₃~Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde durch ein Phasentrennpapier geleitet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde hierauf unter ER verrührt und der Feststoff

wurde gesammelt. Er wurde mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 3,2 g, Fp 86 bis 89°, [<ct]p⁴ = -26,6° (c 1,3, CHCl₃), erhalten wurde.

Zwischenprodukt 11
10

1,4-Benzodioxin-2,3-dicarbonsäure

η-Butyllithium (185 ml einer 1,42M Lösung in Hexan) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (37,0 ml) in trockenem THF (300 ml) bei -78° gegeben und die Lösung wurde 0,25 h gerührt. Eine Lösung von 1,4-Benzodioxin-2-carbonsäure (23,40 g) in trokkenem THF (400 ml) wurde sodann im Verlauf von 0,5 h zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 1 h bei -78° gerührt. Die Lösung wurde sodann auf fein zerkleinertes CO- gegossen und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde eingedampft und 2N Salzsäure (250 ml) wurde vorsichtig zugesetzt und hierauf wurde konzentrierte Salzsäure (40 ml) zugegeben. EA (500 ml) und THF (100 ml) wurden zu dem Gemisch gegeben. Dieses wurde geschüttelt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit EA ex-• trahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte einen orangen Feststoff, . der unter ER 0,5 h verrührt wurde. Der Feststoff wurde gesammelt, mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (25,0 g), Fp 215 bis 218°, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 12

1,4-Benzodioxin-2,3-dicarbonsäure, Diethylester 35

Zwischenprodukt 11 (24,00 g) wurde in Ethanol (300 ml) suspendiert und trockener HCl wurde durch das Gemisch etwa 0,2 h

BAD ORIGINAL

geleitet. Die resultierende Lösung wurde am Rückfluß 3 h erhitzt, gekühlt und eingedampft. Das zurückgebliebene öl wurde in EA aufgelöst, mit gesättigter NaHCCU-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (26,1 g) als brauner kristalliner Feststoff, Fp 35 bis 37°, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 13

cis-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2,3-dicarbonsäure, Diethylester

Eine Lösung des Zwischenprodukts 12 (5,00 g) in Ethanol (50 ml) wurde bei Umgebungstemperatur und -druck unter Verwendung von 10% Palladium auf Holzkohle (0,5 g) als Katalysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydrogenisiert. Der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit Ethanol gewaschen. Das mit den Waschwässern kombinierte FiItrat wurde eingedampft, wodurch ein farbloses öl erhalten wurde. Dieses verfestigte sich beim Stehenlassen, wodurch die Titelverbindung (5,0 g) als kristalliner Feststoff, Fp 52 bis 55°, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 14

trans-(-)-2,3-Dihydro-1 ^-benzodioxin-^jS-dicarbonsäure, Diethylester

Wasserfreies Na₃CO₃ (21,50 g) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 13 (18,80 g) in Ethanol (500 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Das Gemisch wurde vorsichtig mit konzentrierter HCl angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wurde hierauf mit EA und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit EA extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch ein braunes öl (19,6 g), welches ein 40:60-Gemisch der cis- und trans-Diester enthielt, erhalten wurde. Das Öl wurde mit

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,einer Mitteldruckchromatographie chromatographiert, wobei ein Gemisch von Petrolether (Kp 60 bis 80°) : EA (8 : 1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Fraktionen, die das weniger polare trans-Isomere enthielten, wurden kombiniert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (9,3 g) als hellgelber kristalliner Feststoff, Fp 54 bis 56°, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 15
trans-(-)-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2,3-dimethanol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 14 (8,56 g) in trockenem THF (150 ml) wurde im Verlauf von 0,3 h zu einer eisgekühlten Suspension von LiAlH₄ (4,40 g) in trockenem THF (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde weitere 0,5 h bei 0° gerührt und sodann tropfenweise mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde gut mit THF gewaschen. Das mit den Waschwässern kombinierte Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen EA und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit EA extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde unter ER verrührt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (4,5 g) als weißer Feststoff, Fp 119 bis 120°, -erhalten wurde.

Zwischenprodukt 16

trans-(-)-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2,3-dimethanoldimethansulfonat

Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (3,60 ml) in CH-Cl-(100 ml) wurde im Verlauf von 0,25 h zu einer eisgekühlten Lösung des Zwischenprodukts 15 (4,00 g) und von Triethylamin (8,70 ml) in CH-Cl- (100 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine weitere 0,25 h gerührt und sodann nacheinan-

ORfGIfMAL

der mit Wasser, 2N Salzsäure, gesättigter NaHCO.,-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung .wurde durch ein Phasentrennpapier geleitet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde sodann unter ER verrührt und der Feststoff wurde gesammelt. Er wurde mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (6,7 g) als weißer Feststoff, Fp 83 bis 84°, erhalten wurde.

Beispiel 1 10

(3aR-trans)-(+)-2-Phenylmethyl-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 4 (3,20 g) und Benzylamin (25 ml) wurde 0,5 h auf 120° erhitzt und die gekühlte Lösung wurde in EA gegossen. Das Gemisch wurde mit 2N NaOH alkalisch gemacht und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit EA extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet. Das Eindampfen lieferte in öl, das in EA (30 ml) und ER (30 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 2,3 g, als weißes Pulver, Fp 236 bis 238° (Zers.), erhalten wurde, [a]^³ = +102,5° (σ 0,45, H₂O). NMR (TFA) ¹X 2,42 (s, 5H, CH₂Ph), 2,97 (s, 4H, aromatisch), 5,32 (d, J6, 2H, CH₂Ph), 5,2 bis 6,2 /Multipletts, 6H, Cl-H₂, C3-H₂, C3a-H und C9a-H).

Beispiel 2 30

(3aR-trans)-(+)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Eine Suspension der Verbindung des Beispiels 1 (2,00 g) in Methanol (100 ml) wurde bei Umgebungstemperatur und -druck unter Verwendung von 10% Palladium auf Holzkohle (0,2 g) als Katalysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydrogeno-

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lysiert. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das mit den Waschwässern kombinierte Filtrat wurde eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Methanol • lieferte die Titelverbindung, 0,71 g, in Form von grauweißen Prismen, Fp 271 bis 274°. [α]²³ = +154,3° (c 0,73, DMSG). NMR (DMSO-d₆) X 2,99 (s, 4H, aromatisch), 5,59 (m, 2H, C3a-H und C9a-H), 6,19 und 6,71 (2m, 4H, C₁-H₃ und C₃-H₂).

Beispiel 3 10

(3aS-trans)-(-)-2-Phenylmethyl-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H- [ 1 ,4 ] -benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 10 (3,0 g) und Benzylamin (15 ml) wurde 0,5 h auf 120° erhitzt und die abgekühlte Lösung wurde in EA gegossen. Das Gemisch wurde mit 2N NaOH alkalisch gemacht und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit EA weiter extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden durch ein Phasentrennpapier geleitet. Das Eindampfen lieferte ein Öl, das in EA (20 ml) und ER (20 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit 2N ' Salzsäure alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 2,52 g, in Form von weißen Plättchen erhalten wurde. Fp 238 bis 240°, [α]²¹ = -98,18° (c 0,34, H₂O), NMR (TFA)X 2,38 (s, 5H, CH₃Ph),-2,95 (s, 4H, aromatisch) 5,3 (d, J6, 2H, CH₂Ph), 5,2 bis 6,2 (Multipletts, 6H, CI-H₂, C3-H₉, C3a-H und C9a-H).

. Beispiel4

(3aS-trans)-(-)-2,3_/3a,9a-TetraJ-iydro -1H-[1 ,4) -benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 3 (2,4 g) in Methanol (120 ml) wurde bei Umgebungstemperatur und -druck unter Verwendung von 10% Palladium auf Holzkohle (0,24 g) als Kata-

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lysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit Methanol gewaschen. Das mit den Waschwässern kombinierte Filtrat wurde eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Methanol lieferte die Titelverbindung, 1,0 g, in Form von weißen Prismen. Fp 272 bis 276°, [o]_D = -151,4° (c, 0,74, DMSO), NMR (DMSO-dg) X 2,9 bis 3,1 (m, 4H, aromatisch), 5,63 (m, 2H, C_3a-H und C_ga~H) und 6,22 und 6,72 (zwei Multipletts, jeses 2H, C₁-H₂ und C₃-H₂).

Beispiel5

a) (-) -trans-2-Methyl-2,3,3a, 9a-tetrahydro-1 H- [1,4] -benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Zwischenprodukt 16 (2,00 g) und Methylamin (10 ml) wurden in ein verschlossenes Glasrohr eingegeben und das Gemisch wurde 3 h auf 110° erhitzt. Nach dem Öffnen wurde das-Rohr bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, um überschüssiges Methylamin zu entfernen. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und die Lösung wurde eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde zwischen einem Gemisch aus 2N-NaOH (10 ml), Wasser (5" ml) und EA (20 ml) aufgeteilt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit EA extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch ein hellbrauner kristalliner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in einem Gemisch aus ER (10 ml) und EA (3 ml) aufgelöst und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde sodann mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und der Niederschlag wurde gesammelt, gut mit ER gewasehen und im Vakuum getrocknet. Die Kristallisation aus EA-Methanol lieferte die Titelverbindung (0,44 g) in Form von Nadeln. NMR (DMSO-dg) t 2,9 bis 3,1 (m, 4H, aromatisch), 5,3 bis 5,6 (m, 2H, C3a-H und C9a-H), 6,05 und 6,42 (m, 4H, Ci-H₃ und C3-H₂), 6,98 (s, 3H, N-Me).

Die folgenden Verbindungen wurden nach einer ähnlichen Verfahrensweise hergestellt:

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HRIRINAL

b) (-)"trans-2-Ethyl-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Aus Zwischenprodukt 16 und Ethylamin. Das Produkt wurde in Form von rosa Prismen erhalten, 0,84 g. Fp 240 bis 245° (Isopropy !alkohol) , NMR (DMSO-dg) ^2,97 (s, 4H, aromatisch), 5,0 bis 5,8 und 5,8 bis 6,8 (Multipletts, 7H, NH, C.J-2H, (^-2H, C_3a~H und C_9a-H), 6,63 (q, 7Hz, 2H, NCH₂CH₃), 8,68 (t, 7Hz, 3H, NCH₂CH₃).
10

c) (-)-trans-2-Cyclopropyl-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H-[1 ,4] -benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Aus Zwischenprodukt 16 und Cyclopropylamin. Die rohe freie Base wurde in einem Gemisch aus EA (20 ml) und ER (20 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit ER und hierauf mit EA gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 0,99 g, als weiße Mikrokristalle erhalten wurde. Fp 204 bis 205°, NMR (TFA) ¹X 2,98 (s, 4H, aromatisch), 5,0 bis 6,6 (Multipletts, 6H, C,-2H, C₃~2H, C₃₃-H und C_ga~H) , 6,80 (m, 1H, Cyclopropyl CH), 8,4 bis 9,1 (m, 4-H, Cyclopropyl CH₂).

d) (-)-trans-2-(Cyclopropylmethyl)-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Aus Zwischenprodukt 16 und Aminomethylcyclopropan. Die rohe freie Base wurde in EA (40 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit EA gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 1,16 g, in Form von weißen Mikrokristallen erhalten wurde. Fp 243 bis 246°, NMR (TFA) T 2,97 (s, 4H, aromatisch), 5,1 bis 6,7 (Multipletts, 8H, C₁~2H, ^-2H, C_3a-H, C_9a-H und N-CH₂-<3 ), 8,70 (m, 1H, Cyclopropyl CH), 8,9 bis 9,6 (m, 4H, Cyclopropyl CH₂).

BAD

e) (-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-2-(2-propenyl)-1H- [ 1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Aus Zwischenprodukt 16 und Allylamin. Nach Verrühren mit Isopropylalkohol wurde das Produkt in Form eines lohfarbenen Pulvers, 1,2 g, erhalten. Fp 234 bis 236°, NMR (DMSO-dg) 'f 2,97
(s, 4H, aromatisch), 3,7 bis 4,2 (m, 1H, NCH₉CH=CH₀), 4,2 bis 4,6 (m, 2H, NCH₂CH=CH₂), 5,5 (m, (breit), 2H, C_3a-H und
C_9a-H), 5,8 bis 7,2 (Multipletts, 6H, C₁~2H und N-CH₂CH=CH₂). 10

Beispiel 6

(-) -trans-2,3,3a, 9a-Tetrahydro-2-phenylmethyl-1 H- [1,4] -benzodioxino- [2, 3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 16 (2,00 g) und Benzylamin
(10 ml) wurde 0,5 h auf 120° erhitzt und die abgekühlte Lösung wurde in EA eingegossen. Das Gemisch wurde mit 2N NaOH alkalisch gemacht und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit EA weiter extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet. Das Eindampfen lieferte ein öl, das in EA (20 ml) und ER (20 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1,3 g) in Form von weißen Plättchen erhalten wurde. NMR (TFA) X 2,47 (s, 5H, CH₂Ph), 3,03 (s, 4H,
aromatisch), 5,38 (d, 2H, CH₃Ph), 5,2 bis 6,2 und 6,48 (Multipletts, 6H, CI-H₂, C3-H , C3a-H und C9a-H).

Beispiel7

(-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[ 2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 6 (1,00 g) in Methanol (50 ml) wurde bei Umgebungstemperatur und -druck unter
Verwendung von 10% Palladium auf Holzkohle (0,10 g) als Kata-

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BAD ORIGiNAi

lysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydrogeniert. Der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit Methanol gewaschen. Das mit den Waschwässern kombinierte Filtrat wurde eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Methanol lieferte die Titelverbindung (0,43 g) in Form von weißen Prismen, Fp 271 bis 274S. NMR (DMSO-d_g) X 2,99 (s, 4H, aromatisch), 5,59 (m, 2H, C3a-H und C9a-H), 5,9 bis 6,4 und 6,5 bis 6,9 (2m, 4H, Ci-H₂ und C3-H₂).

Bei- spiel -8

( -)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-2-propyl-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c3-pyrrol, Hydrochlorid

Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 5 e) (0,60 g) in Methanol (50 ml) wurde bei Umgebungstemperatur und -druck unter Verwendung von 10% Palladium auf Holzkohle (0,06 g) als Katalysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydrogeniert. Der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit Methanol gewasehen. Das mit Waschwässern kombinierte Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Isopropylalkohol verrührt und der Feststoff wurde gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 0,35 g, als grauweißer kristalliner Feststoff erhalten wurde. Fp 243 bis 245°, NMR (DMSO-dg) X 3,02 (s, 4H₁ aromatisch),

5,56 (m, 2H, C₀ und C_Q -H), 5,9 bis 6,9 (Multipletts, 6H, ja ya

C₁-2H, C_O-2H und N-CH₀CH₀CH₀), 8,26 (m, 2H, NCH₀CH₀CH₀) und 9,06 (5, 3H, NCH₀CH₀CH₃).

Beispiel9

(-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-2-(2-propinyl)-1H-[1,4]-benzodioxino-[2, 3-c]-pyrrol, Hydrochlorid

Eine Lösung von Propargylbromid (0,7 ml einer 80% Gewicht/Gewicht Lösung in Toluol) in Ethanol (5 ml) wurde zu einem Gemisch der Verbindung des Beispiels 7, freie Base (1,1 g) und

<~4r"lS<">I&l fl Il

Kaliumcarbonat (1,1 g) in Ethanol (15 ml) im Verlauf von 0,3 h gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt und hierauf 1 h auf 90° erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EA und Wasser' aufgeteilt und die wäßrige Phase wurde abgetrennt. Diese wurde mit EA weiter extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in EA aufgelöst und die Lösung wurde mit 2N Salzsäure gewaschen. Die sauren Waschwässer wurden mit 10N-NaOH alkalisch gemacht und das resultierende Gemisch wurde mit EA extrahiert. Das Eindampfen der organischen Extrakte lieferte einen Rückstand, der in einem Gemisch aus EA (25 ml) und ER (10 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, zuerst mit ER, sodann mit Isopropylalkohol gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet. Die Kristallisation aus Ethanol lieferte die Titelverbindung, 0,44 g, in Form von hellbraunen Plättchen, Fp 211 bis 213°. NMR (DMSO-d₆) T^ 2,98 (s, -4H, aromatisch), 5,3 bis 5,8 (m, 4H, C_3a~H, C₉₃-H und NCH₂C^CH), 5,8 bis 6,6 (Multipletts, 4H, C₁ und C₃-CH₂) und 6,20 (t, 2Hz, 1H, C=CH).

Beispiel 10

(-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol-2-carboxaldehyd

Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 7, freie Base (2,0 g) in Methylformiat (15 ,.ml) wurde bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt und das resultierende Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter ER verrührt und der Feststoff wurde gesammelt, mit ER gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 2,2 g, als weiße Mikrokristalle erhalten wurde. Fp 207 bis 208°, NMR (TFA) TT 1,53 (s, 1H, NCHO), 3,00 (s, 4H, aromatisch), 5,3 bis 5,8 und 5,9 bis.6,6 (Multipletts, 6H, C.J-2H, C₃-2H, C₃₃-H und C₉₃-H).

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Beispiel 11

(-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-2-methyl-1H-[1,4 j-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid
5

Die Verbindung des Beispiels 10 (1,50 g) wurde portionsweise zu einer eisgekühlten Suspension von LiAlH. (0,64 g) in THF (50 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 3,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und hierauf 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt und überschüssiges LiAlH₄ wurde durch Zugabe von Wasser zerstört. Das Gemisch wurde abfiltriert und der Feststoff wurde mit THF gewaschen. Das mit den Waschwässern kombinierte Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen EA und 2N-NaOH aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit EA weiter extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch ein weißer kristalliner Feststoff (1,28 g) erhalten wurde. Ein Teil (0,88 g) des Feststoffs wurde in ER (10 ml) aufgelöst und die Lösung wu-de mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt und zweimal kristallisiert (Methanol/Ethylacetat), wodurch die Titelverbindung, 0,51 g, als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde. NMR (DMSO-d_g)X 2,9 bis 3,1 (m, 4H, aromatisch), 5,3 bis 5,6 (m, 2H, C₀ -H und C_Q -H), 6,05 und 6,42 (m, 4H,

ja ya

C₁-H₂ und C₃-H₂), 6,98 (s, 3H, N-Me). Pharmazeutische Beispiele

Arzneimittel gemäß der-Erfindung können beispielsweise wie folgt hergestellt werden. ^;

In diesen Beispielen bedeutet "Wirkstoff" die Verbindung (-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können in ähnlicher Weise konfektioniert werden.

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pro Kapsel	mg
50	,5 mg
0.	mg
50

1. Kapseln für den oralen Gebrauch

Wirkstoff
Magnesiumstearat wasserfreie Lactose

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und dem Magnesiumstearat vermengt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe (Steckkapseln) auf einer automatischen Kapselfüllmaschine abgefüllt.

2. Sirup für die orale Verabreichung pro 5-ml-Dosis

Wirkstoff 5 0 mg

Natriumeitrat 25 mg

Zitronensäure bis pH 4,5

Sunset-Gelb FCF (Farbstoff) 0,25 mg

Methylh ydroxybenzoatnatrium 5,0 mg

Propylhydroxybenzoatnatrium 2,0 mg flüssiges Orangen-Aromatisierungsmittel nach Belieben

Saccharose 3,25 g

gereinigtes Wasser auf 5,0 ml

Die Saccharose wird in der minimalen Wassermenge aufgelöst. Es wird eine konzentrierte Lösung von Natriumeitrat unter Rühren zugesetzt und der pH-Wert wird mit Zitronensäure auf 4,5 eingestellt. Unter fortgeführtem Rühren wird eine 10%ige wäßrige Lösung des Wirkstoffs und anschließend eine Lösung des Farbstoffs, eine Lösung der Hydroxybenzoate und schließlich das Aromatisierungsmittel zugesetzt. Es wird mit Wasser fast auf das Volumen aufgefüllt und gerührt. Der pH-Wert wird überprüft und erforderlichenfalls mit Zitronensäure auf 4,5 eingestellt. Es wird auf das notwendige Volumen mit Wasser aufgefüllt.

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3. Tabletten für die orale Verabreichung

pro Tablette

Wirkstoff . 50 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

Natriumstärkeglykollat 10,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Lactose bis zu einem Tablettenkerngewicht von 200 mg

Der Wirkstoff wird mit der Lactose vermengt. Es wird eine genügende Menge der Polyvinylpyrrolidonlösung zugesetzt, daß eine feuchte Masse erhalten wird, die für die Granulierung geeignet ist. Das Granulat wird hergestellt und unter Ver-Wendung eines Fließbetttrockners getrocknet. Es wird gesiebt und mit den restlichen Bestandteilen vermengt. Das Gemenge wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem . Durchmesser von 8 mm verpreßt.

Die Tablettenkerne werden mit Hydroxypropylmethylcellulose oder einem ähnlichen filmbildenden Material filmbeschichtet, wozu entweder ein wäßriges oder nicht-wäßriges Lösungsmittelsystem verwendet werden kann. Ein Weichmacher und ein geeignetes Färbemittel können der Filmbeschichtungslösung zugesetzt werden.

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Claims

KRAUS &"WHIS-E-

PATE NTANWÄLTE

UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · D R.-INQ. ANN EKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-SOOO MÜNCHEN 71 · TELEFON O 89/79 7O 77-79 7O 70 · TELEX O5-212156 kputd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

4132 WK/rm

GLAXO GROUP LIMITED
London / England

Heterocyclische Aminoverbindungen.und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Patentansprüche

1 .J Heterocyclische Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I):

(D

in der R für ein Wasserstoffatom oder eine C, g-Alkyl-(gegebenenfalls substituiert durch C, .,-Cycloalkyl) , _

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J-

C- ,--Alkenyl-, C- ,-Alkinyl-, C- .,-Cycloalkyl-, Aralkyl- (in der die Alkylgruppierung 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält) oder eine -CHO-Gruppe steht, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R für ein Wasserstoffatom steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß R für eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine CyclopropyIgruppe steht.
4. (*)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-2-methyl-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol und seine physiologisch annehmbaren Salze.
5. {-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol und seine physiologisch annehmbaren Salze.
6. (3aR-trans)-(+)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, (3aS-trans)-(+)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Zitrat, Tartrat, Acetat, Male'at oder Succinat ist.
8. (-)-trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino-[2,3-c]-pyrrol, Hydrochlorid.

•
9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet ,

daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

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10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch g e k e η η zei chnet, daß es zusätzlich.ein weiteres Antidepressivum enthält,
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von Migräne, Thrombosen, Diabetis, Fettsucht, Bluthochdruck, Verstopfung, paralytischem Heus, Altersdemenz, Stärkung, Appetitunterdrückung oder -dämpfung.

. .
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 sowie der physiologisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet , daß man -

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

Il J I (II)

in der X für eine verlassende Gruppe steht, mit Ammoniak, wäßrigem Ammoniak oder einem Amin der Formel RNH-> (worin R die Definition nach Anspruch 1 hat, mit der Ausnahme, daß R nicht für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CHO steht) aminiert oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für ein Wasserstoffatom steht, bei einer entsprechenden Verbindung, in der R eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet, oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel :(I) , in der R für eine Alkylgruppe steht, die entsprechende Verbindung, in der R für eine Acylgruppe steht,

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reduziert und gewünsehtenfalls die so erhaltene Verbindung einer oder zwei weiteren Reaktionen, nämlich

d) (i) Umwandlung der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in

eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder

(ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiolo

gisch annehmbares Salz davon,

unterwirft.

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