LU85059A1 - Composes amines heterocycliques et procedes pour leur preparation - Google Patents

Description

« «

Composés aminés hétérocycliques et procédés pour leur . préparation,

La présente invention concerne de nouveaux dérivés benzodioxino-pyrrole, des procédés pour leur 5 préparation, des préparations pharmaceutiques en contenant, ainsi que leur utilisation en médecine.

Les α-adrénorécepteurs du système nerveux sympathique sont classés pharmacologiquement en deux sous-groupes, notamment et Ceux du type son-t 10 situés principalement sur les terminaisons présynapti-ques des neurones noradrénergiques et ils sont activés par le neurotransmetteur libéré. Cette activation réduit la libération de la noradrénaline lors de la stimulation ultérieure des neurones, les c^-adréno-15 récepteurs faisant ainsi partie d'un mécanisme de réaction auto-inhibitrice en vue de régler la concentration synaptique du neurotransmetteur. On s1attendrait à ce qu'un antagoniste sélectif d'oC2~adrénorécep-teurs produise un accroissement des concentrations 20 synaptiques de la noradrénaline par blocage du mécanisme de réaction auto-inhibitrice et qu'il revêtirait ainsi une valeur virtuelle en médecine humaine pour le traitement de troubles tels que la dépression, qui sont associés à.une déficience de noradrénaline aux 2$ adrénorécepteurs post-synaptiques,

Les (X2“adrénorécepteurs apparaissent également sur des sièges ne se rapportant pas aux neurones, tm par exemple, sur les plaquettes du sang, dans les îlots pancréatiques, sur les adipocytes et dans les tubules 30 proximales du rein, L*activation des a2“adrénorécep-teurs sur ces sièges conduit à 1* agglomération des « plaquettes, à l'inhibition de la libération de l'insuline, à l'inhibition de la lipolyse et à la rétention du sodium respectivement, ,/U.

4 2 « Dès lors, un antagoniste sélectif d’c^— adrénorécepteurs offre une utilisation thérapeutique virtuelle comme antidépresseur, soit individuellement, soit en combinaison complémentaire avec un antidépres-5 seur établi, ainsi que pour le traitement ou la pré vention d’états tels que la migraine, la thrombose, le diabète, 1*obésité, 1*hypertension, la constipation, l'iléus paralytique, la démence sénile et 1* analepsie et également pour la suppression de 1*appétit, 10 A présent, la Demanderesse a trouvé que les composés répondant à la formule (l) ci-après et leurs sels physiologiquement acceptables exerçaient une action antagoniste sélective des o^-adrénorécepteurs·

On a décrit la préparation de certains déri-15 vés de benzodioxinopyrrole dans C.r Séances hébd. Ac.

Sei. I96I 253a II72 par A. Funke et A. Paulsen. Funke et al. décrivent un procédé partant d’un méso-dibro-mosuccinate qui, selon les présomptions de Funke et al., donne un dicarboxylate de cis-b enzodioxanne, 20 suivant le procédé décrit par Kao et al. (Hua Hsueh Hsueh Pao 1957 2£ 480 ; Chem. Abs. 1958 16356h).

Kao et al. mentionnent la préparation des dicarboxyla— tes de cis- et trans-dl-benzodioxanne par la réaction du catéchol avec les méso— et dl-dibromosuccinates.

25 Funke et al. transforment ensuite leur pro duit intermédiaire en ce qu’ils appellent des tétra-hydrobenzodioxinopyrroles. La stéréochimie de ces * composés n’a pas été spécifiée, mais on pourrait escompter qu’elle est dans la configuration cis tout 30 comme dans le dicarboxylate de départ.

Ensuite, Berthold et al. (Helv. Chim. Acta I972 55. 246I) ont démontré que la réaction du catéchol avec le méso-dibromosuccinate donnait un benzo-dioxole plutôt qu’un benzodioxanne. En outre, Berthold 35 et al. ont démontré que ce produit était transformé L· 3 s ^ en un tétrahydrospirobenzodioxolopyrrole plutôt qu’en un tétrahydrobenzodioxinopyrrole comme le pensent Funke et al.

La Demanderesse a répété le procédé décrit 5 par Funke et al. et, en conséquence, elle est à même de confirmer et d’étendre les observations de Berthold et al. C’est ainsi que la Demanderesse a démontré que * la réaction du catéchol avec le méso-dibromosuccinate ou le dl—dibromosuccinate donnait le même composé 10 auquel elle attribue, de manière non ambiguë, la structure benzodioxole. Ce composé est, en outre, soumis à une transformation pour obtenir des composés auxquels la Demanderesse attribue le système cyclique tétrahy-drospirobenzodioxolopyrrole plutôt que le système 15 tétrahydrobenzodioxinopyrrole.

En résumé, la littérature de la technique antérieure ne fait référence qu’à la préparation de composés qui peuvent être considérés comme des composés cis. De plus, bien que les composés soient décrits 20 comme des tétrahydrobenzodioxinopyrroles, Berthold et la Demanderesse ont démontré que cette assertion était erronée suite à une mauvaise attribution antérieure de la structure de la matière de. départ.

De plus, les références de la technique - 25 antérieure sont limitées à une description purement chimique et il n’est nullement mentionné que l'un ou l’autre des composés préparés ou prétendument préparés exerce une activité biologique quelconque.

Dès lors, l'invention fournit des composés 30 de formule générale (I) :

H

35 H

L·.

* 4 dans laquelle R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^—(éventuellement substitué par un groupe cycloalkyle en C^-C^), un groupe alcényle en C^-C^, 5 un groupe alcynyle en C^-C^, un groupe cycloalkyle en C^-C^, un groupe aralkyle (dans lequel la fraction alkyle contient 1 à 5 atomes de carbone) ou un groupe -CHO, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, 10 Dans les définitions ci-dessus de la formule générale (i) , les groupes alkyle, alcényle. et alcynyle peuvent être à chaîne. droite ou ramifiée. Lorsque R contient une liaison -C=C- ou -c£c-, celle-ci n’est pas directement reliée à l’atome d’azote. Lorsque R 15 est un groupe alkyle, il peut être, par exemple, un . · groupe méthyle, éthyle ou propyle, le groupe méthyle étant préféré. Lorsque R est un groupe alkyle substitué par un groupe cycloalkyle en C^-C-, il peut être, par exemple, un groupe cyclopropyl-alkyle en 20 Cj-Cg tel que le groupe cyclopropyl-méthyle. Lorsque R est un groupe alcényle, il peut être, par exemple, un groupe allyle et lorsque R est un groupe alcynyle, il peut être, par exemple, un groupe propynyle. Lorsque R est un groupe cycloalkyle, il peut être, par 25 exemple, un groupe cyclopropyle. Lorsque R est tin groupe aralkyle, il peut être, par exemple, un groupe phénalkyle en C^-Cj- tel qu’un groupe benzyle.

Parmi les sels appropriés et physiologiquement acceptables, il y a les sels d’addition d’acide , 30 formés avec des acides inorganiques, par exemple, les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates et les sulfates, ainsi qu’avec des acides organiques, par exemple, les citrates, les tartrates, les acétates, les maléates et les succinates. Les chlorhydrates 35 sont particulièrement utiles, L· ! .

1 * ! . 5 j ! I £

On comprendra que chaque composé de formule générale (i) est un isomère trans et qu'il : existe sous forme de deux énantiomères. Il est en- ! tendu que les formules structurales de la présente | 5 invention décrivent l'un ou l'autre ou les deux énan— j tiomères de chacun des'composés concernés, de même que des mélanges des énantiomères, y compris les racé-mates, encore que la structure précise indiquée se rapporte uniquement à un énantiomère.

10 Un groupe préféré de composés de formule générale (I) englobe ceux dans lesquels R est un atome d'hydrogène. Un autre groupe préféré de composés de formule générale (l) englobe ceux dans lesquels R est un groupe alkyle en C^-C^, en particulier, i 15 un groupe méthyle ou un groupe éthyle.

Des composés particulièrement importants sont le (+)-trans-2,3,3a, 9a-tétrahydro-2-méthyl-lH-[l,4]-benzodioxino-[2,3-c]pyrrole ; le (+) — trans -2,3,3a, 9a“tétr ahydro-ΙΗ- [ 1,4] -benzodioxino [2,3-c] -20 pyrrole j le (3aR-trans)-(+)-2,3,3a,9a-tétrahydro- 1H-[1,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrole ; le (3aS-trans)-(-) -2,3,3a, 9a-tétrahydro-lH- [ 1,4] -benzodioxino [2,3-c] -pyrrole j ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, en particulier, les chlorhydrates.

25 Un composé particulièrement intéressant est le chlorhydrate de (+)-trans-2,3 3 3a,9a-tétrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole.

Les composés de l'invention exercent une activité antagoniste sélective des a^-adrénorécep-30 teurs. L'essai de détermination de l'action antagoniste des o^-adrénorécepteurs est basé sur l'aptitude | à empêcher l'action de la clonidine agoniste sélec tive des a2-adrénorécepteurs sur la préparation de canal déférent de rat stimulée par un champ,

/L

t i 6

La clonidine inhibe la réponse de contraction du canal déférent isolé de rat à une stimulation nerveuse motrice à basse fréquence« Cette inhibition est une conséquence de 1*activation des adrénorécep-5 teurs présynaptiques du type a.^· L1 antagonisme de 1* effet de la clonidine est quantifié en mesurant le décalage parallèle vers la droite de la courbe de log^Q (concentration)/réponse de la clonidine inhibitrice en présence de concentrations croissantes de 10 1*antagoniste« La puissance et la compétitivité de l’antagonisme sont déterminées par le procédé d’Arun-lakshana & Schild (Br. J. Pharmac. 1959* ü 48—58)·

La sélectivité de type a-adrénorécepteur des composés de formule générale (i) est déter- 15 minée de la même manière en mesurant l’aptitude à produire un décalage parallèle vers la droite de la courbe de log^ (concentration)/réponse pour la phényléphrine agoniste des a^—adrénorécepteurs. Les réponses mesurées de la phényléphrine à l’intervention 20 des a^-adrénorécepteurs étaient des contractions du muscle anococcygien isolé de rat (Leighton, Butz & Parmeter, Eur. J. Pharmac., 1979* J£8 27-38)· Dès lors, les composés* de l’invention sont intéressants pour le traitement ou la prévention de 25 la migraine, de la thrombose,du diabète, de l’obésité, de l’hypertension, de la constipation, de 1*iléus paralytique, de la démence sénile et de l’analepsie, de même que pour la suppression de l’appétit et, en particulier, pour le traitement de la dépression« 30 En conséquence, l’invention fournit égale ment des composés de formule générale (l) et leurs sels physiologiquement acceptables que lJon utilise dans la thérapie ou la prophylaxie de la migraine, de la thrombose, du diabète, de l’obésité, de 1*hyper— 35 tension, de. la constipation, de 1* il eus paralytique,

L

» 7 de la démence sénile, de 11analepsie, de même que pour la suppression de 1*appétit et, en particulier, pour la dépression. Les composés de 1*invention peuvent être utilisés individuellement ou avec un 5 ingrédient actif supplémentaire, C’est ainsi que, par exemple, pour le traitement de la dépression, le composé de l1invention peut être utilisé seul ou il peut être co-administré avec un antidépresseur établi (par exemple, la desméthylimipramine, 1* imipramine ou 10 1’ amitriptyline) soit en une seule formulation soit, de préférence, en formulations séparées, L*antidépresseur établi peut être utilisé selon la pratique classique.

Les composés suivant 1*invention peuvent 15 être formulés de la manière habituelle, éventuellement avec un ou plusieurs autres ingrédients actifs, en vue d’une administration par l’un ou l’autre mode approprié, par exemple, par voie orale, par voie rectale, par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire, 20 Dès lors, suivant un autre aspect, l’inven tion fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (i) et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables avec un excipient ou un support physiologiquement acceptable, La com-25 position peut facultativement contenir un ingrédient actif supplémentaire, par exemple, un antidépresseur tel que la desméthylimipramine, l’imipramine ou l’ami— .triptyline.

Pour l’administration par voie orale, la 30 composition pharmaceutique peut être, par exemple, sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions que l’on prépare par des moyens classiques avec des excipients physiologiquement a cceptables, h δ «

Les compositions destinées à une administration par voie rectale peuvent être sous forme de suppositoires en utilisant un excipient classique pour suppositoires.

5 Les composés peuvent être formulés pour une administration par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire sous forme sèche pour être reconsti- I i i tués avant l’emploi, ou sous forme d’une solution ou d’une suspension stérile.

10 Une dose quotidienne proposée pour l’admi nistration à un être humain se situe entre 0,01 et 10 mg/kg, par exemple, entre 0,05 et 3 mg/kg, cette dose pouvant avantageusement être administrée en une à trois doses par jour. Bien entendu, la dose précise 15 administrée dépendra de l’âge et de l'état du patient.

Les composés suivant l’invention peuvent être préparés par un certain nombre de procédés· Dans la description ci-après, le groupe R a la définition donnée ci-dessus pour la formule générale (i), sauf 20 indication contraire.

Suivant un premier exemple, on peut préparer un composé de formule générale (i) par amination d'un composé de formule (il) : 25 - dans laquelle 30 X est un groupe qui s'éloigne, par exemple, un atome d'halogène (par exemple, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode) ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple, un groupe méthylsulfonyloxy, 35 avec de l'ammoniac, de l'ammoniaque aqueuse ou une L· ! 9 i I amine de formule RNH9 dans laquelle R a la signifi- j cation définie précédemment, avec cette exception qu’il n’est pas un atome d'hydrogène ni le groupe -COH.

5 Dans une forme de réalisation particulière de ce procédé, après la réaction d'amination, on peut transformer le composé obtenu de formule générale (i) * ou un de ses sels en un autre composé de formule géné rale (I). C’est ainsi que, par exemple, lorsque R est 10 un groupe arylméthyle, la réaction d'amination peut être facultativement suivie de l'élimination du groupe arylméthyle pour obtenir un composé de formule (i) dans laquelle R est un atome d'hydrogène.

La réaction d'amination est avantageusement 15 effectuée à une température élevée, par exemple, à la température de reflux, ou dans un tube scellé, par exemple, à une température de 110°C, de préférence, en présence d'une base appropriée, par exemple, un excès de l'amine RN^, l'hydrure de sodium ou un 20 hydroxyde d'un métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, facultativement en présence d'un solvant tel qu'un éther, par exemple, le dioxanne, un hydrocarbure chloré, par exemple, le chloroforme, ou un alcool, par exemple, l'éthanol. L'élimination facultative d'un 25 groupe arylméthyle peut être effectuée, par exemple, par hydrogénolyse ou, lorsque cela est approprié, dans des conditions acides ainsi qu'on le décrira ci-après·

Suivant un autre exemple, on peut préparer 30 un composé de formule générale (l) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par déprotection d'un composé correspondant dans lequel R représente un groupe protecteur. Parmi les groupes protecteurs appropriés, il y a, par exemple, les groupes arylmé-35 thyle et acyle. On peut adopter des procédés "dassi- - -- « 1° t’ ques de déprotection. Par exemple, lorsque cela est approprié, on peut éliminer un groupe arylméthyle (par exemple, un groupe benzyle) par hydrogénolyse en utilisant, par exemple, de l’hydrogène en présence 5 d’un catalyseur tel que le platine ou le palladium déposé sur un support (par exemple, du charbon), dans un solvant tel qu’un alcool, par exemple, le méthanol. En variante, lorsque cela est approprié, on peut éli— miner un groupe arylméthyle (par exemple, un groupe 10 trityle) dans des conditions acides en utilisant, par exemple, un acide tel que l’acide trifluoracétique, l’acide formique ou HBr· On peut éliminer les groupes acyle par hydrolyse en utilisant un acide tel qu’un acide minéral ou une base telle qu’un hydroxyde d’un 15 métal alcalin, selon les conditions appropriées. Les matières de départ protégées pour ce procédé peuvent être préparées en adoptant des procédés classiques pour la protection des amines, par exemple, comme décrit par J.F.W. McOmie dans "Protective Groups in 20 Organic Chemistry" (Plenum Press, 1973)·

Suivant un autre exemple, on peut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle, par réduction du composé correspondant dans lequel R est un groupe acyle en 25 utilisant un agent réducteur tel que l’hydrure de lithium-aluminium ou le diborane dans un solvant approprié tel que l’éther ou le tétrahydrofuranne, à une température élevée, par exemple, à la température de reflux. Parmi les groupes acyle appropriés, il y a, 30 par exemple, les groupes formyle, acétyle ou carbony-loxyalkyle, par exemple, le groupe carbonyloxyméthyle. On peut préparer les matières de départ intermédiaires pour cette réaction par acylation (en adoptant des procédés classiques.) d’un composé de formule (i) dans 35 laquelle R représente un atome d’hydrogène, par exem- /k i \ \ • \ \ . \ 11 pie, par réaction du composé de formule (l) avec un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester.

On peut également préparer un composé de formule générale (i) par un procédé comprenant une 5 interconversion d'un autre composé de formule générale (X).

Par exemple, on peut transformer un composé de formule générale (i) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par alkylation, en un composé de formule 10 générale (I) dans laquelle R est un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué, un groupe alcényle, un groupe alcynyle ou un groupe aralkyle. On peut adopter des procédés d'alkylation classiques, par exemple, une alkylation réductrice en utilisant un aldéhyde appro-15 prié avec un hydrure métallique complexe tel que le borohydrure de sodium ou de potassium ou encore le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant approprié tel qu'un alcool, par exemple, le méthanol. En variante, on peut effectuer l'alkylation avec un agent 20 d'alkylation R£X (où est un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué, un groupe alcényle, un groupe alcynyle ou un groupe aralkyle, tandis que X est un groupe qui s'éloigne, par exemple, vin atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un atome de brome, ou un 25 groupe hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple, un groupe p-toluène-sulfonyloxy), de préférence, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, facultativement dans vin solvant tel qu'un alcool, par exemple, 1'éthanol.

30 Un autre exemple de cette forme de réalisa tion est la préparation d'un composé de formule générale (l) dans laquelle R est un groupe —CHO, que l'on peut préparer par acylation d'un composé correspondant de formule (i) dans laquelle R est un atome d'hydrogè-35 ne, .en. utilisant un agent.d'acylation approprié tel L- ! / 12 qu'un ester, par exemple, un formiate d'alkyle “tel que le formiate de méthyle.

On peut préparer des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (i) en S faisant réagir la base libre de formule (i) ou un de ses sels avec un acide approprié tel que le chlorure d'hydrogène, en présence d'un solvant approprié, par exemple, l'acétate d'éthyle, l'éther ou pour obtenir le sel désiré et physiologiquement acceptable. 10 On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (XI) en faisant réagir le diol correspondant de formule (lll) ï /ς^θΐ/°Η20Η i5 II 1 1 chd

^ 0 CH„ OH

H 2 avec un halogénure de formule X^A (dans laquelle X^ est un groupe hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple, un 20 groupe méthylsulfonyloxy et A est un atome d'halogène, par exemple, un atome de chlore), en présence d'une base, par exemple, la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane$ ou avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, le tribro— 25 mure de phosphore ou l'iodure d'hydrogène.

Le trans-diol de formule (lll) est un nouveau composé et il constitue un aspect supplémentaire de l'invention.

On peut préparer le diol (lll) par réduction 30 de l'ester diéthylique correspondant de formule (IV) :

H

αΟνίχ* COOCH2CH3 0 = C00CH.CH-35 H 2 3

,/L

13 en utilisant, par exemple, l'hydrure de lithium-aluminium dans du tétrahydrofuranne à 0°C.

On peut préparer l’ester diéthylique (IV) à partir de l’isomère cis de formule (V) :

5 H

/0 V C00CH2CH3 (f (V) 0 = ^ C00CH„CH.

H Δ 3 10 par équilibrage catalysé par une base en utilisant, par exemple, le carbonate de sodium dans un solvant tel que l’éthanol, à la température ambiante. Le , mélange des isomères cis et trans ainsi obtenu peut être séparé par des moyens classiques, par exemple, 15 par chromatographie sur du gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange d’éther de pétrole et d’acétate d’éthyle.

On peut préparer l’isomère cis de formule (V) par hydrogénation catalytique du diester de for— 20 mule (VI) : COOCH2CH3 COOCHLCH.

25 À 3 en utilisant, par exemple, l’hydrogène en présence de charbon palladié dans un solvant tel que l’éthanol, à la température ambiante. On peut obtenir le diester de formule (VT) à partir d’un diacide de for-30 mule (VII) :

0 C00H

H Y JT (VII)

0 CO OH

/U

/ 14 par estérification du diacide (VII), par exemple, par chauffage à reflux avec du chlorure d'hydrogène étha— nolique. On peut obtenir le diacide (VII) à partir d'acide benzodioxine-2-carboxylique de formule (VXIl) : 5

0 /C00H

OCoJ* (viii) 10 La réaction du composé (III) (Lalloz et al.

J. Med. Chem. (1981), 24. 994) avec le diisopropylami-dure de lithium, puis avec l'anhydride carbonique, donne le diacide de formule (il).

Pour obtenir un énantiomère spécifique de 15 formule générale (i), dans les procédés ci-dessus, on doit utiliser un diol de formule (III) ayant la configuration stéréochimique requise.

Le diol énantiomère constituant la matière de départ peut être préparé à partir du dibenzyl— 20 thréitol approprié de formule (iXa) ou (iXb) :

H H

Η0*ν=^ CH2 0CH2Ph HO CH2 0CH2Ph H0"^J^CH20CH2Ph HO^^C^OO^Ph

25 H H

(iXa) (iXb) en adoptant la séquence suivante (un énantiomère seulement est représenté) î

H H

30 Ts0v.^CH20CH2Ph CH20CH2Ph (iXa) JT -» Π T T -(m)

TsO |^CH20CH2Ph \>^\0^=\CH20CH2Ph

H H

(X) . (Xi) U, * 15

(où Ts représente CH

C*est ainsi que la réaction de l'énantio-5 mère (iXa) avec le chlorure de 4-toluène-sulfonyle dans la pyridine donne le bis-tosylate (x) qui* lors du chauffage avec le catéchol dans de l'acétonitrile contenant du fluorure de césium, donne la benzodioxine (XI) qui peut être transformée en diol énantio-10 mere (ill) en utilisant de 1*hydrogène et du charbon palladié avec un solvant éthanolique. L1utilisation de 1* énantiomère (XXb) dans la même séquence donne l’autre énantiomère requis de formule (ill).

Le S,S-énantiomère de formule (IX) est un 15 composé connu et le R,R-énantiomère peut être préparé par des méthodes analogues à celles adoptées pour la préparation du S,S-énantiomère.

On peut également .préparer un énantiomère spécifique de formule générale (I) par dédoublement 20 d’un mélange d’énantiomères de formule (i) selon des méthodes classiques, par exemple, par formation de sels avec un acide optiquement actif, puis par séparation des sels diastéréoisomères obtenus, par exemple, par cristallisation fractionnée. En variante, 25 le dédoublement peut être effectif à n'importe quel stade intermédiaire approprié.

Les exemples suivants illustrent l’invention. Toutes les températures sont exprimées en °C. Sauf indication contraire, l’expression "séché” désigne un 30 séchage effectué avec MgSO^. La chromatographie a été effectuée sur du gel de silice.

t- w /6- _ f 16

Produit intermédiaire 1 [2S-(R* ,R*) ]- (-)-l ,4-bis (phénylméthoxy)butane-2,3-diol, bis(4-méthylbenzène-sulfonate) .

On a ajouté 6 g de chlorure de toluène-4-5 sulfonyle à une solution (refroidie à la glace) de 4 g de [2S-(R*,R*) ]-(-)-l ,4-bis (phénylméthoxy)butane- 2,3-diol dans 50 ml de pyridine et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 4 jours.

On a versé le mélange dans de 1* acétate d'éthyle et 10 on a lavé successivement la solution avec de 1* acide chlorhydrique 2N, du NaHCO^ saturé et de l’eau. On a séché la solution, on l’a évaporée et on a trituré le résidu sous éther. On a recueilli le solide, on l’a lavé avec de 1*éther et on l’a séché sous vide pour 15 obtenir le composé sous rubrique (5*6 g) sous forme d’un solide blanc d’un point de fusion de 125—127° [a]£3 = -15,5° (ç 0,97, CHCl^.

Produit intermédiaire 2 (2R-trans ) - (+) -2,3-bis [ (phénylméthoxy) méthyl] -2,3-20 dihydro-1,4-benzodioxine

Sous une atmosphère d’azote, on a agité un mélange de 0,54 g de catéchol et de 2 g du produit intermédiaire 1 dans 40 ml d’acétonitrile sec et on l’a chauffé jusqu’à ce qu’on obtienne une solution 25 claire. On a ajouté 0,95 g de fluorure de césium et on a chauffé le mélange à reflux pendant 3 jours, tout en ajoutant des charges supplémentaires de fluorure de césium après 3 heures (0,95 g), 24 heures (1,9 g) et 48 heures (l,9 g)· Après avoir refroidi 30 le mélange brun foncé, on a décanté la solution et on l’a évaporée jusqu'à siccité. On a mis les résidus combinés en suspension dans de l’acétate d’éthyle et ; on a lavé le mélange avec une solution de NaOH 2N.

On a ré-extrait les produits de lavage avec de l'acé-35 täte d'éthyle, on a filtré les solutions combinées ♦ * 17 d'acétate d’éthyle et on les a lavées avec de la saumure. On a séché la solution et on a évaporé le solvant. On a mis le résidu en suspension dans de l’éther et on l’a filtré, puis on a soumis le 5 filtrat à une chromatographie en utilisant un mélange d’éther de pétrole (point d’ébullition : 40-60°) et d’éther comme éluant. On a combiné les fractions contenant le produit et on les a évaporées pour obtenir le composé sous rubrique (0,37 g) sous forme 10 d’une huile claire [a]^ = +36,2° (c 0,91 , CHCl^). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) T3,0 à 3,3 (m, 4H, aromatique), 2,69 (S, 10H, Ph-CH2-), 5,38 et 5,54 (ABq, J12, 4H, PhÇH2), 6,22 (m, 4H, -CH2O-), 5,69 (m,2H, protons cycliques).

15 Produit intermédiaire 3 (2R-trans)-(+)-2 «3-dihydro-l,4-benzodioxine-2,3-diméthanol

On a soumis une solution de 5,50 g du produit intermédiaire 2 dans 300 ml d'éthanol à une 20 hydrogénolyse à la température et sous pression ambiantes en utilisant 0,5 g de charbon palladié à 10$ comme catalyseur jusqu’à ce que l'absorption d’hydro--gène cesse. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a lavé convenablement avec de l'éthanol et on a éva— 25 poré les produits de lavage et le filtrat combinés.

On a trituré le résidu avec de l’éther, on a recueilli le solide, on l’a lavé avec de l'éther et on l'a séché, sous vide pour obtenir le composé sous rubrique (l,8l g) ; point de fusion : 128-129,5°. [oc]= 30 +54,4° (ç 1,01, CHC13).

Produit intermédiaire 4

Diméthane-sulfonate de (2R-trans)-(+)-2,3-dihydro-• 1,4-benzodioxine-2,3-diméthanol

Pendant 0,25 heure, on a ajouté une solu-35 txon de 1,90 ml de chlorure de méthane—sulfonyle dans /L-x 18 50 ml de CH^d^ à une solution (refroidie à la glace) de 2,10 g du produit intermédiaire 3 et de 4*60 ml de triéthylamine dans 50 ml de Cfi^Cl^. On a agité la solution obtenue pendant une période supplémentaire de 5 0,25 heure, puis on l'a lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, du NaHCO^ saturé et de la saumure· On a fait passer la solution à travers un papier de séparation de phases et on a évaporé le solvant. On a ensuite trituré le résidu 10 sous éther, on a recueilli le solide, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché sous vide pour obtenir 3,5 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide blanc d'un point de fusion de 90-92°· [a]^ = +23,1° (ç 1,3, chci3).

15 Produit intermédiaire 5 (4R-trans ) - (+)-4,5-bis [ (phénylméthoxy)méthyl] -2,2-diméthyl-1,3-dioxolane

On a ajoutégoutte à goutte une solution de 51 g de (4R-trans)-(-)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolane-20 4,5-diméthanol dans 400 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 17,5 g d'hydrure de sodium (à 80$ dans l'huile) dans 200 ml de tétrahydrofuranne. Après 0,75 heure, on a ajouté goutte à goutte 116,3 g de bromure de benzyle et on a agité le mélange obtenu 25 pendant 18 heures, puis on l'a chauffé à reflux pendant 2 heures. Après agitation pendant une période supplémentaire de 20 heures à 20°, on a refroidi le mélange dans de la glace, on a aj'outé 10 ml d'eau et on a évaporé le mélange jusqu'à siccité. On a extrait 30 le résidu avec de l'éther, on a séché la solution organique et on a évaporé le solvant pour obtenir I30 g d'un produit brut que l'on a utilisé sans purification complémentaire,

/U

S

U

19

Produit intermédiaire 6 [2R-(R*,R#) ] -(+)-1,4-bis (phénylméthoxy)butane-2,3~diol On a chauffé modérément une solution de 130 g du produit intermédiaire 5 dans 40 ml d’acide 5 chlorhydrique 0,5N et 400 ml de méthanol, puis on a séparé le mélange d’acétone et de méthanol par distillation pendant 5 heures. On a concentré le mélange, on l’a neutralisé avec une solution de NaHCO^ et on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a séché 10 la solution et on a évaporé le solvant. On a trituré le produit avec de l’éther et de l’éther de pétrole (point d’ébullition î 40-60°) pour obtenir 69 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 44-450 j [oc]*1 = +5,4° (c, 0,84, CHC13).

15 Produit intermédiaire 7 [2R-(R#,R*)]-(+)-1,4-bis (phénylméthoxy)butane-2,3-diol, bis-(4-méthylbenzène-sulfonate) A une solution (refroidie dans de la glace) de 32,7 g du produit intermédiaire 6 dans 400 ml de 20 pyridine, on a ajouté 49 g de chlorure de toluène- 4-sulfonyle et on a agité le mélange à 20° pendant 4 jours. On a refroidi le mélange dans de la glace et on a ajouté goutte à goutte 10 ml d’eau, puis une quantité supplémentaire de 1 litre d'eau. On a re-25 cueilli le précipité, on l'a lavé avec de l’eau et on l'a séché pour obtenir 56,3 g du composé sous rubrique

OO

d'un point de fusion de 123-125°, [a]^ = 14,7° (c 0,89, CHC13).

Produit intermédiaire 8 30 (2S-trans)-(-)-2,3-b is[ phénylméthoxy)méthyl]-2,3- dihydro-1,4-benzodioxine

Sous une atmosphère d'azote, on a agité un mélange de 8,1 g de catéchol et de 30 g du produit intermédiaire 7 dans 600 ml d’acétonitrile sec et en l’a 35 chauffé jusqu'à ce qu’on-obtienne une solution^ claire. - /1 120

On a ajouté 16,6 g de fluorure de césium et on a chauffé le mélange à reflux pendant 3 jours, tout en ajoutant des charges supplémentaires de fluorure de césium après 20 heures (7 g)* 28 heures (7*4 g)* 5 44 heures (7*2 g) et 52 heures (7*5 g)· Après avoir refroidi le mélange brun foncé, on a décanté la solution et on l’a évaporée jusqu’à siccité. On a mis les résidus combinés en suspension dans de l’acétate d’éthyle et on a lavé le mélange avec une solution 10 de NaOH 2N* On a ré-extrait les produits de lavage avec de l’acétate d’éthyle, on a filtré les solutions combinées d’acétate d’éthyle et on les a lavées avec de la saumure· On a séché la solution et on a évaporé le solvant* On a purifié le produit brut par chroma-15 tographie pour obtenir 6 g du composé sous rubrique, [a]£° = -38° (c 1,2 ; CHC13).

Produit intermédiaire 9 (2S-trans)-(-)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-2,3-diméthanol 20 On a agité une solution de 5*9 g du produit intermédiaire 8 dans 250 ml d’éthanol avec du charbon palladié à 10# et on l’a hydrogénée sous pression atmosphérique* Après 5 heures,' on a repris la quantité calculée d’hydrogène. On a filtré le mélange et on . 25 a évaporé le solvant pour obtenir un solide brut* La purification effectuée en triturant avec de l’éther • de pétrole (point d’ébullition : 40-60°) a donné 2,1 g du composé scnxs rubrique sous forme d’un solide blanc. OJp1 = -54,2° (c 0,8l, Et0H), î (CDC13 + 30 diméthylsulfoxyde-d^) 3*14 (s, 4H, aromatique), 5*50 (t, J6, 2H, 0H), 5*88 (m, 2H, CHCH2) et 6,07 U, 4H, 01-¾).

/L

« 21

Produit intermédiaire 10

Diméthane-sulfonate de (2S-trans)-(-)-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxine-2,3-diméthanol

Pendant 0,25 heure, on a ajouté une solu-5 tion de 1,8 ml de chlorure de méthane-suifonyle dans 50 ml de dichlorométhane à une solution (refroidie à la glace) de 2 g du produit intermédiaire 9 et de 4,3 ml de triéthylamine dans 50 ml de CH^C^· On a agité la solution obtenue pendant une période supplé-10 mentaire de 0,25 heure, puis on l’a lavée successivement avec de l’eau, de 1*acide chlorhydrique 2N, du NaHCO^ saturé et de la saumure· On a fait passer la solution à travers un papier de séparation de phases et on a évaporé le solvant. On a ensuite trituré le 15 ré idu sous éther, on a recueilli le solide, on lfa lavé avec de 1*éther et on l’a séché sous vide pour obtenir 3*2 g du composé sous rubrique d’un point de fusion de 86-89°, [a]£4 = -26,6° (c 1,3, CHCl^. Produit intermédiaire 11 - 20 Acide 1,4-benzodioxine-2,3-dicarboxylique A — 78°, on a ajouté 185 ml d'une solution 1,42M de n-butyl-lithium dans de l’hexane à une solution de 37 ml de diisopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec et on a agité la solution pen— 25 dant 0,25 heure. Ensuite, pendant 0,5 heure, on a ajouté une solution- de 23,40 g d'acide 1,4-benzo-dioxine-2-carboxylique dans 400 ml de tétrahydrofuranne sec et on a agité la solution obtenue à .

-78° pendant une heure. On a ensuite versé la solu-30 tion sur du CO2 finement broyé et on a laissé reposer le mélange pendant une nuit. On a évaporé le mélange et on a ajouté prudemment 250 ml d'acide chlorhydrique = 2N, puis 40 ml d’acide chlorhydrique concentré. On a ajouté 500 ml d’acétate d’éthyle et 100 ml de tétra— 35 hydrofuranne au mélange que l’on a agité et l’on a

/U

t * 22 » séparé la couche organique. On a encore extrait la . phase aqueuse avec de 1*acétate d* éthyle et on a séché les extraits combinés. L*évaporation du sol-Vant a donné un solide orange que 1* on a trituré sous 5 éther pendant 0,5 heure. On a recueilli le solide, on l'a lavé avec de 1*éther et on l'a séché sous vide pour obtenir 25 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 215—218°.

Produit intermédiaire 12 10 Acide 1,4-benzodioxine-2, 3-dicarboxylique, ester dié-thylique

On a mis 24 g du produit intermédiaire 11 en suspension dans 300 ml d'éthanol et on a fait passer du HCl sec à travers le mélange pendant environ 15 0,2 heure. On a chauffé la solution obtenue à reflux pendant 3 heures, on l'a refroidie et on l'a évaporée On a dissous l'huile résiduelle dans de l'acétate d'éthyle, on l'a lavée avec une solution saturée de NaHCO^, on l'a séchée et on l'a évaporée pour obtenir 20 26,1 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide cristallin brun d'un point de fusion de 35-37°·

Produit intermédiaire 13

Acide cis—2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-2,3-dicarboxy-lique, ester diéthyligue 25 On a hydrogéné une solution de 5 g du pro duit intermédiaire 12 dans 50 ml d'éthanol à la température et sous pression ambiantes en utilisant 0,5 g de charbon palladié à 10$ comme catalyseur jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On a séparé le 30 catalyseur par filtration, on l'a lavé convenablement avec de l'éthanol, puis on a évaporé les produits de lavage et le filtrat combinés pour obtenir une huile incolore. Cette dernière s'est solidifiée lorsqu'on l'a laissé reposer et l'on a obtenu 5 g 35 du composé sous rubrique sous forme d'un solide cris- 23 tallin d'un point de fusion de 52-55°·

Produit intermédiaire 14

Acide trans-(+)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-2,3-di-carboxylique, ester diéthylique 5 On a a j outé 21,5 g de Na^O^ anhydre à une solution de 18,8 g du produit intermédiaire 13 dans 500 ml d'éthanol et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On a acidifié prudemment le mélange avec du HCl concentré et on l'a 10 évaporé. On a ensuite agité le résidu avec de 1*acétate d·'éthyle et de l'eau, on a séparé la phase organique et on a encore extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On a séché les extraits combinés et on les a évaporés pour obtenir 19*6 g d'une 15 huile brune contenant un mélange 40:60 des diesters cis et trans. On a soumis l'huile à une chromatographie sous pression moyenne avec un mélange 8:1 d'éther de pétrole (point d'ébullition : 60-80°) et d'acétate d'éthyle comme éluant. On a combiné les fractions 20 contenant l'isomère trans moins polaire et on les a évaporées pour obtenir 9*3 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide cristallin jaune pâle d'un point de fusion de 54-5(>0·

Produit intermédiaire 15 “25 Trans- (+)-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxine-2,3-diméthanol

Pendant 0,3 heure, on a ajouté une solution de 8,56 g du produit intermédiaire 14 dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec à une suspension (refroidie à la glace) de 4*40 g de LiAlH^ dans 100 ml de tétra— 30 hydrofuranne sec. On a agité le mélange pendant une période supplémentaire de 0,5 heure à 0°, puis on a ' ajouté goutte à goutte une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a filtré le mélange et on lavé convenablement le, solide avec du tétrahydrofuranne.

35 On a évaporé les produits de-lavage et le filtrat /u.

/ « « 24 β » t combinés, puis on a partagé le résidu entre l’acétate d’éthyle et l’eau. On a séparé la couche organique et on a encore extrait la couche aqueuse avec de l’acétate d’éthyle. On a séché les extraits combinés, 5 on les a évaporés et on a trituré le résidu sous éther.

On a recueilli le solide, on l’a lavé avec de l'éther et on l'a séché sous vide pour obtenir 4,5 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide blanc d'un point de fusion de 119-120°« 10 Produit intermédiaire 16

Diméthane-sulfonate de trans—(+)—2,3—dihydro-1,4— benzodioxine-2,3-diméthanol

Pendant 0,25 heure, on a ajouté une solution de 3 j60 ml de chlorure de méthane-suifonyle dans 100 ml 15 de CH2CI2 à une solution (refroidie à la glace) de 4 g du produit intermédiaire 15 et de 8,7 ml de triéthylamine dans 100 ml de CI^C^· On a agité la solution obtenue pendant une période supplémentaire de 0,25 heure, puis on l'a lavée successivement avec de l’eau, 20 de l'acide chlorhydrique 2N, du NaHCO^ saturé et de la saumure. On a fait passer la solution à travers un papier de séparation de phases et on a évaporé le solvant. On a ensuite trituré le résidu sous éther, on a recueilli le solide, on l'a lavé avec de l'éther 25 et on l'a séché sous vide pour obtenir 6,7 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide blanc d'un point de fusion de 83-84°·

Exemple 1 ( 3aR-trans ) - (+) -2-phénylméthyl-2,3,3a , 9a-tétrahydro-30 1H-[1,4]—benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate ”

On a chauffé un mélange de 3>2 g du produit intermédiaire 4 et de 25 ml de benzylamine à 120° pendant 0,5 heure et on a versé la solution refroidie dans de l'acétate d'éthyle. On a rendu le mélange 35 basique avec du NaOH 2N et on a séparé la couche orga- /1 25 nique. On a encore extrait la couche aqueuse avec de 1*acétate d'ethyle et on a séché les extraits combinés. L’évaporation a donné une huile que l’on a dissoute dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml 5 d’éther, puis a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a recueilli le précipité, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché sous vide pour obtenir 2,3 g du composé sous rubrique sous forme d'une poudre blanche d'un point de fusion de 10 236-2380 (décomposition), = +102,5° (c 0,45* ELjO)· Spectre de résonance magnétique nucléaire . (acide trifluoracétique) X2,42 (s, 5H, CHpPh), 2,97 (s, 4H, aromatique), 5,32 (d, J6, 2H, Q|2Ph), 5,2-6,2 (multiplets, 6h, Cl-H2, C3-H2, C3a-H et 15 C9a-H).

Exemple 2 (3aR-trans)-(+) -2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[1,4]-b en z — dioxino[2,3-cjpyrrole, chlorhydrate

On a soumis une suspension de 2 g du composé 20 de l'exemple 1 dans 100 ml de méthanol à une hydrogé-nolyse à la température et sous pression ambiantes en utilisant 0,2 g de charbon palladié-à 10$ comme catalyseur jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a lavé 25 avec du méthanol, puis on a évaporé les produits de lavage et le filtrat combinés. La cristallisation du résidu dans du méthanol a donné 0,71 g du composé sous rubrique sous forme de prismes d'un blanc légè— rement sale ; point de fusion : 271-274° 5 [α]ρ = 30 +154,3° (.£; 0,73, diméthylsulfoxyde). Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^) ^2,99 (s, 4H, aromatique), 5,59 (m, 2H, C3a-H et C9a-H), 6,19 et 6,71 (2m, 4H, Cj-Hg et C3-H2).

« 26

Exemple 3 ( 3aS-trans ) - (-) -2-phénylméthyl-2,3 , 3a , 9a-tétrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate

On a chauffé un mélange de 3 g du produit 5 intermédiaire 10 et de 15 ml de benzylamine à 120° pendant 0,5 heure, puis on a. versé la solution refroidie dans de l’acétate d'éthyle. On a rendu le mélange basique avec du NaOH 2N et on a séparé la couche organique. On a encore extrait la couche 10 aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on a fait passer les extraits combinés à travers un papier de séparation de phases. L'évaporation a donné une huile que l'on a dissoute dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'éther, puis on a acidifié la solution avec 15 de l'acide chlorhydrique 2N. On a recueilli le précipité, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché sous vide pour obtenir 2,52 g du composé sous rubrique sous forme de plaques blanches d'un point de fusion de 238-240°, [cx]^1 = -98,18° (c 0,34, H20). Spectre 20 de résonance magnétique nucléaire (acide trifluoracé- tique) ^2,38 (s, 5H, CH^Ph), 2,95 (s, 4H, aromatique), 5,3 (d, J6, 2H, CH2Ph), 5,2-6,2 (multiplets, 6h,

Cl-H2, C3-H2, C3a-H et C9a-H). .

Exemple 4 25 (3aS-trans)-(-)-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[l,4]-benzo-"dïoxino [ 2,3-c] pyrrole , chlorhydrate

On a hydrogéné une solution de 2,4 g du composé de l'exemple 3 dans 120 ml de méthanol à la température et sous pression ambiantes en utilisant 30 0,24 g de charbon palladié à 10$ comme catalyseur jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a lavé convenablement avec du méthanol et on a évaporé les produits de lavage et le filtrat combinés. La cris— 35 tallisation du résidu dans du méthanol a donné 1 g du

/U

t · 27 composé sous rubrique sous forme de prismes blancs d’un point de fusion de 272-276°, [°0j) = —151,4° (c 0, 74, diméthylsulfoxyde) · Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-dg) T 2,9 à 5 3,1 (m, 4H, aromatique), 5,63 (m, 2H, C^-H Cça-H), 6,22 et 6,72 (deux multiplets, chacun 2H, Cj-H2 et c3-B2).

Exemple 5 a) (+)~trans-2-méthyl-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[l ,4]- 10 benzodioxino[2,3-c pyrrole, chlorhydrate

On a déposé 2 g du produit intermédiaire 16 et 10 ml de méthylamine dans un tube en verre scellé et on a chauffé le mélange à 110° pendant 3 heures. Après l’avoir ouvert, on a abandonné le tube 15 à la température ambiante pendant une nuit pour éliminer la méthylamine en excès. On a dissous le résidu dans du mêthanol et on a évaporé la solution. On a partagé le solide obtenu entre un mélange de 10 ml de NaOH 2N, de 5 ml d’eau et de 20 ml d’acétate 20 "d’éthyle, puis on a séparé la phase organique. On a encore extrait la couche aqueuse avec de l’acétate d’éthyle, on a séché les extraits combinés et on les a évaporés pour obtenir un solide cristallin brun pâle. On a dissous ce dernier dans un mélange de 25 10 ml d’éther et de 3 ml d'acétate d’éthyle et l’on a filtré la solution. On a ensuite acidifié le filtrat avec du chlorure d’hydrogène éthéré, puis on a recueilli le précipité, on l’a lavé convenablement avec de l'éther et on l'a séché sous vide. La cristallisation 30 dans un mélange d'acétate d’éthyle et de mêthanol a donné 0,44 ë du composé sous rubrique sous forme d’aiguilles. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^)^2,9-3,1 (m, 4H, aromatique), 5,3-5,6 (m, 2H, C3a-H et C9a-H), 6,05 et 6,42 35 (m, 4H, Cl-H2 «t C3-H2), 6,98- (s, 3H, N-Me).

/L· 128

On a préparé les composés suivants en adoptant un procédé semblable : b) (+)-trans-2—éthyl-2 ,3,3a,9a-tétrahydro-lH-[1,4]“ benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate 5 A partir du produit intermédiaire 16 et d’éthylamine* On a obtenu le produit sous forme de prismes roses (0,84 g) d'un point de fusion de 24O-2450 (alcool isopropylique^, spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl^ulfoxyde-d^) T 2,97 10 (s, 4H, aromatique), 5 à 5,8 et 5,8-6,8 (multiplets, 7H, NH, Cj-2H, C3-2H, C^-H et C9a-H), 6,63 (q, 7Hz, 2H, NÇH2CH3), 8,68 (t, 7Hz, 3H, NCH2ÇH3). c) (+)-trans-2-cyclopropyl-2,3,3a,9a—tetrahydro-lH— [1,4Jbenzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate 15 " A partir du produit intermédiaire 10 et de cyclopropylamine. On a dissous la base libre brute dans un mélange de 20 ml d’acétate d* éthyle et de 20 ml d*éther, puis on a acidifié la solution avec de 1*acide chlorhydrique 2N* On a recueilli le pré-20 cipité, on l’a lavé avec de l’éther, puis avec de l’acétate d’éthyle et on l’a séché sous vide pour obtenir 0,99 g du composé sous rubrique sous forme de microcristaux blancs d’un pdint de fusion de 204-205°. Spectre de résonance magnétique nucléaire 25 (acide trifluoracétique)ΊΤ2,98 (s, 4H, aromatique), 5,0-6,6 (multiplets, 6H, C^H, C3-2H, C^-H et C„ -H), 6,80 (m, 1H, cyclopropyle CH), 8,4-9,1 ya (m, 4-H, cyclopropyle Ci^)* d) (+)-trans-2-(cyclopropylméthyl)-2,3,3a,9a-tétra-30 hydro-lH-[l,4 -benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate A partir du produit intermédiaire 16 et d’aminométhylcyclopropane. On a dissous la base libre brute dans 40 ml d’acétate d'éthyle et on a 35 acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N* « 29

On a recueilli le précipité, on l’a lavé avec de l’acétate d’éthyle et on l’a séché sous vide pour obtenir 1,16 g du composé sous rubrique sous forme de micro cristaux blancs d’un point de fusion de 5 243—246°· Spectre de résonance magnétique nucléaire (acide trifluoracétique)T2,97 (s, 4H, aromatique), 5,1-6,7 (multiplets, 8H, C^H, C3~2H, C3a-H,

Cg&—H et N-CH2 —<]), 8,70 (m, 1H, cyclopropyle CH), 8,9-9,6 (m, 4H, cyclopropyle (¾).

10 e) (+)-trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-2-(2—propényl)-lH- [1,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate A partir du produit intermédiaire 16 et d’allylamine. Après avoir trituré avec de l’alcool isopropylique, on a obtenu le produit sous forme 15 d’une poudre de teinte chamois (l,2 g) d’un point de fusion de 234-^36°. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^) ΊΓ 2,97 (s, 4H, aromatique), 3,7-4,2 (m, 1H, NCH2ÇH=CH2), 4,2-4,6 (m, 2H, NCH2ÇH=CH2), 5,5 (m, (large), 2H, C^-H et 20 Cga-H), 5,8-7,2 (multiplets, 6H, C^-2H, C3~2H et N-CH2 CH=CH2).

Exemple 6 (+)-trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-2—phénylméthyl—1H-[l,4j-benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate 25 On a chauffé un mélange de 2 g du produit intermédiaire 16 et de 10 ml de benzylamine à 120° pendant 0,5 heure et on a versé la solution refroidie dans -de l’acétate d’éthyle« On a rendu le mélange basique avec du Na0H 2N et on a séparé la couche 30 organique. On a encore extrait la couche aqueuse avec de l’acétate d’éthyle et on a séché les extraits combinés. L’évaporation a donné une huile que l’on a dissoute dans 20 ml d’acétate d’éthyle et 20 ml d’éther, puis a acidifié la solution avec de l’acide 35 chlorhydrique 2N. On a recueilli"le précipité, on l’a

/L

• « 3° lavé avec de 1*éther et on l'a séché sous vide pour obtenir 1,3 g du composé sous rubrique sous forme de plaques blanches. Spectre de résonance magnétique nucléaire (acide trifluoracétique)X2,47 (s, 5H, 5 CHoPh), 3)03 (s, 4H, aromatique), 5,38 (d, 2H, CH2Ph), 5,2-6,2 et 6,48 (multiplets, 6H, Cl-H2, C3-H2, C3a-H et C9a-H).

Exemple ^ (+)-trans-2,3 ,3 a,9a-tétrahydrο-1H-[1,4]b enzo dioxino-10 [2,3~c pyrrole, chlorhydrate

On a hydrogéné une solution de 1 g du composé de l'exemple 6 dans 50 ml de méthanol à la température et sous pression ambiantes en utilisant 0,10 g de charbon palladié à 10$ comme catalyseur jusqu'à ce 15 que l'absorption d'hydrogène cesse. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a lavé convenablement avec du méthanol, puis on a évaporé les produits de lavage et le filtrat combinés. La cristallisation du résidu dans du méthanol a donné 0,43 g du composé 20 sous rubrique sous forme de prismes blancs d'un point de fusion de 271-274°· Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^)T2,99 (s, 4H, aromatique), 5)59 (m, 2H, C3a-H et C9a-H), 5*9-6,4 et 6,5-6,9 (2m, 4H, Cl-H2 et 03-¾).

25 Exemple 8 (+) -trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-2-propyl-lH-[1,4]“ benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate

On a hydrogéné une solution de 0,6 g du composé de l'exemple 5e) dans 50 ml de méthanol à la 30 température et sous pression ambiante en utilisant 0,06 g de charbon palladié à 10$ comme catalyseur jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a lavé convenablement avec du méthanol, puis on a évaporé 35 les produits de lavage et le filtrat combinés. On a

IL

» 31 trituré le résidu sous alcool isopropylique, on a recueilli le solide, on l'a lavé avec de 1*alcool isopropylique et on l’a séché sous vide pour obtenir 0,35 g du composé sous rubrique sous forme d’un solide 5 cristallin d’un blanc légèrement sale et d’un point de fusion de 243-245°· Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^3,02 (s, 4H, aromatique), 5*56 (m, 2H, C^a et C^a-H), 5^9-6,9 (multiplets, 6H, Cj-2H, C3-2H et N-ÇH2CH2CH3), 10 8,26 (m, 2H, NCH2ÇH2CH3) et 9,06 (t, 3H, NCH2CH2ÇH3).

Exemple 9 (+)-trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-2-(2-propynyl)-lH-[1,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate On a ajouté une solution de 0,7 ml de 15 bromure de propargyle (solution à 80$ en poids/poids dans du toluène) dans 5 ml d'éthanol à un mélange de 1,1 g de la base libre du composé de l’exemple ^ et de 1,1 g de carbonate de potassium dans 15 ml d’éthanol pendant 0,3 heure. On a agité le mélange à la 20 température ambiante pendant 3 heures, puis on l'a chauffé à 90° pendant une heure et on a évaporé le mélange refroidi. On a partagé le résidu entre l'acétate d'éthyle et l’eau, puis on a séparé la phase aqueuse. On a encore extrait cette dernière 25 avec de l'acétate d'éthyle et on a évaporé les extraits combinés. On a dissous le résidu dans de 1*acétate d’éthyle et on a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a rendu basiquesles produits de lavage acides avec du NaOH 10N et on a 30 extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. L'évaporation des extraits organiques a donné un résidu que l’on a dissous dans un mélange de 25 ml d’acétate d'éthyle et de 10 ml d'éther, puis on a acidifié la solution avec du chlorure d'hydrogène 35 éthéré. On a recueilli le précipité, on l'a lavé

L

• » « 32 tout d'abord avec de 1*éther, puis avec de 1*alcool isopropylique et ensuite, on l'a séché sous vide.

La cristallisation dans de l'éthanol a donné 0,44 g du composé sous rubrique sous forme de plaques 5 brun pâle d'un point de fusion de 211—213°. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde— d^) *12,98 (s, -4H, aromatique), 5)3,5,% (m, 4H, C3a~H, C9a-H et NÇH2CÇCH), 5,8 à 6,6 (multiplets, 4H, Cj et C3-CH2) et 6,20 (t, 2Hz, 1H, C^CH).

10 Exemple 10 (+)-trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-ΙΗ-[1,4]-b enzo dioxino-[2,3"Cj pyrrole-2-carboxaldéhyde

On a agite une solution de 2 g de la base libre du composé de l'exemple 7 dans 15 ml de formiate 15 de méthyle à la température ambiante pendant 2 heures et on a évaporé le mélange obtenu. On a trituré le résidu sous éther et on a recueilli le solide, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché sous vide pour obtenir 2,2 g du composé sous rubrique sous forme de 20 microcristaux blancs d'un point de fusion de 207-208°· Spectre de résonance magnétique nucléaire (acide trifluoracétique)^1,53 (s, 1H, NCH0), 3,00 (s, 4H, aromatique), 5,3-5,8 et 5,9-6,6 (multiplets, 6H, CJ-2H, C3-2H, C3a-H et C^-H).

25 Exemple 11 (+)—trans—2,3,3a,9a“tétrahydro-2—méthyl-lH-[l,4]— benzodioxino[2,3-c]pyrrole, chlorhydrate

On a ajouté, par portions, 1,50 g du composé de l'exemple 10 à une suspension (refroidie à 30 la glace) de 0,64 g de LiAlH^ dans 50 ml de tétra-_ hydrofuranne et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3,5 heures, puis on l'a chauffé à reflux pendant 2 heures. On a refroidi le mélange dans de la glace et on a détruit l'excès de 35 - LiAlH^ par addition d'eau. On a filtré, le mélange et

/U

• * 33 on a lavé le solide avec du tétrahydrofuranne. On a évaporé les produits de lavage et le filtrat combinés , puis on a partagé le résidu entre de l1 acétate d’éthyle et du Na OH 2N. On a séparé la phase aqueuse 5 et on l’a encore extraite avec de l'acétate d'éthyle.

, On a séché les extraits combinés et on les a évaporés pour obtenir 1,28 g d'un solide cristallin blanc. On a dissous une portion (0,88 g) du solide dans 10 ml d'éther et on a acidifié la solution avec du chlorure 10 d'hydrogène éthéré. On a recueilli le solide et on l'a cristallisé deux fois (méthanol/acétate d'éthyle) pour obtenir 0,51 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide cristallin blanc. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^)

15 ^2,9-3,1 (m, 4H, aromatique), 5*3-5*6 (m, 2H, C^-H

et C9a-H), 6,05 et 6,42 (m, 4H, (^-¾ et (^-¾), 6,98 (s, 3H, N-Me).

Exemples pharmaceutiques

On peut formuler des compositions pharmaceu-20 tiques suivant l’invention conformément aux instructions ci-après.

Dans ces exemples, l'expression "ingrédient actif" désigne le chlorhydrate de (+)—trans—2,3,3a,9a— tétrahydro-lH-[l,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole.

25 D'autres composés de l'invention peuvent être formulés " de la même manière.

1 · Capsules pour administration par voie orale par capsule

Ingrédient actif 50 mg 30 Stéarate de magnésium 0,5 mg

Lactose anhydre 50 mg

On mélange l'ingrédient actif avec le lactose et le stéarate de magnésium. Au moyen d'une machine automatique, on remplit des capsules de 35 gélatine dure de dimensions appropriées -{à emboîtement) /U.

34

« I

t avec le mélange.

2. Sirop pour administration par voie orale par dose de 5 ml

Ingrédient actif 50 mg 5 Citrate de sodium 25 mg

Acide citrique jusqu’à un pH de 4*5

Jaune "Sunset yellow F CF" (colorant) 0,25 mg Méthyl—hydroxybenzoate 10 sodique 5>0 mg

Propyl-hydroxÿb enzoate sodique 2,0 mg

Arôme d'orange liquide quantité suffisante

Sucrose 3*25 g 15 Eau purifiée, pour compléter à 5 ml.

On dissout le sucrose dans une quantité minimale d'eau. Tout en agitant, on ajoute une solution concentrée de citrate de sodium et on règle le pH à 4a5 avec de l'acide citrique. Tout en poursui-20 vant l'agitation, on ajoute une solution aqueuse à 10$ de l'ingrédient actif, puis une solution du colorant, une solution des hydroxybenzoates et enfin, l'arôme. On règle presque au volume avec de l'eau et on agite. On contrôle le pH et, au besoin, on le 25 règle à 4*5 avec de l'acide citrique. On complète le volume avec de l'eau.

3. Comprimés pour administration par voie orale par comprimé

Ingrédient actif 50 mg 30 Polyvinylpyrrolidone 4 mg

Glycolate sodique d'amidon 10 mg

Stéarate de magnésium 2,0 mg

Lactose : jusqu'à ce que le noyau du comprimé pèse 1 200 mg /?_ 35 35 • t

On mélange 11 ingrédient actif avec le lactose. On ajoute une quantité suffisante de solution de polyvinylpyrrolidone pour obtenir une masse humide appropriée pour la granulation. On prépare les gra-i 5 nules et on les sèche en utilisant un plateau d’un i _ sécheur à lit fluide. On les fait passer à travers un tamis, on les mélange avec les ingrédients restants et on en forme des comprimés d’un diamètre de 8 mm au moyen d’une machine prévue à cet effet. On enduit 10 les noyaux des comprimés d’une pellicule d’hydroxy— propyl-méthyl-cellulose ou d’une matière filmogène semblable en utilisant un système solvant aqueux ou non aqueux. La solution destinée à former une pellicule peut contenir un plastifiant et un colorant ap-15 proprié.

A

Claims (11)

1. 36 • 1 " REVENDICATIONS
2. 1· Composé de formule générale (I) : H H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 10 en Cj-C^ (éventuellement substitué par un groupe cycloalkyle en C^-C^), un groupe alcényle en C^—C^, un groupe alcynyle en C^-C^, un groupe cycloalkyle en Cg-Cjf un groupe aralkyle (dans lequel la fraction alkyle contient 1 à 5 atomes de carbone) ou un 15 groupe -CH0, de même que ses sels physiologiquement acceptables#
3. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 3# Composé suivant la revendication 1, ca-20 ractérisé en ce que R est un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe cyclopropyle, 4# Le (+)-trans-2,3 * 3a»Qa-tétrahydro-2-méthyl-lH-[l,4]benzodioxino[2,3"^c]pyrrole et ses sels physiologiquement acceptables · 25 5· Le (+)-trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH- * [1,4]*-benzodioxino[2,3-c]pyrrole et ses sels physio logiquement acceptables.
4. 6. Le (3aR-trans)-(+)-2,3,3a,9a-tétrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole ; le (3aS-trans)-30 (+) -2,3,3a , 9a-tétrahydro-lH- [ 1,4]b enzodioxino [2,3-c] - • pyrrole et leurs sels physiologiquement acceptables.
5. 7· Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le sel physiologiquement acceptable est un chlorhydrate, un 35 bromhydrate, un phosphate, un sulfate, un citrate, U « 1 Λ 37 un tartrate, un acétate, un maléate ou un succinate.
6. 8, Le chlorhydrate de (+)-trans-2,3,3a,9a-tétrahydro-lH- [ 1,4] -h enzodioxino [ 2,3-c]pyrrôle .
7. 9· Composition pharmaceutique comprenant 5 un composé de formule générale (I) et/ou un de ses v sels physiologiquement acceptables conjointement avec un excipient ou un support physiologiquement acceptable.
8. 10. Composition pharmaceutique suivant la 10 revendication 9j caractérisée en ce qu’elle comprend également un antidépresseur établi.
9. 11. Composé de formule générale (i) telle que définie dans la revendication 1 ou un de ses sels physiologiquement acceptables en vue de l’utiliser 15 dans la thérapie ou la prophylaxie de la migraine, de la thrombose, du diabète, de l’obésité, de l’hypertension, de la constipation, de l’ileus paralytique, de la démence sénile, de l'analepsie, de même que pour la suppression de l’appétit ou la dépression.
10. 12. Procédé de préparation d’un composé de formule générale (l) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à :
11. 25 A. aminer un composé de formule générale (II) : H a0 vL^CH„X ch2x H dans laquelle X est un groupe qui s'éloigne, avec de l'ammoniac, de l'ammoniaque aqueuse ou une 35 amine de formule KNH2 (dans laquelle H a la signifi- L· > 38 cation définie dans la revendication 1, avec cette exception qu*il n*est pas un atome d*hydrogène ni le groupe -CHO) ; ou « B. afin de préparer un composé de formule 5 générale (i) dans laquelle R représente un atome * d*hydrogène, déprotéger un composé correspondant dans lequel R représente un groupe protecteur ; ou C. afin de préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe 10 alkyle, réduire le composé correspondant dans lequel R représente un groupe acyle ; et éventuellement soumettre le composé ainsi obtenu à une ou deux réactions complémentaires consistant à D. (i) transformer le composé obtenu de 15 formule générale (i) ou un de ses sels en un autre composé de formule générale (i) et/ou (ii) transformer un composé de formule générale (i) ou un de ses sels en un de ses sels » λ physiologiquement acceptables. 4 i.