DE2029000A1

DE2029000A1 -

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Publication number: DE2029000A1
Application number: DE19702029000
Authority: DE
Priority date: 1969-06-13
Filing date: 1970-06-12
Publication date: 1970-12-23
Also published as: DK129992B; FR2052969A1; NO129950B; IE34590B1; IE34590L; SE354279B; FI55648C; JPS541304B1; GB1283632A; CH551373A; DK129992C; NL7008654A; FR2052969B1; CA959497A; BE751792A; FI55648B

Description

Die folgende Erfindung betrifft Verbindungen) die bei der Behandlung bronchospastischer Bedingungen verschiedenen Ursprungs wirksam sind, besonders atur Behandlung asthmatischer Bedingungen, sowie die Herstellung solcher Verbindungen, Mittel, die diese.Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen für therapeutische Zwecke. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung bronchospasmolytisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel

RO

OH

RO

H - CH - H - A

003862/2272

BAD ORIGINAL

und deren therapeutisch verträgliche SaIZa₉-. worin R ein Wasserstoff atom oder eine aliphatieohe Acylgruppe mit 2 - 5 Kohlenstoff atoaien bedeutet und A eine der gruppen

- CH

oder

CH,

II

- C - CH,

C C

-O

III

oder

- CH

IV

bedeutet.

Sine froAe Zahl τβη 1-(3 ₉k -Bihydroxyphenyl)~2-aninoäthanol®B ■it bronchospasnolytischer Aktivität 1st bekannt« doch Verbindungen dieses Typs mit den xwei Hydroxylgruppen In der 3_sh™ Stellung des Bensolringos werden in dmrn Orgaraievtas eltiE·©^ feo-= ■ st lent» Xnsyine, d» h. durch

COMT, angegriffen, welche unter anderen ±n der Lab©r

009852/2272

BAD ORIGINAL.

ward·»· Dvreh «I·«·« Angriff warden tie Yerkimdmagea iaelcti-▼iert, wad daher beaitsem 8u»*taa«e* dieses Type kmre· Dauer. Verkiadaagea alt das WIoH Mydrejtylgrmppea la dar 3,5-ttelluag daa BeMelringea werden jadaak daroh OMtT aickt ange- «rlffan. Ta» diaaa« latst erwähnten Typ eind nur aiaalich

Tarbiadott«aH bakamnt, «»4 ainifa dlaaar bakanata» Yarfallen water dia allfeiaeiae Fomel

- UHR²

Sine Verbindung der obigen FoctmI, worin R ein Was sere toffat oat bedeutet und R «ine Methylgruppe ist, ist in der deutschen Patentschrift 865 315 beschrieben· Verbindungen der

1 2

obigen Forael, worin R ein Vaeserstoffatoa und R eine 2-Hexyl-, 2-Heptyl-, 2-Ootyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, aind in dar belgiechen Patentschrift 635 889» Verbindungen, worin R ein Waasersteffatoa und R eine tert-Butyl- oder Cyelohutylgrvppe bedeutet, aind in der belgischen Patent-•chrift 704 932, Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatoai

2
und R die Gruppe

am

Λ
L,

- CH -r V- OH

3
bedeutet, worin H ein VaHaerstoiTntom oder eine Metliylgnippe ist, sind in der irischen Patentanmeldung Nr* II67/63, und

ein Yasseralofi'atOBi oder eine Ui

009852/2272 _ΒΛ0

Verbindungen, warin R ein Yasseralofi'atom odei* eine He thy 1·

-It-

gruppe und R «In· Isopropylgruppe bedeutet» sind in der britischen Patentschrift 920 623 beschrieben· Biese bekannten Verbindungen der oben angegebenen Formel sind bronchospasaolytischjf aktive Verbindungen relativ langer Dauer, doch bei einigen von ihnen fand »an, daß sie eine Erhöhung der Hersfrequen* bewirken, und dieser Effekt verhindert die therapeutische Brauchbarkeit dieser Substanzen·

Hach der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise ge· funden, daO Verbindungen der allgemeinen Forael

und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R ein VasserstoffatoH oder eine aliphatieche Acylgruppe ait 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet»und A eine der Gruppen

- CH

OCH,

II

oder

CH, CH,

"^:""-Bkü ORK3INAL

III

98S2/2272

IV

eine lang andauernde bronchospasmolytische Wirkung besitze»·

Diese Vorteile erhält man nach der vorliegenden Erfindung durch Herstellung einer Verbindung der obigen Formel I oder von deren therapeutisch verträglichen Salzen nach an sich bekannten Methoden in folgender Weiset

A. Reduktion einer Diketoverbindung der Formel V in Gegenwart eines Amine der Formel VI nach dem folgenden Reaktionsschema

H₉K-A VI

Red.

OH

- NH - A

VII

wobei in diesen Formeln A die obige Bedeutung hat, 1 ein Wasserstoffatom oder eine leicht durch Wasserstoff t»raatzbars» Gruppe, wie eine Alkylgruppo mit nicht mehr als

2/2272 BAD ORiGlNAL

5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl- oder A*thy1gruppe, eine Acylgruppe «it nicht «ehr als. 5 Kohl«mstoffatonen oder Mono- und bioyolisehe Aralkylgruppe Bit nicht aehr als 11 Kohlenstoffatomen, vie eine Bensyl- oder Maphtjiylmethylgruppe bedeutet, ist, worauf erforderlichenfalls R¹ durch R ersetzt wird.

B. Umsetzung ron Verbindungen der Formeln ¥111 und IX gem&l dem feigenden Reaktiensschema

CH - «H„ + HK -A

Till

R²

CH - CH₂ -M-A

1 ' 2

worin R und A die ebige Bedeutung haben und R ein Wasserstoff atom oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, woraus erforderlichenfalls R¹ durch R und S² durch Wasserstoff ersetst wird.

C. Reduktion ainar Verbindung umv allgemeinen FsssaaX XZ

da« folgenden R«aktiomsffi@l!i®uia

•0 0 S I· S 2 / 2 2:1 2 BAD ORfGINAL

Bed.

B²

CS - CH₂ -K-A

worin B , B und A di· obige Bedeutung: haben, vvnaoh »pford«rliota«nf«ll* B dnroh B «nd B durch Yaaa«r«toff «r-••tst wird«

Di« Heduktien der Verbindung (·■*£ Ρ·η··1 XI kann b«i-•pi«l*v«is·

a. durch katalytiach· B«dukti*n, vi« b«ispi«lav«i·· ait Raney-Kickel «d«r alt P«lladiue-Ti*rkohl· oder Platinoxid odor

b. durch Reduktion dor Carbonylgruppe» vie beiapielawoiao ■it LithiuMl-iminiuMhydrid oder Natriueborhydrid durchcefOhrt werden, worauf die die Hydroxylgruppen achiitsenden Gruppen R und R durch katalytische Reduktion, wie boiapiolawoiae Bit PalladiuB-Tlerkohle oder Platinoxid entfernt werden.

.- "■' ' BAD. ORfGINAL

0098S2/2272

Venn In *·γ Ferael X R eine Alkylgruppe bedeutet, kann di··· ■it Hilf· Ton Äther spaltenden Mitteln, wie beispielsweise Bor« tribreaid, bei niedriger Taaperatur oder durch Erhitzen mit Vasserstoffhalogeniden gegen Vaeserstoff ausgetauscht werden. In diese* Fall wird die alkoholische Hydroxylgruppe vorteilhafterweise durch Acetylierung ge schiltst und die Spaltung unter Verwendung von Broawasserstoffsture in wasserfreiem Eisessig eder eines Geaisch von Eisessig und Acetanhydrid durchgeführt, worauf dann hydrolysiert wird. Wenn in der Forael X R «in Acylrest ist, kann dieser durch Behandlung alt Sauren

1 2 abgespalten werden. V_enn in der Forael X R und R Aralkylraste bedeuten, kennen diese durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Es ist nloht iaaer ηβtig, die Schutzgruppe R durch Wasserstoff sw. er set sen. Venn R eine aliphatisehe Acyl gruppe ait 2-5 Kohlensteffatqaen ist, erhält aan soait Terbindungen, die in pharaakolegischer Hinsicht so wirksaa wie die entsprechenden Terbindungen sind, in denen R Vaseerstoff bedeutet.

Ss sei darauf hingewiesen, daB die Verbindungen nach, der Erfindung in der Fora optisch aktiver Isoaere existieren, die in irgendeiner prinzipiell für die Aufspaltung eines Amins bekannten Veise isoliert werden können, und der Erfindungsgedanke soll auch dies alt einschließen.

Das bei den obig®a ÜBietsismgCR erhaltene Raeeaat kann in die

atsfgetreomt werden _e imdens m&n die freie Br ε ο in

ein Sals od«r ©la A»id einer optisch aktiven Satire überführt

00-98-6 2/22 7 2

und naoh der übliohen Trennung des so erhaltenen Diastereolsomerengemisehes das AmIn regeneriert·

Die Verbindungen naoh der vorliegenden Erfindung können entweder als gereinigtes Gemisch der Stereoisomeren» die man als natürliche Folge der oben beschriebenen Reaktionsfolgen oder in irgendeiner anderen Reaktionsfolge zur Herstellung der Ver-> hlhdungen» welche zu einem Gemisch von Stereoisomeren» das das oder die biologisch aktiven Isomeren enthält» erhält» verwendet werden·

Die bevorzugte Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist die obige: Methode C. Ausgangsmaterialien der Formel XI kann man in irgendeiner erwünschten Welse erhalten» Einige der Möglichkeiten sind durch die folgenden Reaktionsschemen aufgeführte .

- OC₂H₅

XIII

- D C₆H₅CH₂Cl.

C₆H₅CH₂O

■·/,. C₆H₅CH₂O<^ 0 C₆H₅CH₂^ 0 .

. , ^- XIV XV-

C₆H₅CH₂O

/)-c-cH.N^= ν_^_λ Or^^~

^C6^H5^CH2° ° C₆H₅CH₂O .^Ο' ' .

009882/2271 -. . ■ ^BAD °"

IVT XVTt

C₆H₅CH₂O

-Ott

Reduktion

C₆H₅CH₂O-

. XVIII

A"

C₆H₅CH₂O

C - OCnHr

ν .

XIX

ϊ. . . CgH₅CH₂O * ν

ί\

C - CH₃

.

C₆H₅CJI₂O

C₆H₅CH₂O

CH₂Br

♦.

H-CH₀ - N I ². f

- A

OH

« I

Stufe I. Äthylac·tat + NaH Stufe II« Decarboxylierung;

Bromierung

Kupfer»(II)-bromid oder Brom

XVII

Diese Verbindung wird veiter behandelt, vie oben unter D angegeben ist·

■ ' ' ' ·* BAD ORIGINAL. :

9852/2272

F..

Stuf· I

C₆H₅CH₂O

C₆H₅CH₂O'

V⁰V /■

COO Et

OO Et

Mg++!

j-

CX

Stufe ZI Decarboxylierung

XV

C₆H₅CH₂O

,..'C₆H₅CH₂O

C -

XX

Di··· Verbindung wird	w«it«r	behandalt» vi«	ob«n	unter	R
E angegeben ist.		-
G. CH₃COO- CH₃COO"	^>—	• * -Q - CH₉Br Γ : , •	• ' H -

XXI

CH₃COO .

CH₃COO

- CHo -

Stufe I Reduktion

Stufe II Entfernung der Schutzgruppeη

- HS

*. XXII

CH-CH₂-N-A

OH 2/2272

C₆H₅CH₂Q O₆H₅CH₂O

C - CH₂Br H-N

CH₂C₆H₅

XVII

C₆H₅CH₂O C₆H₅CH₂O

Q - CH₂ - N:

Ii

XXIII Selektive Reduktion

*^CH2^C6^H5

C₆H₅CH₂O

C₆H₅CH₂O-

CH - CH₂ - ν;

OH Reduktion

XXIV 'CH₂C₆H₅ ...

!<■

—> /Λ-α.:

OH

H.

1 *

I· Dieses Schema 1st eine weiter© Erläutertang «der Methode A«

BAD ORIGINAL

009852/2272

C₆H₅CH₂O

/Vc - C - H ; H₉O

C₆H₅CH₂O·

XXV

-CH -CH₂-N-A

OH

•ι. ^

Stufe I H₂N * A Stufe. II Reduktion

J« Dieses Reaktionsschema ist eine weitere Erläuterung der Methode Bw ,

' C₆H₅CH₂O

" C₆H₅CH₂O

XXVI .

-CH - CH₂ - N - A

OH

"•ν

Stufe I H₂N - A .' Stufe II Reduktion

Nachfolgend werden die folgenden Nummern verwendet, um einigem der Verbindungen naoh der Erfindung zu bezeichnent

BAD OBiGiWAL

009852/2272

Verbindung

H - CH₂ - N - CH

H - CH₂ -- N - C -

CH,

H I CH.- CH₂-N- CH

XH,

•.-ο

OCH,

"CH₃

-CH,

Nummer

204?

2061

2084

Die neuen Verbindungen nach der -fforllegend^n -Erfindung sind ■ehr gute Bronchien-erweit ©rad® Mittel und 'haben eine schwache

Herz beschleunigende Wirkung» So erwieeeB «ich die Verbindun-.

• *

gen 2043, 2061 und 2084 als wi^ksame Bimno&lan

ΐ *

Mittel. Bei einem Test mit ®inera .iaoliorto» war die Hers beeehlewraigead® W±vkmt,g der ¥erbind%mg 20%3 das

■m- .

O,2-f&Qhe derjenigen Ύ@η Adrenalin« ■

Die neuen Verbindungen nacit der

von. Salzen mit physiologisch vas^frlgllclien Säraraa

werden® Geeignete Säuren,, die beispielsweise ChlorwaaserstoffeSure„ Schwefel sfture, Fumarsäure „

0098S2/2272

Weinsäwre^ Mal ein-

BAD ORIGINAL

- 15 säure oder Succinsäure.

Die Erfindung liefert veiter pharmazeutische Mittel, die ale aktiven Beatandteil wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung zusannen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial umfassen· Solche Mittel können für orale» bronclale, rektale oder parenterale Verabreichung bestimmt sein.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung mit einem Gehalt einer Verbindung nach der Erfindung in der Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverisierten Trägermaterial vermischt werden, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Kornstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine, und kann auch Sehmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowachs oder andere Polyathylenglykolwacb.se einschließen und unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden* Venn Dragees erforderlich sind, können die Kerne beispielsweise mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden, die Gummi-arabicum, Talkum und/oder Titandioxid enthält»oder wechselweise kennen sie mit einem Lack übersogen werden, der in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen organischer Lösungsmittel gelöst ist. Zu diesen Oberzügen kSnnen auch Farbstoffe zugesetzt werden. Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlfBrmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glyzerin bestehen, oder zur Herstellung ahn-

009852/227 2· _wc

lieher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einen Carbowachs oder flüssigen ölen vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverisierten Trägermaterialien, wie Lactose» Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (beispielsweise Kartoffelstärke, Kornstftrke oder Amylopection), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten und außerdem auch Magneslumstearat oder Stearinsäure einschließen« Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung kennen in der Form von Suppositorien vorliegen, die die aktive

en
Substanz in ein/Semisch mit neutralen Fettbasen oder PoIyäthylenglykolwachsen umfassen, oder in Form von Gelatinerektalkapseln, die die aktive Substanz in Gemisch mit einem Carbowachs oder alt anderen Polyäthylenglykolwachsen umfaßten. Jede Oosierungeeinheit enthält vorzugsweise 0,5 - 50 mg aktiven Bestandteil.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen und beispielsweise etwa 0,1 - 20 Gewichts-^ aktive Substanz enthalten und außerdem, wenn erwünscht, auch Hilf»stoffe, wie Stabilisierungsmittel, Suspendierengsmittel, Dieperglertangamittel, geechmacksverbesserade Mittel und/oder Süßungsmittel enthalten.

Flüssige Präparate für rektale Verabreiehumg käSanen in der Form wässriger Ltfsuqgen vorliegen, die etwa 0₉1 - 2 Gewichts-)& aktive Substanz und gegebenenfalls auch StabilislereuigeHittel, und/eder Puffersubstanzen enthalten.

009852/2272

Für parenteral· Verabreichung durch Injektion kann das Trägermaterial eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit sein, wie beispielsweise Pyrogen-freies Wasser oder eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon oder ein parenteral verträgliches öl, wie beispielsweise Arachisöl, gegebenenfalls Bit Stabilisierungsaiitteln und/oder Puffersubstanzen. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampul-· len eingeschlossen sein, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise etwa O_tO5 - 5 mg aktiven Bestandteil enthält.

Zur Verabreichung an die Bronchien sind die Zusammensetzungen vorteilhafterweise Sprühlösungen oder zugemessene Aerosolpräparate entweder in der Form von Lösungen oder in der Firm von Suspensionen. Die Präparate enthalten vorteilhafterweise O,1 bis 10 Gewichts-fl des aktiven Bestandteils·

Anhand der folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 1-(3*v5^ta*]>lbenzylozyphenyl)-2-(oC· 0( -dimethylphenathylamino)-athanol-hydrobromid als Ausgangsmaterial

Zu einer Lösung von 16,6 g 3,5-Dibenxyloxyphenyl-epoxyäthaü in 250 ml porigem Äthanol wurden ik_$9 g 0<» 0(-Dirnethylphenäthylamin zugesetzt. Das Beaktionsgemisch wurde 1? Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Xther gelöst, und 100 al 2O£ige Bromwasserstoffsäure wurden zugesetzt· Durch die Zugabe bildete sich ein kristallines

009852/2272 bad o

Produkt ven 1 -(3'»5*-Dibeniiyloxyphenyl )-2-($4, ^C-dimethylphen-&thylamino)-äthanol-hydrobrom±dc Ausbeute 10,0 g_f F. 157 bis 158° C.

Beispiel 2

Herstellung von 1-(3' »5'-Dihydroxyphenyl)~2-(0f > phenäthylamino )-athanol-> hydro bromid

10*0 g 1-(3',5^e-Dibenayloxy phenyl) .^ 2-((^₁ (J( -dimethyl phenäthyl amino)-äthanol-hydrobroesid wurden in absolutem Äthanol gelöst und in Gegenwart von O,lt g 1Ofl±g©r Palladium-Tierkohle bei Raumtemperatur und 5 AtnospMlr^sidsvck während 17 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen durch Eindampfen reduziert« Mais. ®rbi@lt naeh Zugab« von absoluten Äther «in kristalline« Produkt» Ausbeute- 5» 6 g_t F. 201 - 203° C.

Beispiel 3

Herstellung vom 1-(3* ₈,^*~Dibea»ylexypfeeaol)-2-/"*1-(p=H@the3£y-

phenyl )-prop^^Yj;&jBln^_JZrJ|j^K;gÄ^^^

Zu einer LSsiisii^ ·νοη.10®Ο

200 al 96$±®#κ Ittiamole

stand wurde in £iher

3,5 *, F.

- - ' " BAD ORSGINAL

- 19 Beispiel k

Herstellung τοπ 1 - ( 3' » 5' -Dihydroxyphenyl)-2-/"* 1 - (p-aethoxyphenyl)-prop-2-ylaaino 7-äthanol-sulfat

3· 5 g 1—(3¹ _t5'-Diben*yloxyphenyl)-2-/'~1-(p-methoxyphenyl)-prop-2-ylaeino__7-äthanol-sulfat wurden in absolutes Xthanol gelöst und in einer Parr-Druckreaktionsapparatur in Gegenwart von 0,Ug lOjtiger Palladitua-Tierkohle während 17 Stunden bei Raunteaperatur und 5 Atsiosphlrendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Chlorofore/Aceton kristallisiert und sodann aus Methanol/Xther uakristallisiert. Ausbeute 1,2 g₍ F. etwa 175° C.

Beispiel S

Herstellung yon 1-(3' _t5^l-Dibeneylexyphenyl)-2-_i^"i-(3_ti|-eethy lendioxyphenyl )oprop-2-ylasiino2/-tthanol-hydroonlorid als Ausganjcssiaterial

Zu 33,O g 3,5-Dibensylexyphenylepoxylthan in 500 ■! absolute» Xthanol wurden 20,0 g 1->(3,%-Methylendiexy«henyl)-2-asiineprepan xugesetBt-. Das KeaktionsgeBisoh wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitst und dann eingedaapft. Der Rückstand wurde in absolute« Ither gelSst, und gasfSrsiiger Brosnrasserstoff wurde eingeführt. Bs bildete sioh ein Ul₉ und die Xtherphase wurde hieryon abgetrennt. Durch die Zugabe einer kleinen Menge yen lthanol bildete sich ein kristallines Produkt· Ausbeute 11,3 ff·

Dieses SaIs wurde «it wässrigen Aaaoniak behandelt und «it Xther extrahiert. Durch die Zugabe yon ait gaefBraigeoi Chlor

009852/2272 ^₀

wasserstoff gesättigtem Äther bildete sich ein kristallines Produkt von 1-(3·,5'-Dibenxyloxyphenyl)-2-/"i-(3_t4-methylendioxyphenyl )-prop-2-ylamino_7'~äthanol-hydrochlorid_e Ausbeute 10,0 g, T, 20? - 209° C.

Herstellung von 1-(3* $ 5'-^hydroxyphenyl)-2-/"I-(3, i*-methylendioxyphenyl)-prop-2-ylamino /-äthanol-hydrochlorid _iimmtm

²»5 e 1 - ( 3 *. 5 *-Dibenzyloxyphenyl)-2-/~1-(3«k-methvlendioxvphenyl)-prop-2-ylamino_7-äthanolhydrochlorid wurden in abso» Iutea Xthanol gelöst und in einer Parr-Druckreaktionsappara» tür 5 Stunden bei hO - 50° C und bei einem Druck von 5 AtmosphXren in Gegenwart von 0,2 g 10biger Palladiuai-Tierkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiItrat zur Trockene eingedampft. Ss wurde aus Aceton/Benzol kristallisiert. Ausbeute 1,2g, F. 202 - 203° C.

Pharaakologische Versuche

a. Bronchoapaaaolyti«ehe Virkung

Die bronchoepasmolytieche Wirkung der Verbindungen 20^3„ 2061 und 2084 wurden Hit derjenigen der bekannten Verbindungen Adrenalin und 1-(3 t^ -Dihydroxyphenyl)-2-(isopropylamino)-athanol (isoprenalin) bei spiralig geschnittenen Luftröhren des Meerschweinchens gemäß einer Methode verglichen, die ursprünglich von Castillo &, Beer in J. Pharmacol. Exptl. Therap. 90, Seite 10*1 (19*»?) beschrieben und später von Constantino in J. Pharm. Pharmacol 17»

0098-52/2272 .: ^{BÄD 0R!GiNÄL}

Seite 38% (1965) modifiziert.wurde. Bei diesem Versuch war die Wirkung der Verbindung 2043 das 0,9-fache derjenigen von Adrenalin, die Wirkung der Verbindung 2061 das 0,4-fache derjenigen von Adrenalin und die Wirkung der Verbindung 3084 das 1,6-fache derjenigen von Adrenalin. Isoprenalin wax* bei diesem Versuch 13,0 mal wirksamer als Adrenalin.

Die Wirkung der Verbindungen 1043, 2061 und 2084, Meerschweinchen vor Bronchospasmen zu schützen, wenn sie in Histaminaerosol gegeben wurden, wurde in vivo studiert. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal 15 Minuten vor der Aerosolbehandlung injiziert. Tiere, die nach 4 Minuten Aufenthalt in dem Aerosol nicht angegriffen waren, wurden als geschützt angesehen. Die Dosis, die 5O^ der Tiere während 4 Minuten Aufenthalts in dem Aerosol schützte, wurde als ED₁₅₀ bezeichnet. Die Wirkung der Verbindung 2084 wurde ebenfaUs^ach peroraler Verabreichung studiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle X zusammengestellt. Als Bezugssubstanz wurde Xsoprenalin verwendet.

Tabelle I

Verbindung	Verabreichung	^ED50
		m#c/k^ Körpergewicht
2043	i.p.	0,3
2061	l.p.	0,4
2084	I.p»	0,08
2084	p»o»
Isoprenalin	i.p.	0,07

003352/2272

Bei einem Test in -vivo gemäß Konzett * Rössler, Arch· Exp. Path. Pharnk. 195, Seite 71 (194O) ergab sich eine bronchospasmolytisehe Wirkung der Verbindung 2043 nach intzArenttser Verabreichung, die etwa das 0,5-fach© derjenigen Ton Isoprenalin war, wenn der Test mit einer Katze durchgeführt wurde, und die etwa das 0,1-fache derjenigen von Isoprenalin war, wenn der Test mit einem Hund durchgeführt wurde.

b. Wirkung auf den Herzmuskel

Die Wirkung auf den Herzmuskel wurde mit dem linken Herzvorhof des Meerschweinchens (elektrisch stimuliert) untersucht» Die Ergebnisse sind in Tabelle II nachfolgend aufgeführt. Die Wirkung von Adrenalin 1st für den Wert 1,0 angegeben.

Tabelle II Verbindung Wirkung im Vergleich

mit Adrenalin

2043 0,26

2061. . 0,12

2084 0,35

Isoprenalin 12,9

Adrenalin 1,0

Die Herz stimulierende Wirkung der Verbindung 2043 wurde ebenfalls an dom isolierten Kaninchenherzera (Langendorff- · Präparat) studiert. Die Herz beschleunigande Wirkung dia« 3or Verbindung or gab sieh mit ofcwa dem 0,2-» fachen derjenige«. ,«u Adrenalin. 0098S2/2272

un
Die wertvolle und/erwartete Kombination von Eigenschaften, die oben gezeigt ist, macht die Verbindungen nach der Erfindung besonders geeignet für die Behandlung von bronchospasmischen Bedingungen« vie Asthma und Ahnlicher Leiden des Atmungeeyeteas.

ToxizltAtstestg

Die akute ToxizitAt der Verbindungen 20*3, 2061 und 2084 wurde durch subkutane Verabreichung an MAuce untersucht, wobei für die betreffenden Verbindungen 16.000 ± IkQ, 2.300 i 210 und 1.150 i 95 ag je kg Körpergewicht gefunden wurden.

009852/2272

Claims

Pa t en t Einsprüche

Verbindung der allgemeinen. Formel

H - CH₂ - N - A

und deren therapeutisch verträgliche Salze* worin R ein Vaaseretoffatont oder eine aliphatieche Acylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und A eine der Gruppen

- CH

CH,

OCH«

-I! L

oder - CH

ist.

BAD ORSGiNAL

009852/2272

-.25 -

2. Verbindung der Formel

\· OH ?

/Λ-Ι-οΗ,-Α-

OCH,

und deren therapeutisch verträgliche Salze.

3» Verbindung der allgemeinen Formel HO

\ OH H CH. V V— CH - CH₀ -S-C- CH_O—

CH,

und deren therapeutisch verträgliche Salze.

k. Verbindung der allgemeinen Formel

CH - CH« -N-CB

-CH,

■-O

Ί >

CH,

und deren therapeutisch verträgliche Salze.

5* Verbindung nach Anspruch 1 - k in optisch reiner Form.

6. Verbindung nach Anspruch 1-4 in der Form eines Gemisches der bei der Herstellung erhaltenen Stereoisomeran.

0Q98 5 2/227 2

7· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel "\

RO

- CH₂ - N - A

«o^

und Ton deren therapeutisch verträglichen Salzen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und A eine der Gruppen

OCH,

- CH,

oder

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse ' - , " .: ;-.,..-.■_ ■-.--■

A. eine Diketoverbindung dar allgemeinen Posael; _/: ; >_;.

BAD QRlGSMAL

009852/2272

II

worin R ein Vasaeratoffatom oder eine leicht durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel

HM — A TTT

nit — Λ. XXX

worin A die obige Bedeutung hat, reduziert und gegebenenfalls R durch R ersetzt, oder

B* eine Verbindung der allgemeinen Formel R¹O

R¹O

CH - CH₂ ^Iv

CH

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

2 worin A die obige Bedeutung hat und B ein Yaaseratoffatom oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

0098 5 2 /227 2 " ■ BADORiQiNAL

R²

H - CH₂ -W-A VI

1 2
worin R , R und A die obige Bedeutung: halben,, umsetzt und

1 2

danach gegebenenfalls R durch R und R durch Wasserstoff

ersetzt, oder

C» eine Verbindung der allgemeinen Formel

C - CH₂ - N - A VII

1 2

worin R , R und A die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

MX

-Α-Λ

1 2
worin R , R und A die obige Bedeutung haben, reduziert

1 2

und anschließend gegebenenfalls R durch R und H durch

Wasserstoff ersetzt·

fi. Verfahren nach Anspruch 71 dadurch gekennzeichnet, daß man eine .AnKf: aiißt verbindung vcrwöntjr t_f in der R eine iJl y3 fi-uppf -r]l π i eht melir n\z 5 1-< ifJ.c nptof ί ßlomen, eine

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Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder blcyclische A_ralkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen, vie die Benzyl- oder Naphtylmethylgruppe, bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I in ihre optischen Isomeren trennt.

10. Mittel für orale, bronchiale, rektale oder parenterale Verabreichung zur Behandlung bronchospastischer Bedingungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbin· dung der allgemeinen Formel

H
H - CH₂ - N- A

oder eines therapeutisch verträglichen Salzes hiervon, worin R ein Vaseerstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und A eine der Gruppen

OCH„

QH

CH,

, oder

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BAD ORiGSNAL

O CI

'CH₃ "- ^CH2

bedeutet al· aktiven Beatandteils in Kombination mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial*

11t Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt der Verbindung 1 -(3¹»5¹ -Dihydroeyphenyl)-2-(^,χ-dimethylphenäthylamino)-äthanol oder eines therapeutisch verträglichen Salzes hiervon.

12. Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt der Verbindung 1-(3 »5 -Dihydroxyphenyl)-2-/"i-(p-methoxyphenyl)-prop=2-ylae±no_<-7-äthara9l oder eines therapeutisch verträglichen Salzes hiervon.

13· Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt der Verbindung 1-(3 »5 -Dihydroxyphenyl)-2-/"i-(3,^-methylendioxyphenyl).-prop-2-ylamlno_isa7-äthanol oder eines therapeutisch verträglichen Salzes hiervon.

1Ί. Mittel nach Anspruch 10 -" 13, dadurch gekennzeichnet, daß es den aktiven Bestandteil In optisch reiner Form oder ein therapeutisch verträgliches Salz hiervon enthält.

15. Mittel nach Anspruch 10 - 14 I_n der Form von Tabletten, Slrupa, Aerosolen für Inhalation, injizlarbaraii Lösungen,

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BAD ORIGINAL

Suppoeitorien, Sublingualtabletten oder Lösungen für örtliche Verabreichung, wi« Nasentropfen.

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