DE3334383A1

DE3334383A1 - Neue aminglykosidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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Publication number: DE3334383A1
Application number: DE19833334383
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. 1238 Wien Loibner; Wolfgang Dr. Streicher; Peter Dr. 1130 Wien Stütz
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-23
Publication date: 1984-04-05
Also published as: PT77409A; AU1983583A; FR2533927B1; NL8303293A; FR2533927A1; HUT36134A; WO1984001386A1; GB8325758D0; IT8349082A1; DK449783A; SE8305231L; SE8305231D0; FI833421A0; DK449783D0; IT1174788B; GB2127818A; IL69850A0; PT77409B; FI833421A7

Description

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Neue Aminqlykosidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft neue Aminglykosidderivate der Formel

worin R, für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln

HO

H.

II Ha HO .. O . O

OH OH

Hb . HC

R₂ für OH oder NH₂, R, für Wasserstoff oder OH, R^ für Wasserstoff oder OH, Rc für die Amino-, die Methylamino-, Dimethylamino- oder, wenn R„ die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe und R^ für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze und ihre Verwendung.

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ErfindungsgemäQ gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man

a) eine Verbindung der Formel

IHb

worin R₁ bis R. obige Bedeutung besitzen und X für eine abspaltbare

1 ο

Gruppe steht, wobei die Hydroxy- und/oder Aminogruppen außer die in Position 1 durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein können, nach an sich bekannten Methoden reduziert und anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rc eine Methylamine- oder Dimethylaminogruppe darstellt, eine Verbindung der Formel I, worin Rc die Aminogruppe bedeutet, mono- oder dimethyliert, oder eine Verbindung der Formel I, worin Rc für die Methylaminogruppe steht, methyliert, wobei andere vorhandene Aminogruppen geschützt sein können und vorhandene Schutzgruppen nach der Reaktion wieder abgespalten werden.

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Die erfindungsgemäße Verfahrensvariante a) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise nach Reduktionsverfahren, wie sie für die hydrogenolytische Spaltung einer Aziridingruppe bekannt sind. Die Reduktion kann beispielsweise mittels Raney-Nickel und Wasserstoff ausgeführt werden. Aus dem Reaktionsgemisch können die Endprodukte der Formel I nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Die Verfahrensvariante b) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man zur Einführung einer Methylgruppe in Verbindungen der Formel I die o'-NhU-Gruppe selektiv mit einem aktiven Kohlensäurederivat der Formel Y-COOR₇, worin Y für eine reaktive Gruppe und R-, für Alkyl oder Aralkyl steht, in das NH-COOR-,-Derivat überführt und dieses nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid wie LiAlH,, reduziert. Zur Einführung von zwei Methylgruppen in Verbindungen der Formel I werden vorteilhafterweise zunächst alle Aminogruppen - außer der in 6'-Position - durch entsprechende Aminoschutzgruppen geschützt, dann die Methylgruppen nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart eines üblichen Reduktionsmittels oder in Gegenwart von NaH₂PO-, eingeführt und schließlich das Endprodukt entschützt.

Als abspaltbare Gruppen können beispielsweise die Mesyloxy-, Tosyloxy-,

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Trifluormethansulfonyloxygruppe, Chlor, Brom oder Jod verwendet werden.

Als Schutzgruppen für die gegebenenfalls zu schützenden Aminofunktionen können die für diesen Zweck allgemein bekannten Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise -CO.O.CI-^.CgHc, -CO.O.CCCH,), oder

Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel HIa sind neu und können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel

f*

^{1 Λ} ' ' NO₂

R f CH-OH

^R2 · . OR₁ ²

worin R-. bis R, obige Bedeutung besitzen, die OH-Gruppe der in Position 1 stehenden Hydroxymethylgruppe in eine abspaltbare Gruppe nach an sich bekannten Methoden überführt.

Die Ausgangsprodukte der Formel IHb sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

IV

CH₃OH

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worin R, bis R>. obige Bedeutung besitzen, wobei die Aminogruppen außer der in Position 1 durch entsprechende Aminoschutzgruppen geschützt sein können, cyclisiert, wobei vorhandene Schutzgruppen nach der Reaktion wieder abgespalten werden können.

Die Cyclisierung kann beispielsweise nach an sich bekannten Verfahren oder mit Triphenylphosphan und Azodicarbonaäureester (z.B. Azodicarbonsäurediisopropylester) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, erfolgen.

Die Verbindungen der Formel IV und VI, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0072351 beschrieben.

Die Ausgangsprodukte können auch in Form von Gemischen eingesetzt werden, wie sie beispielsweise bei der fermentativen Herstellung dieser Ausgangsprodukte erhalten werden. Wird ein solches Gemisch eingesetzt, so erhält man ein Gemisch von Zwischenverbindungen mit etwa gleichem Komponentenverhältnis, das direkt weiter zu dem entsprechenden Gemisch an Verbindungen der Formel I umgesetzt werden kann. Falls erwünscht, können diese Gemische an einer beliebigen Stelle des Reaktionsablaufes in ihre Einzelkomponenten aufgetrennt werden, d. h. diese Auftrennung kann entweder mit dem Gemisch der Ausgangsverbindungen, der Zwischenverbindungen oder der Endprodukte der Formel I vorgenommen werden. Man verfährt dabei nach an sich bekannten Methoden, z. B. wie sie bei K.Byrne et al., J.Chromatogr. 131/191 (1977), oder in der US-PS 3,984.395 beschrieben werden. Vorzugsweise wird eine eventuelle Trennung der Gemische mit den entschützten Endprodukten der Formel I durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch

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Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0,05 bis 50 yg/ml, in vivo ab einer Dosis von ca. 0,4 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Bereitung. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis 2 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.

Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie für diese Verwendung bekannte Standardverbindungen, z. B. wie Gentamicin einge setzt werden. Eine geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung der Formel I hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, z. B. von ihrer relativen Aktivität und Verträglichkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besser verträglich, bzw. besitzen sie geringere Nephrotoxizität als die Standards, zeichnen sich außerdem im Vergleich zu den Standards durch ein breiteres Wirkungsspektrum aus und zeigen insbesondere gegen aminglykosidresistente Keime eine ausgezeichnete Wirkung. Diese Wirkung gegen aminglykosidresistente Keime ist z. B. für 1-C-Methylgentamicin C·· .Pentahydrochlorid bestimmt worden und beträgt 0,1 bis 10 yg/ml im Vergleich zu 0,1 bis y 100 Mg/ml für Gentamicin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in ähnlicher oder niedrigerer Dosierung angewendet

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werden als die allgemein für Gentamicin eingesetzte Dosis.
Bevorzugte Bedeutungen der Substituenten sind:

R, = Formel II oder Ha

R₂ = OH oder NH₂

R₃, R₄ = H oder OH

R- = NH,, NHCH-, oder N(CH,).,

R₆ = H oder NH₂

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel 1; l-C-Methylqentamicin Co.Pentahydrochlorid (Verf. a)

1 g 3,2',6^I,3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-methansulfonyloxymethylgentamicin C₂ wird in 30 ml Methanol gelöst und bei 4 atm mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel-Suspension reduziert. Man erhält nach Abfiltrieren des Katalysators einen amorphen Schaum. Dieser wird in Chloroform aufgenommen, 3 mal mit verdünnter Ammoniaklösung ausgeschüttelt und neutral gewaschen. Das nach Abrotieren des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 7 Minuten mit 200 ml Diäthyläther verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, in Methanol gelöst und über IRA 401 S (Chloridform) in das Hydrochlorid überführt.
Rf = 0,17 (in Dichlormethan/Methanol/25 % Ammoniak = 70/26/9)

H-NMR, charakteristische Signale: 1.29 (d, 3 = 7, 3H); 1.38 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 2.44 (dd, J₁ = 13, J₂ = 3.6, IH); 2.96 (s, 3H); 5.10 (d, J = 3.6, IH); 5,86 (d, J = 3.6, IH).

Beispiel 2; 1-C-Methy!gentamicin C, .Pentahydrochlorid (Verf. a)

0,5 g 1 -C-Hydroxymethyl-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C, und 0,26 g Triphenylphosphan werden in 10 ml absolutem Chloroform gelöst, 0,2 g Azodicarbonsäurediisopropylester zugegeben und 5 Minuten rückflußgekocht. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand kann durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (15/1) gereinigt oder direkt ohne Reinigung weiterverarbeitet werden. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und bei 4 bar mit Wasserstoff und Raney-Nickel hydriert. Der nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen erhaltene Rückstand wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 7 Minuten mit 200 ml Diäthyläther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden eingedampft, in 1 N methanolischer Salzsäure gelöst und mit Diäthyläther ausgefällt. Man erhält ein amorphes weißes Pulver.

900-9360/WA Rf = 0,6 (in Chloroform/Methanol/33 % Ammoniak = 1/1/1, untere Phase).

H-NMR (charakteristische Signale); 1.32 (d, J = 7, 3H); 1.38 (s, 3H); 1.53 (s, 3H); 2.43 (dd, J₁ = 13, J₂ = 4.2, IH); 2.76 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J = 3.8, IH); 5.87 (d, J = 3.7, IH).

Beispiel 3: 1-C-Methylqentamicin C-. .Pentahydrochlorid
Man verfährt analog, wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben.

N-NMR (charakteristische Signale): 1.37 (s, 3H); 1.53 (s, 3H); 2.44 (dd, J₁ = 13, J₂ = 4, IH); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J = 3.6, IH); 5.84 (d, J = 3.5, IH).

Beispiel 4: l-C-Methyl-o'-N-methylqentamicin C-. .Pentahydrochlorid (Verf. b) ~

220 mg l-C-Methyl-o'-N-benzyloxycarbonylgentamicin G, werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, 500 mg Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und 3 Stunden rückfluQgekocht. Dann wird vorsichtig mit 10 ml Methanol versetzt, mit 1 ml Essigsäure angesäuert und über Celit filtriert. Die organische Phase wird eingedampft und über Kieselgel mit Chloroform/Methariol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert. Man sammelt das Produkt mit R.-Wert 0.21 in Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak (70/21/9). Dieses wird in 4 ml 1 N methanolischer Salzsäure gelöst und mit 100 ml Diäthyläther ausgefällt. Man erhält ein weißes Pulver.

H-NMR (charakteristische Signale): 1.36 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 2.45 (dd, J₁ = 12.5 Hz, J₂ = 4 Hz, IH); 2.76 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 5.12 (d, J = 3.6 Hz, IH); 5.85 (d, J = 3.6 Hz, IH).

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden:

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A) 3,2'_>6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-methansulfonyloxymethylqentamicin Co

a) 3_>2',6'_>3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitroqentamicin C _?

Ein Gemisch aus 50 g Kaliumpermanganat und 125 g Kaliumdihydrogenphosphat in 0,5 1 Wasser wird auf 75° gebracht und in einem Guß werden 25 g 3,2',6^l,3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C₂> gelöst in 0,5 1 Aceton, zugegeben. Es wird 3 Minuten unter Rühren rückflußgekocht. Dann wird auf 150 g Natriumhydrogensulfit in Eiswasser gegossen, vom Braunstein abfiltriert und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase wird abrotiert und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Hexan (3/2) chromatographiert. Isoliert wird die Substanz mit R. = 0,17 (in Dichlormethan/Methanol = 20/1).

b) 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-hydroxymethylqentamicin C ₀

0,64 g 3,2',6^l,3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitrogentamicin C₂ werden in 5 ml Methanol gelöst und nach dem Kühlen auf -7° mit 0,3 ml Triäthylamin versetzt. Nach fünf Minuten wird die Lösung in 10 ml 37 %ige Formaldehydlösung gegossen und auf Raumtemperatur gebracht. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit 0,1 N HCl wird die Lösung mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase einrotiert. Die Substanz mit R, = 0,56 (in Dichlormethan/Methanol = 10/1) wird durch - Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (100/2-4) isoliert.

c) 3,2'6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-methansulfonyloxyrnethylqentamicin C _?

1,82 g 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-hydroxymethylgentamicin C- werden mit 0,6 ml Diisopropyläthylamin in 60 ml absolutem Dichlormethan gelöst, 0,16 ml Methansulfonsä'urechlorid

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zugegeben und eine Stunde rückfluQgekocht. Der pach Abrotieren erhaltene Rückstand wird über Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. Man erhält einen amorphen Schaum.
R = 0,43 (in Dichlormethan/Methanol/33 % Ammoniak = 9/1/0,2)

B) l-C-Hydroxymethyl^^^^-tetra-N-tert.butoxycarbonylqentamicin C,

a) 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitroqentamicin C,

Zu einer Lösung von 17 g 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C, und 3,4 g 3-tert.Butyl-4-hydroxy-5-methylenphenylsulfid in 750 ml 1,2-Dichloräthan werden während des Siedens 34 g 3-Chlorperbenzoesäure in festem Zustand zugesetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung einrotiert. Der Rückstand wird nach dem Ausschütteln mit 20 % KHSO,-Lösung, gesättigter NaHCO-j-Lösung und Wasser über Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Hexan (3/2) chromatographiert. Isoliert wird die Substanz mit R_f = 0,74 (in Dichlormethan/Methanol = 9/1).

b) l-C-Hydroxymethyl-3,2^6S3''-tetra-N-tert.butoxycarbonylqentamtctn C,

0,8 g 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitrogentamicin C, werden in 20 ml Chloroform gelöst, mit 10 g Paraformaldehyd und 1 ml Triäthylamin versetzt und 30 Minuten rückflußgekocht. Anschließend wird abgenutscht und die Mutterlauge über Kieselgel mit Essigester/Hexan (2/1) chromatographiert. R_f = 0,62 (in Dichlormethan/Methanol = 9/1). Das erhaltene Produkt wird mit Raney-Nickel-Suspension in 30 ml Methanol mit Wasserstoff bei 4 atm reduziert. Man erhält nach Abfiltrieren des Katalysators einen amorphen Schaum, der direkt weiterverarbeitet wird.

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G) l-C-Hydroxymethyl^^^^-tetra-N-tert.butoxycarbonylqentami-

Man verfährt analog wie unter B/b) beschrieben und erhält die Titelverbindung über das 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitrogentamicin C, (hergestellt analog wie unter A/a) beschrieben, R, = 0,16 in Dichlormethan/Methanol = 9/1). R. = 0,5 (in Dichlormethan/Methanol = 9/1, vor der Reduktion mit Raney-Nickel).

D) l-C-Methyl-o'-N-benzyloxycarbony !gentamicin C,

740 mg 1-C-Methylgentamicin C, werden in 30 ml Methanol gelöst und bei -15° 500 mg N-Benzyloxycarbonyloxy-S-norbornen^^-dicarbonsäureimid, gelöst in 5 ml Methanol und 5 ml Chloroform, zugetropft. Nach 1 Stunden wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach weiteren 2 Stunden wird die Lösung einrotiert und mit Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) über Kieselgel chromatographiert. Man sammelt das Produkt mit dem R_f-Wert 0,66 (Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak = 70/21/9).

E) l-N.l-C-Methylenqentamicin C,

0,5 g l-C-Hydroxymethyl-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C, und 0,26 g Triphenylphosphan werden in 10 ml absolutem Chloroform gelöst, 0,2 g Azodicarbonsäurediisopropylester zugegeben und 5 Minuten rückflußgekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (15/1) chromatographiert. Man sammelt das Produkt mit dem R,-Wert 0,49 (Dichlormethan/Methanol = 9/1).

0,2 g dieses l-N,l-C-Methylen-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C, werden in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 5 Minuten mit 100 ml Diäthyläther verdünnt. Der Niederschlag wird über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert. Man

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erhält ein amorphes Pulver.

R_f = 0,3 (in Chloroform/Methanol/33 % NH₃ = 1/1/1, untere Phase).

H-NMR (charakteristische Signale): 1.2 (s, 3H); 1.37 (dd, J₁ = 13.8, J₂ = 4.5, IH); 1.56 (s, IH); 2.01 (s, IH); 2.51 (s, 3H); 4.91 (d, J= 3.6, IH); 5.23 (d, J = 3.6, IH).

F) l-N^-C-Methylenqentamicin C,

Man verfährt analog, wie unter E) beschrieben.

l-N,l-C-Methylen-3,2',6^l,3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C,:
R_f = 0,47 (in Dichlormethan/Methanol = 9/1)

Titelverbindung:

R, = 0,36 (in Chloroform/Methanol/33 % NH₅ = 1/1/1, untere Phase).

H-NMR (charakteristische Signale): 1.25 (s, 3H); 1.27 (d, J = 7, 3H); 1.39 (dd, J₁ = 13.5, J₂ = 4.6, IH); 1.59 (s, IH); 2.01 (s, IH); 2.67 (s, 3H); 2.69 (s, 3H); 4.96 (d, J = 3.6, IH); 5.33 (d, J = 3.6, IH).

Claims

SANDOZ-PATENT-GMBH Lörrach 900-9360

1. Neue Aminglykosidderivate der allgemeinen Formel

worin R, für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln

HO

[/nhch, \

OH

II Ha

HO ., O O

\ /nhch- \

/ iLl

I/nhch- \ /nhch- \

\L_L/ i\J_L/l

OH OH '

lib . Hc

R₂ für OH oder NH„, R₃ für Wasserstoff oder OH, R^ für Wasserstoff oder OH, R, für die Amino-, die Methylamino-, Dimethylamino- oder, wenn R_ die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe und R,. für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze und ihre Verwendung.

2. Verfahren zur Herstellung neuer Aminglykosiddervate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, ass man
a) eine Verbindung der Formel

III a
I' ^CIi2^X

worin R, bis R^ obige Bedeutung besitzen und X für eine abspaltbare

Gruppe steht, wobei die Hydroxy- und/oder Aminogruppen

durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein können, nach an sich bekannten Methoden reduziert und anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rc eine Methylamino- oder Dimethylaminogruppe darstellt, eine Verbindung der Formel I, worin R, die Aminogruppe bedeutet, mono- oder dimethyüert, oder eine Verbindung der' Formell, worin Rc für die Methylaminogruppe steht, methyliert, wobei andere vorhandene Aminogruppen geschützt sein können und vorhandene Schutzgruppen nach der Reaktion wieder abgespalten werden.

3. Chemotherapeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes, zusammen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen.

4. Verbindungen nach Anspruch in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes zur Verwendung als Chemotherapeutika.