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DE2831332A1 - Vinyloxyimino-derivate der 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Vinyloxyimino-derivate der 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number
DE2831332A1
DE2831332A1 DE19782831332 DE2831332A DE2831332A1 DE 2831332 A1 DE2831332 A1 DE 2831332A1 DE 19782831332 DE19782831332 DE 19782831332 DE 2831332 A DE2831332 A DE 2831332A DE 2831332 A1 DE2831332 A1 DE 2831332A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
acid
compound
syn
vinyloxyimino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19782831332
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Heymes
Andre Dr Lutz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2831332A1 publication Critical patent/DE2831332A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ROUSSEL-UCLAP, Paris, Frankreich
Vinyloxyimino-Derivate der 7-Aminothiazolylacetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Vinyloxyimino-Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure.
In der Patentanmeldung P 2702501.0 (vgl. die FR-Zusatzanmeldung 77/22077) sind neue Oximderivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben;
Die Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
(D,
CH0-O-C-CH. 2 y 3
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in der bedeuten
R ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe,
R1 ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte C.- bis C^-Alkylgruppe
und ·
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase,
wobei sich die Gruppe -OR1 wie durch die Wellenlinie angedeutet ist, in einer der beiden möglichen Positionen, in syn- oder in anti-Position, befinden kann
und
R eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, wenn R' eine derartige Gruppe bedeutet und andererseits R ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R' ebenfalls Wasserstoff ist.
Die Verbindungen" d-er Formel I können entweder in der durch Formel I oder durch die nachstehende Formel I„ beschrie·
Lx
benen Struktur vorliegen:
C-C-NiL I/ H N O
R1 O
H2-O-C-CH3
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wobei die Substituenten R, R1 und A die oben definierte Bedeutung besitzen.
In vier FR-Zusatzanmeldungen sind weitere Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie Weiterbildungen des betreffenden Herstellungsverfahrens angegeben.
Die Erfindung betrifft neue Vinyloxyimino-Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure der allgemeinen Formel I1.
A 0
in der bedeuten:
R, ein Wasserstoffatom oder eine Tritylgruppe und
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase,
wobei sich die Vinyloxygruppe in syn- oder anti-Position befindet.
Die Erfindung betrifft insbesondere folgende Verbindungen:
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3-Acetoxymethy 1-7-C2-(2-tritylamino-iJ-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamid(^-ceph-3-ein-4-carbonsäure (syn-Isomer), das Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-tritylaminoh-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidq|-ceph-3-em-H-carbonsäure (syn-Isomer)
und
3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoT|-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium und organischen Aminbasen.
Die Erfindung betrifft dabei insbesondere folgende Verbindungen:
3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
das Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazoly])-2-vinyloxyimino-acetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Iso-
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ικ
JH-R
in der bedeuten:
Rj ein Wasserstoffatom oder Trityl
und
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkali-
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metalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß 7-Aminocephalosporansäure der Formel
mit einer Säure der Formel H1.
NH-C
O -CH = CII
oder einem funktioneilen- Derivat dieser Säure zu einer Verbindung der Formel I'c
NII-C
(ΐ·5)
NIL^ 'O'-CHcrCIIp o
CO,
OC O
umgesetzt wird, die gegebenenfalls nach üblichen Verfahren
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zum entsprechenden Alkalisalz, Erdalkalisalz, Magnesiumsalz oder Salz einer organischen Aminbase umgesetzt wird, wobei die Säure der Formel i' oder ihr Salz gegebenenfalls mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel I1V
■H-C-OC - CH0 (I1V) 2 κ 3 5
umgesetzt wird, die erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren in fIntsprechende Salz der Säure I1V umgewandelt werden kann.
Als funktionelles Derivat der Säure der Formel Ir- wird
vorzugsweise das in situ durch Einwirkung von Cyclohexylcarbodiimid hergestellte Anhydrid herangezogen. Die Salzbildung der Verbindungen der Formel IV oder I1V erfolgt vorzugsweise durch Einwirkung einer anorganischen Base, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, auf die entsprechenden Säuren.
Als Säure, mit der die Säure der Formel I' oder eines ihrer Salze behandelt wird, wird vorzugsweise Ameisensäure verwendet.
. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel 1I5 ' NHC (C6H5)3
. —"CO H I 2
O - CH= CIL
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durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
X-CHp-CH.-X mit X= Cl, Br oder J
mit einer Verbindung der Formel
NH-C (C6 H5)3
in der alc eine C.- bis C1,-Alkylgruppe bedeutet,
in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel IV-
(IV,)
,NH-C (C. H_)3 ο b
alc
umgesetzt wird, die mit einer starken Base in eine Verbindung der Formel V^
NHC (Cc IL) 3 ο b
(V
N O -
CH = CH2
übergeführt wird, die anschließend mit einer Base und danach mit einer Säure in die angestrebte" Verbindung der
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Formel 1I^ umgewandelt wird.
Unter den Verbindungen der Formel
X-CH2-CH2-X
sind solche Verbindungen bevorzugt, in deren Formel X ein Br-Atom darstellt.
Als Base, in deren Gegenwart die Verbindung X-CH2-CH2-mit der Verbindung IHc umgesetzt wird, wird vorzugsweise Kaliumcarbonat in Dimethylformamid verwendet.
In gleicher Weise kann jedoch auch Kalium-tert-butylat in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran eingesetzt werden, ferner ist auch Triäthylamin verwendbar.
Als starke Base, mit der die Verbindung der Formel IV- zur Verbindung der Formel V_ umgesetzt wird, wird vorzugsweise Kalium-tert-butylat in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur eingesetzt.
Als Base, in deren Gegenwart die Umwandlung der Verbindungen der Formel V1- in Verbindungen der Formel H^ durchgeführt wird, wird -vorzugsweise Kaliumhydroxid in einem Dioxan-Äthanol-Gemisch herangezogen. In gleicher Weise sind jedoch auch andere Basen wie Natriumhydroxid und Bariumhydroxid verwendbar.
Als Säure zur Isolierung der Säure der Formel II,-wird vorzugsweise verdünnte Salzsäure herangezogen, jedoch können gleichermaßen auch Essigsäure und Ameisensäure Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft auch die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II,- und I^, bei
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denen sich die über dem Sauerstoff am Oximstickstoff gebundene Gruppe in syn-Position befindet.
Hierzu wird von Verbindungen der. Formel III ausgegangen, in denen sich die entsprechende OH-Gruppe in syn-Position befindet.
Bei der Herstellung der Verbindungen IVj-, V1-, II und I,- ist es im Verlauf der Synthese möglich, die syn-Konfiguration der Verbindung III,- beibezubehalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr hohe antibiotische Wirkung sowohl gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den koliartigen Bakterien, den Klebsiella- und Proteus-Arten sowie Salmonellen auf.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die pharmazeutisch geeigneten erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Erkrankungen, insbesondere von Staphylokokkeninfektionen wie Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokken-Gesichts- oder Hautinfektionen, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokken-Infektionen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen Suppurationen als Wirkstoffe in antibiotischen Arzneimitteln bzw. als antibiotische Arzneimittel anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Produkte können auch als Arzneimittel bzw. als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen durch Proteus, Klebsiella und Salmonellen sowie anderen
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durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft herangezogen werden.
Die Erfindung betrifft ferner auch die beispielhaft genannten Verbindungen der Formel I als pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere mit antibiotischer Wirksamkeit.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören insbesondere:
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyih2-vinyloxyimino-acetamidd]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie das Natriumsalz der ^-Acetoxymethyl-T-^-^-amino-Jl-thiazolyl )-2-vinyloxyimino-acetamido] -ceph-3-em-il-carbonsäure (syn-Isomer).
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung wie oben definiert enthalten.
Die Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral oder lokal unter tppischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremes und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipientien wie Talk, Gummiarabikum, Lactose,
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Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger bzw. Carrier, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Konservierungsstoffe eingebracht werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Verbindung ab.
Die Dosis variiert beim Menschen beispielsweise zwischen 0,500 g und 1 g bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung der Verbindung von Beispiel 3·
Die Erfindung betrifft ferner auch folgende neue Verbindungen der allgemeinen Formel IV^
NII-C (C, Hc) 3
ο 5
Civ.),
——C0_ ale ^ Il 2
"Ό -CH2-CH2X
in der X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom und
alc eine C.- bis C^-Alkylgruppe darstellen,
sowie die Verbindungen der Formel
NH-C
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in der R1- ein Wasserstof fatom oder eine C1- bis Cu -Alkylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der Formel IHc können wie folgt hergestellt werden:
Zunächst wird Harnstoff mit einer Verbindung der Formel A
Gl-CH0-C-C-CO-alc
zu einer Verbindung der Formel B
NlL
(B)
C0„ alc
OH
umgesetzt, die dann mit 1 Äquivalent Tritylchlorid zur angestrebten Verbindung der Formel HL umgesetzt wird.
Verbindungen der Formeln B und HI,-, in denen sich die
-OH -Gruppe
in syn-Position befindet, werden erhalten, wenn die Umsetzung des Thioharnstoffs mit den Verbindungen der Formel A entweder in einem wäßrigen Lösungsmittel wie wäßrigem Aceton oder wäßrigem Äthanol oder bei Raumtemperatur unter Einwirkung einer etwa stochxometrxschen Menge Thioharnstoff und während einer ziemlich kurzen Reaktionsdauer in der Größenordnung
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von 1 bis 3 h oder aber auch unter Kombination der beiden oben genannten Verfahrensbedingungen durchgeführt wird.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.
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Beispiel
jJ-Acetoxymethyl-?- [2-(2-tritylamino-il-thiazolyl)-2-vinyl oxyiminoac et amidol -ceph-S-em-i-carbonsäure ~
Stufe A: 2-(2-Bromäthoxyimino)-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure-äthylester (syn-Isomer)
Ein Gemisch von h^H g 2-Hydroxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure-äthylester-hydrochlorid (syn-Isomer) in 10 ml Dimethylformamid wird vorgelegt, wonach bei Raumtemperatur in 3 min 1J, 1*1 g Kaliumcarbonat zugesetzt werden. Nach 20 min Rühren bei 20 0C werden 8,65 ml 1,2-Dibromäthan zugegeben. Nach weiteren 30 h Rühren wird in ein Medium aus 100 ml destilliertem Wasser und 20 ml Methylenchlorid eingegossen; danach wird dekantiert, mit Methylenchlorid reextrahiert und nach neuerlichem Waschen mit destilliertem Wasser wieder reextrahiert; nach dem Trocknen der organischen Lösungen wird abgenutscht. oder zentrifugiert, gewaschen und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselsäure unter Verwendung von Benzol mit 5 % Äther als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält eine erste Fraktion, die nach dem Lösen bei 50 bis 60 0C aus Methanol umkristallisiert wird, wobei bei 0 bzw. + 5 0C abgenutscht oder zentrifugiert wird; auf diese Weise werden 1,16 g eines cremeweißen Produkts erhalten; F. 117 0C
Danach wird eine homogene Fraktion in einer Menge von 1,258 g erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl5):
Triplett bei 3,55 ppm, J = 7 Hz (CH2 Br)
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Triplett bei 1,51 ppm, J = 6 Hz (N-O-CH2) Singulett bei 6,55 ppm (Proton des Thiazolrings).
Stufe B; 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoessigsäure-äthylester (syn Isomer)
6,9 g des in Stufe A hergestellten 2-(Bromäthoxyiniino)-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-essigsäure-äthylesters (syn-Isomer) werden in 35 ml Dimethylsuifoxid eingebracht. Danach werden bei 20 bis 25 °C in 5 min 16 ml einer 1 M Lösung von Kalium-tert-butylat in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 min Rühren werden ferner bei Raumtemperatur 3 ml einer 1 M Lösung von Kalium-tert-butylat in Tetrahydrofuran zugegeben. Anschließend wird weitere 30 min gerührt, worauf nochmals 3 ml der obigen Kalium-terb-butylat-Lösung und anschließend nach weiteren 30 min nochmals 3 ml dieser Lösung zugegeben werden.
Nach der letzten Zugabe wird noch 30 min gerührt, worauf in ein Gemisch von 350 ml Wasser und Eis und 90 ml Methylenchlorid eingegossen wird.
Danach wird mit 28 ml 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert, dekantiert und dreimal mit 50 ml Methylenchlorid reextrahiert. Danach wird mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet, abgenutscht oder zentrifugiert, gewaschen und zur Trockne eingedampft. Es wird ein schwarzes, harzartiges Produkt erhalt en, das durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter ^ Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wird.
Auf diese Weise werden 3,227 g des angestrebten Produkts erhalten, das in der vorliegenden Form
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für die folgende Reaktionsstufe eingesetzt wird.
NMR-Spektrum (CDCl3):
Massiv bei 4,16 bis 4,83 ppm (CH2) Massiv bei 6,66 bis 7,33 ppm (CH) Singulett bei 6,65 Ppm (Proton des Thiazolrings).
Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol, wird ein Produkt mit F. = 114 0C erhalten.
Analysenergebnisse (CpoHpt-O-zN-sS):
berechnet: gefunden :
Stufe C: ^-^-
essigsäure (syn-Isomer)
% C % H 8 N * S
69 ,54 VJl ,21 8 ,69 6 ,36
69 ,2 5 ,2 ,3 6 ,6
3,227 g des in Stufe B hergestellten 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure-äthylesters (syn-Isomer) werden in 3,2 ml Dioxan eingebracht. Bei Raumtemperatur werden 20 ml einer 0,5 M Lösung von KOH in absolutem Äthanol und 12 ml absolutes Äthanol zugesetzt. Anschließend wird unter Rühren und in Argonatmosphäre auf 50 0C erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, wobei das Kaliumsalz auskristallisiert. Nach Abkühlen auf 20 0C wird abgenutscht oder zentrifugiert und mit Äthanol gewaschen; das Produkt wird in einem Gemisch von 50 ml Äthylacetat und 50 ml destilliertem Wasser wieder aufgenommen.
Danach wird mit 6 ml 2 N Salzsäure angesäuert, wobei bis zur Erzielung von zwei homogenen Phasen gerührt wird. An-
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schließend wird abdekantiert, dreimal mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen, mit Äthylacetat reextrahiert, getrocknet, abgenutscht oder zentrifugiert und mit Äthylacetat gewaschen. Danach wird auf 15 ml eingeengt und auf 0 bzw. +5 0C abgekühlt, worauf abgenutscht oder zentrifugiert und mit Äthylacetat gewaschen wird. Nach dem Trocknen werden 2,53 g des angestrebten Produkts erhalten, das in der vorliegenden Form für die nachfolgende Reaktionsstufe eingesetzt wird.
Nach dem Umkristallisieren wird ein gereinigtes Produkt erhalten; P. 150 0C.
Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7- Q>-(2-tritylamino-H-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido^-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
2,53 g der in Stufe C hergestellten 2-(2-Tritylamino-H-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure (syn-Isomer) werden in 20 ml Methylenchlorid eingebracht. Danach wird auf +5 °C abgekühlt und auf einmal 0,632 g Dicyclohexylcarbodiimxd zugegeben, worauf man auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Zur Erzielung einer Suspension wird unter Argon 1 h gerührt .
Getrennt davon werden unter Argon 0,718 g 7-Aminocephalosporansäure in 10 ml Methylenchlorid eingebracht. Nach Abkühlen auf +10 0C wird 1,1 ml Triäthylamin zugesetzt (Lösung B).
Die Suspension A wird in 10 min bei +5, +10 0C zur Lösung B zugegeben, worauf man unter Rühren in etwa 35 min auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Danach wird 3 h bei
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20 bx3 25 0C gerührt.
Nach Zusatz von 0,6 ml Essigsäure wird 10 min gerührt, worauf der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgenutscht bzw. abzentrifugiert wird. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum destilliert. Hierdurch wird ein gelbes, harzartiges Produkt erhalten, das in Äthylacetat wiederaufgenommen wird, wobei ein leichter, unlöslicher Rückstand abfiltriert wird. Anschließend wird zur Trockne eingedampft, worauf 3,475 g des angestrebten Produkts erhalten werden.
Das in Beispiel ± als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Hydroxyimino-2-(2-tritylamina-4-thiazolyl)-essigsäureäthylester-hydrochlorid (syn-Isomer) wurde wie folgt hergestellt:
2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-essigsäureäthylester (syn-Isomer):
0,8 g Thioharnstoff werden in 2,4 ml Äthanol und 4,8 ml Wasser gelöst. Danach wird in 5 min eine Lösung von 2 g 4-Chlor-2-hydroxyimino-acetylessigsäureäthylester zugesetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Hauptmengu des Äthanols in leichtem Vakuum abgezogen, worauf durch Zusatz von festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 neutralisiert wird. Nach dem Abkühlen mit Eiswasser, Abnutschen oder Abzentrifugieren sowie Waschen mit Wasser wird bei 40 C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise werden 1,32 g des angestrebten Produkts erhalten; P. 232 0C.
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Analysenergebnisse (C1-HgO,N,S):
. .._..% C HH KN % S berechnet: 39,0β 4,21 19,52 l4,9 gefunden : 38,9 4,4 19,7 14,6
2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-essig säure-äthylester-hydrochlorid
43,2 g des wie oben hergestellten 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-essigsäure-äthylesters (syn-Isomer) werden in 120 ml trockenes Dimethylformamid eingebracht.
Nach Abkühlen auf -35 °C werden 32 ml Triäthylamin zugesetzt, wonach in 30 min portionsweise 60 g Tritylchlorid zugegeben werden. Nach Wiedererwärmenlassen wird vollständige Auflösung sowie anschließend Erwärmung bis auf 30 .0C festgestellt.
Nach 1 h wird auf 1,2 1 Eiswasser gegossen, das 40 ml Salzsäure (22 ° Be) enthält.
Anschließend wird in einem Eis-Wasser-Bad gerührt, abgenutscht bzw. zentrifugiert, mit 1 N Salzsäure gewaschen und mit Äther angeteigt.-Es werden 69,3 g Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 2
Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7- Q2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbon-
säure (syn-Isomer)
Bei Raumtemperatur werden 2,628 g des in Beispiel 1 809886/0768
in Harzform erhaltenen Produkts in 5,2 ml Aceton gelöst. Danach werden auf einmal 10,4 ml einer 1 M wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Nach 1 h Kontakt bei 20 0C wird das Natriumsalz abgenutscht oder zentrifugiert und zweimal mit 2 ml eines Wasser-Aceton-Gemischs (1:1) und 2 ml destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 40 C werden I36l2 g des angestrebten Rohprodukts erhalten.
Beispiel 3
7- [2-(2-Amino-4-thiazoly1)-2-vinyloxyiminoacetamido] ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
I,'6l2 g des in Beispiel 2 erhaltenen Natriumsalzes der 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) werden in 4 ml 98 Jiiger Ameisensäure gelöst. Unmittelbar danach werden 4 ml destilliertes Wasser zugegeben, worauf 15 min bei 40 0C gerührt wird. Die heterogene Suspension wird 30 min bei Raumtemperatur verrieben. Danach wird bei 20 0C abgenutscht oder zentrifugiert und zweimal mit 1,6 ml 50 iiger Salzsäure gewaschen, worauf zur Trockne eingedampft und mit 5 ml destilliertem Wasser wieder aufgenommen wird. Nach dem Abnutsehen oder Zentrifugieren bei Raumtemperatur wird mit destilliertem Wasser und anschließend mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen werden 300 mg des angestrebten Produkts erhalten. Die Abtrennung des unlöslichen Rückstands erfolgt in gleicher Weise wie oben mit 50 iiger Ameisensäure.
Auf diese Weise werden 0,214 g zusätzliche Säure erhalten.
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Analysenergebnisse ( C17H. 3 7N5S2 % N % S
% C 3 % H 14, 98 13 ,72
berechnet: 43 ,68 ,66 15, 1 13 ,0
gefunden : 44 ,2 ,9
NMR-Spektrum (DMSO):
6,91 ppm (Proton des Thiazolrings) 7,28 ppm (freie Aminogruppe NHp).
Beispiel 4
Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-ceph-3~em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Zu 5,08 g der gemäß Beispiel 3 hergestellten 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) werden 5 ml Äthanol und anschließend unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad 10 ml einer 1 M wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben Nach Auflösen und Zusatz von 15 ml Äthanol wird im Vakuum bei 30 0C eingedampft und anschließend mit Äthanol wiederaufgenommen, worauf bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wird. Auf diese Weise wird das angestrebte Produkt erhalten.
Beispiel 5
Es wurde eine Injektions-Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-viny 1-oxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn Isomer)
500 mg wäßriges, steriles Exzipiens ad 5 ml
809886/0768
Beispiel 5
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt:
-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) 250 mg
Exzipiens auf 1 Gelatinekapsel ad 400 mg.
809886/0768

Claims (12)

  1. Ansprüche
    Vinyloxyimino-Derivate der 7-Aminothiazolyl-aeetamidocephalosporansäure der allgemeinen Formel I,-
    NH-R.
    in der bedeuten:
    R* ein Wasserstoffatom oder eine Tritylgruppe und
    A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase,
    wobei sich die Vinyloxygruppe in syn- oder anti-Position befindet.
  2. 2. J-Acetoxymethyl-?-[2-(2-tritylamino-i»-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido] -ceph-3-em-^-carbonsäure (syn-Isomer) und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium und organischen Aminbasen.
  3. 3. Natriumsalz der 3-AcBtOXjTnIe^yI-?-[2-(2-tritylamino-1!- thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido3-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer).
    501-1720/5/D-SP-Bk 809886 /0768
    ORfGiNAL INSPECTED
  4. 4. 3-Acetoxymethyl-7- C2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido] -ceph-3-em-ii-carbonsäure (syn-Isomer) und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium und organischen Aminbasen.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ir nach Anspruch 1, . ■
    dadurch gekennzeichnet,
    daß eine Verbindung der Formel
    X-CH2-CH2-X
    mit X= Cl, Br oder J mit einem Thiazolderivat der Formel IH1-
    NH - C (C.Hr)_ 6 5 3
    C02alc
    in der alc. eine C^-bis C^-Alkylgruppe bedeutet,
    in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel
    NH -C (C6H5)3
    CO2 a Ic
    umgesetzt wird,
    die durch Behandlung mit einer starken Base in eine Ver bindung der Formel V-
    809886/0768
    NII-C (CJI ). 6 5 3
    - ClI = CfL
    umgewandelt wird,
    aus der durch Behandlung mit einer Base sowie anschließend mit einer Säure eine Verbindung der Formel II,-
    NH-C (Cr Hc) 6 5
    tu
    - CH = CH2
    hergestellt wird, die entweder direkt oder in Form eines funktioneilen Derivats mit 7-Aminocephalosporansäure der Formel
    -CH.
    in eine Säure der Formel I1
    ,NH- C -(C6H5)
    0-CH=CH
    (V5)
    H_ OC CH 2
    809886/0768
    -n-
    umgewandelt wird,
    die gegebenenfalls nach üblichen Verfahren in das entsprechende Alkalisalz, Erdalkalisalz, Magnesiumsalz oder Salz einer organischen Aminbase Übergeführt wird,
    wobei die Säure der Formel I' oder ihre Salze gegebenenfalls mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel I"
    CH2 OC - CH3 COOH °
    umgesetzt wird,
    die gegebenenfalls nach üblichen Verfahren in das entsprechende Salz übergeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5,
    dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen 11^ bis V1-als syn-Isomere eingesetzt werden.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umwandlung der Verbindung der Formel IVp. in die Verbindung der Formel V1. als starke Base Kalium-tert-butylat in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur verwendet wird.
  8. 8. Verbindungen der Formel IV-
    NH-C (C,,H_),
    D 5 J
    CO2 aIc
    CH2-CH2X
    809886/0768
    in der bedeuten:
    X-Cl, Br oder J
    und ale eine C.- bis C1-Alkylgruppe
  9. 9. Verbindungen der Formel
    NH-C(C6H5)3 S \
    CO2R
    Il
    N 0-CH=CH2
    in der R,- ein Wasserstoffatom oder eine C1- bis C^-Alkyl-
    gruppe bedeutet.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß sie als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der Formel I1- nach Anspruch 1 enthalten.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
    daß sie als .Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der Formel I,- nach Anspruch in Form des syn-Isomeren enthalten.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
    daß sie als Wirkstoff 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-ceph-3-emij-carbonsäure (syn-Isomer) und/oder ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Aminbasen enthalten.
    809886/0768
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