IT8349082A1 - Derivati di amminoglucosidi, loro preparazione e loro impiego come medicamenti. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:

"Derivati di amminogl ucosidi, loro preparazione e loro impiego come medicamenti".

RIASSUNTO DELL1INVENZIONE

L'invenzione riguarda composti di formula I

,'6

6'CHR5

? 0 (I)

3 *\j 2 ;;1 H 1 ;im ;;in cui - 1 ;;R-j rappresenta l'idrogeno o un gruppo di formula ;6"CH?0H ;;?0 ITHCH ? HCH HCH ;H C OH ;;(? ) (Ila) (Ilb) (Ile) ;;Rg rappresenta un gruppo idrossi oammino, ;R^ e R^ rappresentano ciascuno 1'idrogeno o un gruppo idrossi, ;Rg rappresenta un gruppo animino, meti1amraino, dimetilammino o, quando R2 rappresenta un gruppo animino, ugualmente un gruppo idrossi, e ;Rg rappresenta l'idrogeno o un gruppo metile. ;Questi composti possono venire impiegati in terapeutica come antibiotici. ;;La presente invenzione ha per oggetto derivati di amminoglucosidi, ioro preparazione e loro impiego come medicamenii. ;L'invenzione riguarda pi? in particolare i composti di formula I ;;6'CHR5 ;3 2\NH2 (I) ;R-> 1 H 1 ;CH ;;in cui ;R.j rappresenta l'idrogeno o un gruppo di formula ;6 "CH-OH ;-o r HCH HCH HCH ;;H C ;;(II) (H a) (H b) (Ile) R2 rappresenta un gruppo idrossi o aramino, ;Rg e R^ rappresentano ciascuno l'idrogeno o un gruppo idrossi, ;R^ rappresenta un gruppo ammino, meti1ammino, dimetilammino o, quando R? rappresenta un gruppo animino, ugualmente un gruppo idrossi, e ;Rg rappresenta l'idrogeno o un gruppo metile, ;sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido. ;Conformemente al procedimento dell'invenzione, per preparare i composti dell'invenzione ;;a) si riduce un composto di formula Illa o IIIb ;?. ;CHR ;;H?X (11la) ;;CHR ;;(IHb) ;;in cui X rappresenta un gruppo suscettibile di essere eliminato e R,I a Rb, hanno i significati gi? indicati, e i gruppi animino e/o idrosso possono essere protetti, e, se desiderato, si eliminano i gruppi protettivi dei gruppi protetti ancora presenti nel composto cos? ottenuto, oppure ;b) per preparare un composto in cui Rg rappresenta un gruppo metilammino o dimeti1ammino, si sottopone un corrispondente composto di formula I in cui Rg rappresenta un gruppo ammino ad una mono- o dimeti1azione o si sottopone un corrispondente composto in cui Rg rappresenta un gruppo metilammino ad una monometi1azione, altri gruppi ammino eventualmente presenti potendo essere protetti, e, se desiderato, si eliminano i gruppi protettivi dei gruppi ammino protetti nel composto cos? ottenuto, e si ricuperano i composti di formula I cos? ottenuti sotto forma di base libera ? sotto forma d'un sale di addizione con acido. ;Il procedimento a) pu? venire effettuato nel modo usuale per tali riduzioni note per la scissione idrogenolitica d'un ciclo aziridina per esempio, impiegando nichel di Raney e idrogeno in un solvente inerte come un alcool, per esempio il metanolo. Pu? essere vantaggioso operare sotto pressione elevata. ;? Il procedimento b} pu? venire effettuato impiegando agenti di metilazione usuali. Per esempio, per l'introduzione d'un singolo gruppo metile in un composto contenente un gruppo ?'-??,,? questo yiene prima fatto reagire selettivamente con un derivato di acido carbonico di formula Y-C00Rg in cui Y rappresenta un gruppo reattivo e Rg significa un gruppo alchile o aralchile, per preparare il derivato NHCOORg corrispondente che viene poi ridotto nel modo usuale, per esempio con un idruro di metallo complesso, per esempio LiAlH^. L'introduzione di due gruppi metile in composti contenenti un gruppo ?'-??^ pu? per esempio venire effettuata proteggendo tutti i gruppi animino salvo quello in posizione 6? , introducendo in modo usuale gruppi metile, per esempio per reazione con formaldeide in presenza d'un agente riduttore o di NaHgPO^ ed eliminando in seguito i gruppi protettivi dal prodotto finale. L'introduzione di un ulteriore gruppo metile in un composto 61-meti1ammino pu? venire effettuata in modo analogo. ;Come gruppi protettivi appropriati, si possono per esempio citare i gruppi benzilossicarbonile, terz.-butossicarbonile o trici?retossicarbonile. Questi gruppi possono venire introdotti ed eliminati in modo usuale, per esempio in modo analogo ai metodi descritti negli esempi che seguono. ;Come esempi di gruppi X suscettibili di essere eliminati i si possono citare i gruppi mesilossi, tosilossi, trif1uorometansolfoni1ossi e il cloro, il bromo o lo iodio. ;I composti di formula I possono venire trasformati in modo usuale nei loro sali di addizione con acidi e viceversa. ;I prodotti di partenza di formula 111a possono venire ottenuti introducendo in modo usuale un gruppo X in un composto di formula VI ;;% ;CHR, NH_ (VI) ;NO. ;;/?> ;H2OH ;;in cui R-| a Rg hanno i significati gi? indicati ;;I prodotti di partenza di formula Illb possono venire ottenuti ciclizzando un composto di formula IV ?CH?R ;;(IV) CH20H ;;in cui R-j a Rg hanno i significati gi? indicati. ;L gruppi ammino e idrossi possono essere protetti salvo il gruppo ammino in posizione 1 nella formula IV. ;La ciclizzazione viene effettuata in modo usuale o impiegando trifeni1fosfano e un estere dell'acido azodicarbossi1ico, per esempio l'estere di-isopropi1ico dell'acido azodicarbossi1ico, in un solvente inerte come un idrocarburo clorurato, per esempio il cloroformio. ;I composti di formula 111a e Illb sono nuovi e fanno ugualmente parte della presente invenzione. ;I composti di formule IV e VI e i metodi per loro preparazione sono descritti nella domanda di brevetto europeo no. 0072351. ;I prodotti di partenza possono venire impiegati sotto forma di miscele come quelle ottenute quando la preparazione viene effettuata secondo metodi di fermentazione. La reazione di questi composti conduce ;a miscele corrispondenti di prodotti intermedi o prodotti finali. Tali miscele possono venire separate nei loro componenti individuali in qualsiasi stadio della preparazione, per? si effettua ci? preferibilmente sui prodotti finali di formula I non protetti. I metodi impiegati per la separazione sono metodi usuali come descritti nel brevetto statunitense n? 3984 393 o da K. Byrne e collaboratori in J. Chromatogr. 131, 191 (1977). ;I composti di formula I possiedono interessanti propriet? chemioterapiche, in particolare antimicrobiche, come risulta dalle prove di diluizione in serie effettuate in vitro e dalle prove effettuate in vivo su topi impiegando vari ceppi di batteri, come per esempio Staph. aureus, Staph. epidermidis, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Proteus vulgaris, Proteus rairabilis, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae e Serratia marcescens. Quest'attivit? ? stata osservata in vitro a concentrazioni comprese tra circa 0,05 e 50yug/ml e in vivo a concentrazioni comprese tra circa 0,4 e 100 mg/kg di peso corporeo dell'animale. Essi sono particolarmente efficaci contro i ceppi resistenti all'amminoglucoside e possiedono dunque un vasto spettro di attivit?. ;;Grazie a queste propriet?, i composti di formula I possono venire impiegati in terapeutica come agenti chemioterapici, specialmente come antibiotici ad attivit? antibatterica. ;Per l'impiego in terapeutica, una dose giornaliera appropriata ? compresa tra circa 0,1'e 2 g di sostanza attiva che pud venire somministrata in dosi frazionate 2 a 4 volte al giorno sotto forma di dosi unitarie contenenti ciascuna da circa 25 a 1500 mg del composto, oppure sotto forma ad azione protratta. ;I composti di formula I possono venire impiegati sotto forma di base libera o sotto forma di sali ;di addizione con acidi accettabili dal punto di vista chemioterapico, per esempio sotto forma di pentacloridrato o di solfato. Tali sali esercitano il medesimo ordine di attivit? delle basi libere corrispondenti. ;I composti di formula I possono venire impiegati insieme con diluenti e veicoli accettabili dal punto di vista chemioterapico e, eventualmente, con altri eccipienti e possono venire somministrati sotto forma ;di compresse, di capsule o di preparati iniettabili. ;Tali composizioni farmaceutiche fanno ugualmente parte della presente invenzione. ;;L'invenzione comprende ugualmente i composti di formula I sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico, pTr 11impiego come agenti chemioterapici, specialmente come antibiotici ad attivit? antibatterica. ;;I significati preferiti dei sostituenti sono ;i seguenti; ;R-j = a) un gruppo di formula Ila ;b) un gruppo di formula II ;= a) un gruppo idrossi o animino ;b) un gruppo animino ;;R3+R4 = a} 11idrogeno ;b) un gruppo idrossi ;= a) un gruppo animino, meti1ammino, dimeti1ammino b) un gruppo animino ;R, = a) l'idrogeno o un gruppo metile ;b ) 11idrogeno; ;nonch? combinazioni di questi significati. ;;Un gruppo particolare di composti dell'invenzione ? quello in cui ;Ri rappresenta un gruppo di formula Ila, ;R2 rappresenta un gruppo ammino, ;R^ e rappresentano l'idrogeno e ;R^ rappresenta l'idrogeno o un gruppo metile e ;Rj. rappresenta un gruppo ammino, metilammino o dimetilammino. ;Un altro gruppo interessante comprende i composti in cui ;Ri rappresenta un gruppo di formula II, ;R2 rappresenta un gruppo idrossi 0 ammino, ;R3 e rappresentano un gruppo idrossi, ;Rg rappresenta un gruppo ammino e ;Rg rappresenta l'idrogeno. ;Un altro gruppo interessante comprende i composti in cui ;rappresenta un gruppo di formula II o Ila, rappresenta un gruppo idrossi o animino, ;R^ e rappresentano l'idrogeno o un gruppo idrossi, Rg rappresenta un gruppo ammino, metilammino o dimetilammino e ;Rg rappresenta l'idrogeno o un gruppo metile. ;Un composto particolarmente preferito ? 1' 1-C-raeti1gentamicina C-j sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido, preferibilmente il pentacloridrato. ;L'invenzione comprende ugualmente un medicamento contenente, come principio attivo, un composto di formula I sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico. ;Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo. Le temperature sono tutte indicate in gradi Celsius, Esempio 1; 1-C-meti1gentamicina C.,, pentacloridrato [procedimento' a)] ;Si scioglie 1 g di 3,2l,6J,3"-tetra-N-terz.-butossicarbonil-l-desammino-l-nitro-l-C-metansolfonilossimeti1gentamicina C2 (composto di formula Illa) in 30 mi di metanolo e si riduce con idrogeno in presenza d'una sospensione di nichel di Raney/a 4 atmosfere. Dopo aver eliminato il catalizzatore per filtrazione, si ottiene una schiuma amorfa che si riprende in cloroformio, la si agita tre volte con ammoniaca diluita e la si lava fino a neutralit?. Dopo eliminazione del solvente in un evaporatore rotativo, si ottiene un residuo che si scioglie in 10 mi di acido trif1uoroacetico e dopo 7 minuti si diluisce con 200 mi di etere dietilico. Si filtra per aspirazione il precipitato formatosi, lo si scioglie in metanolo e lo si trasforma nel pentacloridrato su IRA ;401 S (sotto forma di cloruro). ;Rf = 0,17 (in una miscela di diclorometano, di metanolo e d'ammoniaca al 25% nel rapporto di 70:26:9) ;Spettro RMN: 1,29 (d, J = 7, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 2,44 (dd, J] = 13, J2 = 3,6, IH); 2,96 (s, 3H); ;5,10 (d, J = 3,6, IH); 5,86 (d, J = 3,6, IH). ;Esempio 2: 1-C-meti1gentamicina , pentacloridrato [procedimento a)] ;Si sciolgono 0,5 g di l-C-idrossimetil-S^ '^ ?.S"-tetra-N-terz.-butossicarboni 1gentamicina e 0,26 g di trifeni1fosfano in 10 mi di cloroformio anidro, si aggiungono 0,2'g di estere di-isopropilico dell'acido azodicarbossi1ico e si riscalda la miscela al riflusso per 5 minuti. Il residuo ottenuto dopo evaporazione del solvente pu? venire purificato per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di diciorometano e di metanolo (?5:1) o pu? venire impiegato direttamente senza purificazione. Si riprende il residuo in 10 mi di acido trif1uoroacetici e dopo 7 minuti si diluisce con 200 mi di etere dietilico. Dopo cromatografia su gel di silice del precipitato filtrato (eluente: diciorometano/metanolo/ammoniaca al 30% nel rapporto di 15:4:1), si ottengono frazioni contenenti ;il prodotto desiderato che si concentrano, le si sciolgono in acido cloridrico metanolico IN e si fa precipitare con etere dietilico. Si ottiene cos? una polvere bianca amorfa. ;Rf = 0,6 (in una miscela di cloroformio, di metanolo ;e di ammoniaca al 33% nel rapporto di 1:1:1, fase inferiore). ;Spettro RMN: 1,32 (d, 3= 7, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 2,43 (dd, J] = 13, J2 = 4,2, IH); 2,76 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 5,13 (d, J = 3,8 IH); 5,87 (d, J = 3,7, IH). ;Esempio 3: 1-C-meti1gentamicina C-| pentacloridrato Ottenuto in modo analogo all'esempio 1 o 2. ;Spettro RMN; 1,37 (s., 3H); 1,53 (s, 3H.); 2,44 (dd, ;13, J2 = 4,.IH); 2,95 (.s,3H);.5,13 (_d, 0 = 3,6, IH); ;5,84, (d, J = 3,5, IH). ;Esempio 4; 1-C-meti1-61-N-meti1genfra?riiciW C-j ?, pentacioridrato [procedimento"b)] ;Si sciolgono 220 mg di 1-C-meti1-6'-N~benzi1-ossicarboni1gentamic ina C, in 50 mi di tetraidrofurano anidro, si aggiungono 500 mg di idruro di litio e d'alluminio e si riscalda la miscela per 3 ore al riflusso. Si aggiungono,poi cautamente 10 mi di metanolo e si acidifica la miscela con 1 mi di acido acetico e la si filtra su celite. Si evapora la fase organica e la si cromatografa su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di cloroformio, di metanolo e d'ammoniaca al 30% nel rapporto di 15:4:1. Si raccolgono le frazioni aventi un valore Rf di 0,21 in una miscela di cloroformio, di metanolo e d'ammoniaca al 30% (70:21:9), le si sciolgono in 4 mi di acido cloridrico raetanolico IN e si fa precipitare per addizione di 100 mi di etere dietilico. Si ottiene cos? una polvere bianca. ;Spettro RMN: 1,36 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 2,45 (dd, J] = 12,5 Hz, J2 = 4 Hz, IH); 2,76 (s, 3H); 2,94 {s, 3H); 5,12 (d, J = 3,6 Hz, IH); 5,85 (d, J = 3,6 Hz, IH). ;prodotti di partenza necessari possono venire preparati come segue. ;A) 3,21,61,3"-tetra-N-terz,-butossicarboni1-1-desammino-1-nitro-1-C-metanso 1fonilossimetilgentamicina ;a} 3,2?,61,3 ?-tetra-N-terz,-butossicarbonil-l-desammino-1-nitrogentamicina ;Si riscalda a 75? una miscela di 50 g di permanganato di potassio e di 125 g di diidrogenofostato di potassio in 0,5 litri di acqua e vi si aggiungono in una sola volta 25 g di 3,21,61,3"-tetra-N-terz.-butossicarbonilgentamicina C? in soluzione in 0,5 litri di acetone. Si riscalda la miscela per 3 minuti al riflusso e la si versa in acqua ghiacciata contenente 150 g di idrogenosolfito di sodio. Si elimina per filtrazione il diossido di manganese e si estrae la soluzione con cloroformio. Dopo essiccazione, si concentra la fase organica in un evaporatore rotativo e si cromatografa il residuo su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di acetato d'etile e di esano nel rapporto di 3:2. Si ottiene cos? una schiuma incolore. Rf = 0,17 (in una miscela di diclorometano e di metanolo nel rapporto 20:1). ;b) 3,2',6',3"-tetra-N-terz.-butossicarboni1-1-desammino-1-nitro-l-C-idrossimetilgentamicina C, ;Si sciolgono 0,64 g di 3,21,61,3"-tetra-N-terz.-tMrtossicarboni1-1-desammino-1-nitrogentamicina C? in 5 mi di metanolo e, dopo raffreddamento a -7?, si fa reagire con 0,3 mi di trieti1ammina. Dopo 5 minuti, si versa la soluzione in 10 mi d'una soluzione al 37? di formaldeide e si porta a temperatura ambiente. Dopo diluizione con acqua e acidificazione con acido cloridrico 0,1 N, si estrae la soluzione con diclorometano e si concentra la fase organica in un evaporatore rotativo. La sostanza avente un Rf = 0,56 (in una miscela di diclorometano e di metanolo nel rapporto 10:1) viene isolata per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di diclorometano e di metanolo nel rapporto di 100:2-4). ;c) 3,2',6*,311-tetra;-N-terz.-butossicarboni1-1-desammino-1-nitro-1-C-metansol foni1ossimeti1gentamicina Cg

Si sciolgono 1,82 g di 3,2',6',311-tetra-N-terz.-butossicarbonil-l-desammino-l-nitro-l-C-idrossimetilgentamicina e 0,6 mi di di-isopropi1eti1ammina in 60 mi di diclorometano , si aggiungono 0,16 mi di cloruro di metansolfonile e si riscalda la miscela per 1 ora al riflusso. Il residuo ottenuto dopo evaporazione viene cromatografato su gel di silice impiegando cloroformio come eluente. Si ottiene cos? una schiuma amorfa.

Rf = 0,43 (in una miscela di diclorometano, di metanolo e d'ammoniaca al 33% nel rapporto di 9:1:0,2).

B)_^1-C-idrossimeti1-3,21,61,3"-tetra-N-terz.-butossicarboni1geritamicina C-j

a) 3,2',61,311 tetra-N-1erz,-butossicarboni1-1~desammino-1-nitrogentami'Cin'a'C^

Ad una soluzione di 17 g di 3f2'?,6'',3"-tetra"N' terz.-butossicarboni1gentami cina C-| e di 3,4'g di 3-terz.-buti1-4-idrossi-5-metilenfeni 1solfuro in 750 mi di 1,2dicloroetano si aggiungono, ad ebollizione, 34 g di acido 3-cloroperbenzoico sotto forma solida. Dopo 30 minuti, si concentra la soluzione in un evaporatore rotativo e si agita il residuo con KHSO^ al 20%, NaHCOg saturo e acqua e lo si cromatografa su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di acetato d'etile e di esano nel rapporto 3:2. S? isola la sostanza avente un valore Rf = 0,74 (in una miscela di diclorometano e di metanolo nel rapporto di 9:1). b) l-C-idrossimetil-3,2',6',3"-tetra-N-terz.-butossicarboni1gentami cina C-|

Si sciolgono 0,8 g di 3,2',6',3"-tetra-N-terz.-butossicarbonil -1-desammino-l-nitrogentamicina in 20 mi di cloroformio, si fa reagire con 10 g di paraformaldeide e 1 mi di trieti1ammina e si riscalda per 30 minuti al riflusso. Si filtra per aspirazione la miscela risultante e si cromatografa l'acqua madre su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di acetato d'etile e di esano nel rapporto 2:1. Rf = 0,62 (in una miscela di diclorometano e di metanolo nel rapporto 9:1], Si riduce con idrogeno sotto 4 atmosfere il prodotto risultante impiegando una sospensione di nichel di Raney in 30 mi di metanolo. Dopo aver eliminato il catalizzatore per filtrazione, si ottiene una schiuma amorfa che si impiega tale quale nella prossima reazione

C) 1-C-idrossimeti1-3,21,61,.?'11-tetra-W-te'rz.-butossicarboni1gentamicikna C^

? composto viene ottenuto in modo analogo all'esempio B)b) passando per la 3,2',6',3"-tetra-N-terz.? butossicarboni1-1-desammi no-1-nitrogentamicina C-ja [Rf = 0,16 in una miscela di diciorometano e di metanolo nel rapporto 20:1]?

Valore Rf = 0,5 (in una miscela di diclorometano e di metanolo nel rapporto 9:1) prima della idrogenazione con il nichel di Raney.

D) l-C-metil-G'-N-benzilossicarbonilgentamicina C-|

Si sciolgono 740 mg di 1-C-metilgentamieina C-ja in 30 mi di metanolo e si aggiunge a goccia a goccia, a -15?, una soluzione di 500 mg di N-benzi1ossicarboni1ossi 5-norbornen-2,3-dicarbossimmide in 5 mi di metanolo e 5 mi di cloroformio . Dopo un'ora, si aumenta alla temperatura ambiente. Dopo due altre ore, si concentra la miscela^in un evaporatore rotativo e si cromatografa il residuo su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di cloroformio, di metanolo e d'ammoniaca al 30% nel rapporto di 15:4:1. Si ottiene cosi un prodotto con un valore Rf = 0,66 (in una miscela di cloroformio, di metanolo e d'ammoniaca al 30% nel rapporto di 70:21:9).

E) 1-N,1-C-meti1engentamicina C-j

Si sciolgono 0,5 g di 1-C-idrossimeti1-3,2?,6''3"-tetra-N-terz.-butossicarboni 1gentamicina e 0,269 g di trifeni1fosfano in 10 mi di cloroformio anidro, si aggiungono 0,2 g di estere di-isopropi1ico dell'acido

azodicarbossi1ico e si riscalda il tutto per 5 minuti

al riflusso. Dopo evaporazione del solvente si ottiene

un residuo che si cromatografa su gel di silice (eluente: diclorometano/metanolo nel rapporto di 15:1). Si

ottiene cos? un prodotto con un valore Rf = 0,49 (in

una miscela di diclorometano e di metanolo nel rapporto di 9:1). Si sciolgono 0,2 g di 1-N,1-C-meti1en-3,2',6',3"-tetra-N-terz.-butossicarboni 1gentamicina C-|a in 5 mi di acido trif1uoroacetico e dopo 5 minuti si diluisce con

100 mi di etere dietilico. Si cromatografa il residuo

su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela

di diclorometano, di metanolo e d'ammoniaca al 30% nel rapporto di 15:4:1), ci? che d? una polvere amorfa.

Rf = 0,3 (in una miscela di cloroformio, di metanolo e

di ammoniaca al 33% nel rapporto di 1:1:1, fase inferiore,).

Spettro RMN: 1,2 (s, 3H); 1,37 (dd, j = 13,8, 02 = 4,5, IH); 1,56 (s, IH); 2,01 (s, IH); 2,51 (s, 3H); 4,91 (d, 0 = 3,6,IH); 5,23 (d, J = 3,6, IH).

F) 1-N,1-C-metiTengentamicina C-j

Ottenuta in modo analogo all'esempio E) passando per 11 1-N,1-C-meti1en-3 ,2',6?,311~tetra-N~terz.-butossicarboni1geritamiciha ; Rf = 0,47 (in una miscela di diclorometano e di metanolo 9:1).

Composto del titolo:

Rf = 0,36 (in una miscela di cloroformio, di metanolo e d'ammoniaca al 33? nel rapporto di 1:1:1, fase inferiore). Spettro RMN: 1,25 (s, 3H); 1,27 (d, J = 7, 3H); 1,39 (dd, J1 = 13,5, J2 = 4,6, IH); 1,59 (s, IH); 2,01 (s, IH); 2,67 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 4,96 (d, J = 3,6, IH); 5,33 (d, J = 3,6, IH).

Claims (9)

R ive n d ic a z io n i

1) I composti di formula I

6'CHRc

3 2\ | 2 (I)

R, 1 H 1

in cui

R-j rappresenta l'idrogeno o un gruppo di formula 6"CH20H

^0

NH TilHCH NHCH HCH

H C

(II) (Ila) (H b) Ile R^ rappresenta un gruppo idrossi o ammino,

R^ e R^ rappresentano ciascuno l'idrogeno o un gruppo idrossi,

R,- rappresenta un gruppo ammino, metilammino, dimetilammino o, quando rappresenta un gruppo animino, ugualmente un gruppo idrossi, e

Rc rappresenta l'idrogeno o un gruppo metile,

b

sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido.

2) L1 1-Ometi 1gentamicina C^, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido.

3) I composti secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzati dal fatto che si presentano sotto forma di pentacloridrato.

4) Un procedimento per la preparazione dei composti di formula I specificati nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che

a) si riduce un composto di formula 111a o 111b

76

CKR, NO,

(U la) H?X

1

0 (Illb)

in cui X rappresenta un gruppo suscettibile di essere eliminato e R-| a Rg hanno i significati indicati nella rivendicazione 1, e i gruppi animino e/o idrossi possono essere protetti, e, se desiderato, si eliminano i gruppi protettivi dei gruppi protetti ancora presenti nel composto cos? ottenuto, oppure

b) per preparare un composto in cui Rg rappresenta un gruppo metilammino o dimetilammino, si sottopone un corrispondente composto di formula I in cui Rg rappresenta un gruppo ammino ad una mono- o dimeti1azione o si sottopone un corrispondente composto di formula I in cui Rg rappresenta un gruppo metilammino ad una inonometi1azione , altri gruppi ammino eventualmente presenti potendo essere protetti, e, se desiderato, si eliminano i gruppi protettivi dei gruppi ammino protetti nel composto cos? ottenuto,

e si ricuperano i composto di formula I cos? ottenuti sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido.

5) I composti specificati nella rivendicazione 1 o 2, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico, per l'impiego come agenti chemioterapici.

6) I composti specificati nella rivendicazione 1 o 2, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico, per l'impiego come antibiotici ad attivit? antibatterica.

7) Un medicamento, caratterizzato dai fatto che contiene, a titolo di principio attivo, un composto specificato nella rivendicazione 1 o 2, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico.

8) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene un composto specificato nella rivendicazione 1 o 2, sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista chemioterapico, in associazione con diluenti o veicoli accettabili dal punto di vista chemioteLtapico.

9). I composti di formula ttl.a e 111b

0

OR1

CHR

(111b) OR

in cui i simboli R-j a Rg hanno i significati indicati nella rivendicazione 1 e X rappresenta un gruppo suscettibile di essere eliminato.