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WO1984001386A1 - Nouveaux derives de glucoside d'amine, procede de preparation et utilisation - Google Patents

Nouveaux derives de glucoside d'amine, procede de preparation et utilisation Download PDF

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Publication number
WO1984001386A1
WO1984001386A1 PCT/CH1983/000107 CH8300107W WO8401386A1 WO 1984001386 A1 WO1984001386 A1 WO 1984001386A1 CH 8300107 W CH8300107 W CH 8300107W WO 8401386 A1 WO8401386 A1 WO 8401386A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
amino
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CH1983/000107
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans Loibner
Wolfgang Streicher
Peter Stuetz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Priority to DK562583A priority Critical patent/DK562583A/da
Publication of WO1984001386A1 publication Critical patent/WO1984001386A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2

Definitions

  • New amine coside derivatives process for their preparation and their use
  • the invention relates to new amine coside derivatives of the formula
  • R 1 is hydrogen or a group of the formulas
  • R 2 for OH or NH 2
  • R 3 for hydrogen or OH
  • R 4 for hydrogen or OH
  • R 5 for the amino, the methylamino, dimethylamino or, if R 2 is the amino group, also for the hydroxyl group and
  • R 6 represents hydrogen or the methyl group
  • the compounds of the formula I are obtained by
  • R 1 to R 6 have the above meaning and X represents a cleavable group, the hydroxyl and / or amino groups, in addition to those in position 1, being protected by corresponding protective groups, reduced by methods known per se and subsequently any protective groups present known methods split off or
  • Process variant a) according to the invention can be carried out by methods known per se, for example by reduction processes as are known for the hydrogenolytic cleavage of an aziridine group. The reduction can be carried out, for example, using Raney nickel and hydrogen.
  • the end products of the formula I can be isolated from the reaction mixture and, if appropriate, purified by methods known per se.
  • Process variant b) can be carried out, for example, by introducing the 6'-NH 2 group selectively with an active carbonic acid derivative of the formula Y-COOR 7 , in which Y is a reactive group and R 7 is to introduce a methyl group in compounds of the formula I.
  • I alkyl or aralkyl, in the NH-COOR 7th Conveyed derivative and this by methods known per se, for. B. with a complex metal hydride such as LiAlH 4 , reduced.
  • a complex metal hydride such as LiAlH 4
  • Trifluoromethanesulfonyloxy chlorine, bromine or iodine can be used.
  • the protecting groups which are generally known for this purpose can be used as protective groups for the amino functions to be protected, for example -CO.O.CH 2 .C 6 H 5 , -CO.OC (CH 3 ) 3 or -CO.O.CH 2 .CCl 3 .
  • the compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts by known methods and vice versa.
  • the cyclization can be carried out, for example, by processes known per se or using triphenylphosphine and azodicarboxylic acid esters (e.g. azodicarboxylic acid diisopropyiester) in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform.
  • triphenylphosphine and azodicarboxylic acid esters e.g. azodicarboxylic acid diisopropyiester
  • a solvent which is inert under the reaction conditions e.g. in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform.
  • the starting products can also be used in the form of mixtures, such as those obtained in the fermentative production of these starting products. If such a mixture is used, a mixture of intermediate compounds with approximately the same component ratio is obtained, which can be directly converted further to the corresponding mixture of compounds of the formula I. If desired, these mixtures can be separated into their individual components at any point in the course of the reaction, i. H. this separation can be carried out either with the mixture of the starting compounds, the intermediate compounds or the end products of the formula I.
  • the compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts have interesting biological, in particular antimicrobial, properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. They develop an inhibitory effect against bacteria, such as Investigations in vitro with the serial dilution test and in vivo by experiments on mice using different strains of bacteria shows. This inhibitory effect was determined in vitro from a concentration of approx. 0.05 to 50 ⁇ g / ml, in vivo from a dose of approx. 0.4 to 100 mg / kg body weight. The compounds according to the invention can therefore be used as antibacterial antibiotics.
  • the compounds of the formula I and, if appropriate, their water-soluble, physiologically tolerable salts can be administered as medicinal products alone or in suitable pharmaceutical forms together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries.
  • they are used as a component of capsules, injection or instillation preparations that contain a sufficient amount of active compounds to achieve an optimal blood level, that is about 10 to 500 mg per preparation.
  • the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. In larger mammals, satisfactory results are obtained when a daily dose of approximately 0.1 to 2 g is administered. This amount can optionally be given in correspondingly smaller doses two to four times a day or in a sustained release form.
  • the compounds of formula I can be prepared in a manner similar to standard compounds known for this use, e.g. B. how gentamicin is used.
  • a suitable daily dose for a particular compound of formula I depends on a number of factors, e.g. B. of their relative activity and tolerability.
  • the compounds according to the invention are better tolerated or have a lower nephrotoxicity than the standards, are also distinguished from the standards by a broader spectrum of activity and, in particular, have an excellent action against amine-coside-resistant germs. This effect against amine-coside-resistant germs is e.g.
  • gentamicin C 1 .Pentahydrochlorid determined and is 0.1 to 10 ug / ml as compared to 0.1 to> 100 ug / ml for gentamicin.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in a similar or lower dosage are used as the dose commonly used for gentamicin.
  • R 1 Formula II or Ha
  • R 2 OH or NH 2
  • R 3 , R 4 H or OH
  • R 5 NH 2 , NHCH 3 or N (CH 3 ) 2
  • R 6 H or NH 2
  • a mixture of 50 g of potassium permanganate and 125 g potassium dihydrogenphosphate in 0.5 1 water is brought to 75 ° and in one portion 25 g of 3,2, 6 ', 3 "-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C 2 dissolved in 0.5 l of acetal, added, the mixture is refluxed with stirring for 3 minutes, then poured onto 150 g of sodium bisulfite in ice water, filtered off from the manganese dioxide and extracted with chloroform.

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Description

Neue Aminglykosidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Aminglykosidderivate der Formel
Figure imgf000003_0001
worin R1 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0004
Figure imgf000003_0005
R2 für OH oder NH2, R3 für Wasserstoff oder OH, R4 für Wasserstoff oder OH, R5 für die Amino-, die Methylamino-, Dimethylamino- oder, wenn R2 die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe und R6 für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze und ihre Verwendung. Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man
a) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000004_0001
oder
Figure imgf000004_0002
worin R1 bis R6 obige Bedeutung besitzen und X für eine abspaltbare Gruppe steht, wobei die Hydroxy- und/oder Aminogruppen außer die in Position 1 durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein können, nach an sich bekannten Methoden reduziert und anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R5 eine Methyl- amino- oder Dimethylaminogruppe darstellt, eine Verbindung der Formel I, worin R5 die Aminαgruppe bedeutet, mono- oder dimethyliert, oder eine Verbindung der Formel 1, worin R5 für die Methylaminogruppe steht, methyliert, wobei andere vorhandene Aminogruppen geschützt sein können und vorhandene Schutzgruppeπ nach der Reaktion wieder abgespalten werden. Die erfindungsgemäße Verfahrensvariante a) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise nach Reduktionsverfahren, wie sie für die hydrogenolytische Spaltung einer Aziridingruppe bekannt sind. Die Reduktion kann beispielsweise mittels Raney-Nickel und Wasserstoff ausgeführt werden. Aus dem Reaktionsgemisch können die Endprodukte der Formel I nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die Verfahrensvariante b) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man zur Einführung einer Methylgruppe in Verbindungen der Formel I die 6'-NH2-Gruppe selektiv mit einem aktiven Kαhlensäurederivat der Formel Y-COOR7, worin Y für eine reaktive Gruppe und R7 für Alkyl oder Aralkyl steht, in das NH-COOR7. Derivat überführt und dieses nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid wie LiAlH4, reduziert. Zur Einführung von zwei Methylgruppen in Verbindungen der Formel I werden vorteilhafterweise zunächst alle Aminogruppen - außer der in 6'-Position - durch entsprechende Aminoschutzgruppen geschützt, dann die Methylgruppen nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart eines üblichen Reduktionsmittels oder in Gegenwart von NaH2PO3 eingeführt und schließlich das Endprodukt entschützt.
Als abspaltbare Gruppen können beispielsweise die Mesyloxy-, Tosyloxy-,
Trifluormethansulfonyloxygruppe, Chlor, Brom oder Jod verwendet werden.
Als Schutzgruppen für die gegebenenfalls zu schützenden Aminofunktionen können die für diesen Zweck allgemein bekannten Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise -CO.O.CH2.C6H5, -CO.O.C(CH3)3 oder -CO.O.CH2.CCl3.
Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel lila sind neu und können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel
Figure imgf000006_0001
worin R1 bis R6 obige Bedeutung besitzen, die OH-Gruppe der in Position 1 stehenden Hydroxymethylgruppe in eine abspaltbare Gruppe nach an sich bekannten Methoden überführt.
Die Ausgangsprodukte der Formel IIIb sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
Figure imgf000006_0002
worin R1 bis R6 obige Bedeutung besitzen, wobei die Aminogruppen außer der in Position 1 durch entsprechende Aminoschutzgruppen geschützt sein können, cyclisiert, wobei vorhandene Schutzgruppen nach der Reaktion wieder abgespalten werden können.
Die Cyclisierung kann beispielsweise nach an sich bekannten Verfahren oder mit Triphenylphosphan und Azodicarbonsäureester (z.B. Azodicarbon säurediisopropyiester) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IV und VI, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0072351 beschrieben.
Die Ausgangsprodukte können auch in Form von Gemischen eingesetzt werden, wie sie beispielsweise bei der fermentativen Herstellung dieser Ausgangsprodukte erhalten werden. Wird ein solches Gemisch eingesetzt, so erhält man ein Gemisch von Zwischenverbindungen mit etwa gleichem Komponentenverhältnis, das direkt weiter zu dem entsprechenden Gemisch an Verbindungen der Formel I umgesetzt werden kann. Falls erwünscht, können diese Gemische an einer beliebigen Stelle des Reaktionsablaufes in ihre Einzelkompαnehten aufgetrennt werden, d. h. diese Auf trennung kann entweder mit dem Gemisch der Ausgaπgsverbinduπgen, der Zwischenverbindungen oder der Endprodukte der Formel I vorgenommen werden. Man verfährt dabei nach an sich bekannten Methoden, z. B. wie sie bei K.Byrne et al., J.Chromatogr. 131/191 (1977), oder in der US-PS 3,984.395 beschrieben werden. Vorzugsweise wird eine eventuelle Trennung der Gemische mit den eπtschützteπ Endprodukten der Formel I durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterieπstämme zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0,05 bis 50 μg/ml, in vivo ab einer Dosis von ca. 0,4 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Bereitung. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis 2 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie für diese Verwendung bekannte Standardverbindungen, z. B. wie Gentamicin einge setzt werden. Eine geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung der Formel I hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, z. B. von ihrer relativen Aktivität und Verträglichkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besser verträglich, bzw. besitzen sie geringere Nephrotoxizität als die Standards, zeichnen sich außerdem im Vergleich zu den Standards durch ein breiteres Wirkungsspektrum aus und zeigen insbesondere gegen aminglykosidresistente Keime eine ausgezeichnete Wirkung. Diese Wirkung gegen aminglykosidresistente Keime ist z. B. für 1-C-Methylgentamicin C1.Pentahydrochlorid bestimmt worden und beträgt 0,1 bis 10 μg/ml im Vergleich zu 0,1 bis > 100 μg/ml für Gentamicin. Die erfiπdungsgemäßen Verbindungen können daher in ähnlicher oder niedrigerer Dosierung angewendet werden als die allgemein für Gentamicin eingesetzte Dosis.
Bevorzugte Bedeutungen der Substituenten sind:
R1 = Formel II oder Ha
R2 = OH oder NH2
R3, R4 = H oder OH
R5 = NH2, NHCH3 oder N(CH3)2
R6 = H oder NH2
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: 1-C-Methylqentamicin Co-Pentahydrochlorid (Verf, a)
1 g 3,2,,6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desam ino-1-nitro-1-C-methan-suifonyloxymethylgentamicin C2 wird in 30 ml Methanol gelöst und bei 4 atm mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel-Suspension reduziert. Man erhält nach Abfiltrieren des Katalysators einen amorphen Schaum. Dieser wird in Chloroform aufgenommen, 3 mal mit verdünnter Ammoniaklösung ausgeschüttelt und neutral gewaschen. Das nach Abrotieren des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird in 10 ml Trifluoressigsaure gelöst und nach 7 Minuten mit 200 ml Diäthyläther verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgeπutscht, in Methanol gelöst und über IRA 401 S (Chloridform) in das Hydrochlorid überführt. Rf = 0,17 (in Dichlormethan/Methanol/25 % Ammoniak = 70/26/9)
H-NMR, charakteristische Signale: 1.29 (d, J = 7, 3H); 1.38 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 2.44 (dd, J1 = 13, J2 = 3.6, 1H); 2.96 (s, 3H); 5.10 (d, J = 3.6, 1H); 5,86 (d, J = 3.6, 1H).
Beispiel 2: 1-C-Methylqentamicin C, .Pentahydrochlorid (Verf. a)
0,5 g 1-C-Hydroxymethyl-3,2',6,,3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C1 und 0,26 g Triphenylphosphan werden in 10 ml absolutem Chloroform gelöst, 0,2 g Azodicarbonsäurediisopropylester zugegeben und 5 Minuten rückflußgekocht. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand kann durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (15/1) gereinigt oder direkt ohne Reinigung weiterverarbeitet werden. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und bei 4 bar mit Wasserstoff und Raney-Nickel hydriert. Der nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen erhaltene Rückstand wird in 10 ml Trifluoressigsaure gelöst und nach 7 Minuten mit 200 ml Diäthyläther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden eingedampft, in 1 N methanolischer Salzsäure gelöst und mit Diäthyläther ausgefällt. Man erhält ein amorphes weißes Pulver. Rf = 0,6 (in Chloroform/Methanol/33 % Ammoniak = 1/1/1, untere Phase).
H-NMR (charakteristische Signale): 1.32 (d, J = 7, 3H); 1.38 (s, 3H); 1.53 (s, 3H); 2.43 (dd, J1 = 13, J2 = 4.2, 1H); 2.76 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J + 3.8, 1H); 5.87 (d, J = 3.7, 1H).
Beispiel 3: 1-C-Methylqentamicin C1 a .Pentahydrochlorid
Man verfährt analog, wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben.
N-NMR (charakteristische Signale): 1.37 (s, 3H); 1.53 (s, 3H); 2.44 (dd, J1 = 13, J2 = 4, 1H); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J = 3.6, 1H); 5.84 (d, J = 3.5, 1H).
Beispiel 4: 1-C-Methyl-6'-N-methylqentamicin C1 a .Pentahydrochlorid (Verf. b)
220 mg 1-C-Methyl-6'-N-benzyloxycarbonylgentamicin C1 a werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, 500 mg Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und 3 Stunden rückflußgekocht. Dann wird vorsichtig mit 10 ml Methanol versetzt, mit 1 ml Essigsäure angesäuert und über Cellt filtriert. Die organische Phase wird eingedampft und über Kieselgel mit Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert. Man sammelt das Produkt mit Rf-Wert 0.21 in Chlorαform/Methanol/30 % Ammoniak (70/21/9). Dieses wird in 4 ml 1 N methanolischer Salzsäure gelöst und mit 100 ml Diäthyläther ausgefällt. Man erhält ein weißes Pulver.
H-NMR (charakteristische Signale): 1.36 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 2.45 (dd, J1 = 12.5 Hz, J2 = 4 Hz, 1H); 2.76 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 5.12 (d, 3 = 3.6 Hz, 1H); 5.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden: A) 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-methansulfonyloxymethylqentamicin C2
a) 3,2',6',3"-Tetra-N-terfe.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nttroqentamicin C2
Ein Gemisch aus 50 g Kaliumpermanganat und 125 g Kaliumdihydrogenphosphat in 0,5 1 Wasser wird auf 75° gebracht und in einem Guß werden 25 g 3,2,,6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C2, gelöst in 0,5 1 Acetαπ, zugegeben. Es wird 3 Minuten unter Rühren rückflußgekocht. Dann wird auf 150 g Natriumhydrogensulfit in Eiswasser gegossen, vom Braunstein abfiltriert und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase wird abrotiert und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Hexan (3/2) chromatographiert. Isoliert wird die Substanz mit Rf = 0,17 (in Dichiormethan/Methanol = 20/1).
b) 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-hydroxymethy.qentamicin C2
0,64 g 3,2',6,,3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitrogentamicin C2 werden in 5 ml Methanol gelöst und nach dem Kühlen auf -7° mit 0,3 ml Triäthylamin versetzt. Nach fünf Minuten wird die Lösung in 10 ml 37 %ige Formaldehydlösung gegossen und auf Raumtemperatur gebracht. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit 0,1 N HCl wird die Lösung mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase einrotiert. Die Substanz mit Rf = 0,56 (in Dichiormethan/Methanol = 10/1) wird durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichiormethan/Methanol (100/2-4) isoliert.
c) 3,2'6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-methansulfonyloxymethylqentamicin C2
1,82 g 3,2,,6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-hydroxymethylgentamicin C2 werden mit 0,6 ml Diisopropyläthylamin in 60 ml absolutem Dichlormethan gelöst, 0,16 ml Methansulfonsäurechlorid zugegeben und eine Stunde rückflußgekocht. Der nach Abrotieren erhaltene Rückstand wird über Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. Man erhält einen amorphen Schaum. Rf = 0,43 (in Dichlormethan/Methanol/33 % Ammoniak = 9/1/0,2)
B) 1-C-Hydroxymethyl-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C1
a) 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitroqentamicin C1
Zu einer Lösung von 17 g 3,2,,6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C1 und 3,4 g 3-tert.Butyl-4-hydroxy-5-methylenphenyIsulfid in 750 ml 1,2-Dichloräthan werden während des Siedens 34 g 3-Chlorperbenzoesäure in festem Zustand zugesetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung einrotiert. Der Rückstand wird nach dem Ausschütteln mit 20 % KHSO3-Lösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser über Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Hexan (3/2) chromatographiert. Isoliert wird die Substanz mit Rf = 0,74 (in Dichiormethan/Methanol = 9/1).
b) 1-C-Hydroxymethyl-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C1
0,8 g 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitrogentamicin C1 werden in 20 ml Chloroform gelöst, mit 10 g Paraformaldehyd und 1 ml Triäthylamin versetzt und 30 Minuten rückflußgekocht. Anschließend wird abgenutscht und die Mutterlauge über Kieselgel mit Essigester/Hexan (2/1) chromatographiert. Rf = 0,62 (in Dichiormethan/Methanol = 9/1). Das erhaltene Produkt wird mit Raney-Nickel-Suspension in 30 ml Methanol mit Wasserstoff bei 4 atm reduziert. Man erhält nach Abfiltrieren des Katalysators einen amorphen Schaum, der direkt weiterverarbeitet wird. C) 1-C-Hydroxymethyl-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C1a
Man verfährt analog wie unter B/b) beschrieben und erhält die Titelverbindung über das 3,2',6,,3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitrogentamicin C1a (hergestellt analog wie unter A/a) beschrieben, Rf = 0,16 in Dichiormethan/Methanol = 9/1). R. = 0,5 (in Dichiormethan/Methanol = 9/1, vor der Reduktion mit Raney-Nickel).
D) 1-C-Methyl-6'-N-benzyloxycarbonylqentamicin C1 a
740 mg 1-C-Methylgentamicin C1 a werden in 30 ml Methanol gelöst und bei -15° 500 mg N-Benzyloxycarbonyioxy-5-norbornen-2,3-dicarbαnsäureimid, gelöst in 5 ml Methanol und 5 ml Chloroform, zugetropft. Nach 1 Stunden wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach weiteren 2 Stunden wird die Lösung einrotiert und mit Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) über Kieselgel chromatographiert. Man sammelt das Produkt mit dem Rf-Wert 0,66 (Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak = 70/21/9).
E) 1-N,1-C-Methylenqentamicin C1 a
0,5 g 1-C-Hydroxymethyl-3,2,,6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C1 a und 0,26 g Triphenylphosphan werden in 10 ml absolutem Chloroform gelöst, 0,2 g Azodicarbonsäuredlisopropylester zugegeben und 5 Minuten rückflußgekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel mit Dichiormethan/Methanol (15/1) chromatographiert. Man sammelt das Produkt mit dem Rf-Wert 0,49 (Dichiormethan/Methanol = 9/1).
0,2 g dieses 1-N,1-C-Methylen-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C1a werden in 5 ml Trifluoressigsaure gelöst und nach 5 Minuten mit 100 ml Diäthyläther verdünnt. Der Niederschlag wird über Kϊeselgel mit Dichlormethan/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert. Man erhält ein amorphes Pulver.
Rf = 0,3 (in Chloroform/Methanol/33 % NH3 = 1/1/1, untere Phase).
H-NMR (charakteristische Signale): 1.2 (s, 3H); 1.37 (dd, J1 = 13.8, J2 = 4.5, 1H); 1.56 (s, 1H); 2.01 (s, 1H); 2.51 (s, 3H); 4.91 (d, J= 3.6, 1H); 5.23 (d, J = 3.6, 1H).
F) 1-N,1-C-Methylengentamicin C1
Man verfährt analog, wie unter E) beschrieben.
1-N,1-C-Methylen-3,2',6,,3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C1: Rf = 0,47 (in Dichiormethan/Methanol = 9/1)
Titelverbindung:
Rf = 0,36 (in Chloroform/Methanol/33 % NH3 = 1/1/1, untere Phase).
H-NMR (charakteristische Signale): 1.25 (s, 3H); 1.27 (d, J = 1, 3H); 1.39 (dd, J1 = 13.5, J2 = 4.6, 1H); 1.59 (s, 1H); 2.01 (s, 1H); 2.67 (s, 3H); 2.69 (s, 3H); 4.96 (d, J = 3.6, 1H); 5.33 (d, J = 3.6, 1H).

Claims

Patentansprüche:
1. Neue Aminglykosidderivate der all gemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
worin R1 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0005
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
R2 für OH oder NH2, R3 für Wasserstoff oder OH, R4 für Wasserstoff oder OH, R5 für die Amino-, die Methylamino-, Dimethylamino- oder, wenn R2 die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe und R6 für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze und ihre Verwendung.
2. Verfahren zur Herstel l ung neuer Aminglykosi ddervate der al l gemei nen Formel I , dadurch gekennzeichnet, ass man a) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
worin R1 bis R6 obige Bedeutung besitzen und X für eine abspaltbare
Gruppe steht, wobei die Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein können, nach an sich bekannten Methoden reduziert und anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppeπ nach an sich bekannten Methoden abspaltet oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R5 eine Methyl- amino- oder Dimethyiaminogruppe. darstellt, eine Verbindung der Formel I, worin R 5 die Aminogruppe bedeutet, mono- oder dimethyliert, oder eine Verbindung der Formel I, worin R5 für die Methylaminogruppe steht, methyliert, wobei andere vorhandene Aminogruppen geschützt sein können und vorhandene Schutzgruppen nach der Reaktion wieder abgespalten werden.
3. Chemotherapeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines physiologisch verträgli chen Säureaddi tionssalzes , zusammen mit pharmakol ogisch indifferenten Hi lfsstoffen.
4. Verbindungen nach Anspruch in freier Form oder in Form ei nes physiologisch verträgli chen Säureadditionssalzes zur Verwendung als Chemotherapeutika.
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