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DE2729165C2 - Phenäthylaminderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Phenäthylaminderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2729165C2
DE2729165C2 DE2729165A DE2729165A DE2729165C2 DE 2729165 C2 DE2729165 C2 DE 2729165C2 DE 2729165 A DE2729165 A DE 2729165A DE 2729165 A DE2729165 A DE 2729165A DE 2729165 C2 DE2729165 C2 DE 2729165C2
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Germany
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methoxyphenyl
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preparation
salts
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Claude Dr. Nogent-Sur-Marne Dumont
Daniel Paris Frechet
Lucien Dr. Le Raincy Nedelec
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Description

OCH3
CH2CH2-N-CH2CH2^. *
CH2
CH2
CH3
(Π)
worin Z ein Wasserstoffatom oder den Methoxyrest bedeutet, hydrolisiert, und das erhaltene Phenäthylaminderivat der Formel I in Form der Base isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt zumindest eines Phenäthylaminderivats der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Wirkstoff.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Phenäthylamine der Formel
P V-CH2CH2-N-CH2CH2
CH2
CH2
CH3
(1)
worin Y ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe darstellt, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
Die Additionssalze der erfindungsgemäßen Aminbasen mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Ameisen-, Benzoe-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Citronen-, Oxal-, Glyoxyl-, Asparagin-, Alkansulfon-, wie z. B. Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie z. B. Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von der vorstehenden Formel 1 entsprechenden Derivaten sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenäthylaminderivat der Formel Il
OCH3
CH2CH2-N-CH2CH2-Ki ί
(Π)
worin Z ein Wasserstoffatom oder den Methoxyrest bedeutet, hydrolisiert und das erhaltene Phenäthylaminderivat der Formel I in Form der Base isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt
Bevorzugt wird im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren die Hydrolyse des Produkts der Formel II mit einer konzentrierten Lösung von Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß des Reaktionsgemisches durchgeführt Die Produkte der Formel I besitzen basische Eigenschaften. Man kann vorteilhafterweise die Additionssalze dieser Produkte herstellen, indem man sie in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen mit einer Mineral- oder organischen Säure umsetzt.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit bemerkenswerten dopaminergischen Eigenschaften ausgestattet, die deren Einsatz bei der Behandlung von neurologischen Syndromen extrapyramidalen Ursprungs gestatten.
Diese Eigenschaften werden nachfolgend veranschaulicht Sie rechtfertigen die Anwendung der erfindungsgemäßen Derivate und von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren als Arzneimittel.
Als Arzneimittel finden die Produkte der Formel I und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren beispielsweise bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, bei der Behandlung von post-enzephalitischen Parkinsonschen Syndromen, von Parkinsonschen Syndromen arteriosklerotischen Ursprungs und toxischer Ätiologie Verwendung.
Die übliche Dosis variiert je nach Erfordernis und kann beispielsweise 10 mg bis 500 mg je Tag bei oraler Verabreichung an den Menschen betragen.
Als Arzneimittel könen die der Formel I entsprechenden Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für die Verabreichung Ober den Verdauungs- oder parenteralen Weg bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formulierungen vorliegen und werden nach üblichen Methoden hergestellt
Das Produkt der Formel II, worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel IV
-CH2CH2-Br
(IV)
mit dem Amin V
umsetzt, um das Produkt der Formel VI
-CH2CH2-N-CH2CH2-^ H
(V)
OCH3
20
25
30
35
(VI)
zu erhalten, wonach man letzteres mit einem Halogenid der Formel VII
40
HaI-CH2CH2CH3
VII
45
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, zu II umsetzt
Das Produkt der Formel II, worin Z einen Methoxyrest bedeutet, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mit Diboran in einem Tetrahydrofuran-Medium ein Produkt der Formel IV
CH3O
CH2CH2-NH-COCH2
reduziert, um ein Produkt der Formel V
CH3O
CH2CH2-NH-CH2CH2
OCH3
(IV)
OCH3
(V)
55
60
65 zu erhalten und anschließend letzteres mit einem Halogenid der Formel VI
HaI-CH2CH2CH3
10 worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, zu II umsetzt
Beispiele für derartige Verfahren sind nachfolgend angegeben.
Beispiel 1
3-{2-[(N-jJ-Phenyläthyl)-(N-n-propyl)-ämino]-äthyl}-phenol-hydrochlorid
Man rührt während 30 Minuten 1,25 g N-/S-Phenyläthyl-N-n-propyl-jJ-(3-methoxyphenyl)-äthylamin in 10 cm3 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß. Man destilliert zur Trockne, fügt 50 cm3 Wasser und 5 cm3 konzentriertes Ammoniak zu, extrahiert 3mal mit 20 cm3 Methylenchlorid, wäscht mit 50 cm3 Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 1,20 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel reinigt Man eluiert mit einem Chloroform/Methanol-Gemisch (9/1) und gewinnt eine homogene Fraktion mit einem Rf=0,40. Ausbeute 700 mg 3-{2-[(N-0-Phenyläthyl)-(N-n-propyl)-amino]-äthyl}-phenol in Form eines farblosen Öls.
Herstellung des Hydrochloride
Man löst die erhaltene Base in 2 cm3 Isopropanol und fügt 1 cm3 einer mit trockener Chlorwasserstoffsäure gesättigten Äthylacetatlösung zu. Man leitet die Kristallisation ein, beläßt 30 Minuten bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und Äther.
Ausbeute 650 mg 3-{2-[(N-0-Phenyläthyl)-(N-n-propyl)-amino]-äthyl}-phenol-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom F= 165° C
Analyse: C19H25NO · HCl (MG=319,86) Berechnet: C 7134, H 8,19, Cl 11,09, N 438%, gefunden: C 71,1, H 8,1, Cl 113. N 43%.
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-0-Phenyläthyl-N-n-propyl-0-(3-methoxyphenyl)-äthylamin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Stufe A N-0-Phenyläthyl-/)-(3-methoxyphenyl)-äthylamin
Man mischt 1,51 g /?-(3-Methoxyphenyl)-äthyIamin und 1,85 g jS-Phenylathylbromid, bringt in ein Bad von 70 bis 80° C ein und erwärmt dieses nach und nach während 10 Minuten auf 165° C. Man beläßt 5 Minuten bei 165° C, kühlt ab, fügt 50 cm3 Wasser und anschließend 4 cm3 konzentriertes Ammoniak zu. Man extrahiert 3mal mit 40 cm3 Methylenchlorid, wäscht mit 100 cm3 Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne.
Man erhält 3,4 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel reinigt Man eluiert mit einem Chloroform/Methanol-Gemisch (9/1) und gewinnt eine homogene Fraktion mit einem Rf -0,45. Ausbeute Ug N-ß-Phenyläthyl-0-(3-methoxyphenyl)-äthylamin in Form eines gelben Öls.
StufeB
N-j?-Phenyläthyl-N-n-propyl-0-(3-methoxyphenyl)-äthylamin
Man löst 1,1 g N-jJ-Phenyläthyl-0 {3-methoxyphenyl}-äthylamin, das in der vorstehenden Stufe A erhalten worden war, in 15 cm3 Aceton und fügt 1,1 cm3 Propyljodid und 1,1 g Kaliumcarbonat zu. Man rührt 5 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Aceton unter Vakuur·).- fügt 50 cm3 Wasser zu, extiahiert 3mal mit 20 cm3 Methylenchlorid, wäscht mit 70 cm3 Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Ausbeute 1,25 g N-0-Phenyläthyl-N-n-propyI-0-(3-methoxyphenyl)-äthylamin in Form eines orangefarbenen Öls.
Beispiel 2 3,3'-(Propylimino-di-2,l-äthan-diyl)-bisphenol
Man erhält unter Stickstoff eine Lösung von 83 g N-/H3-Methoxvphenyl)-äthyI-N-n-propyl-/}-(3-methoxyphenyl)-äthylamin in 80 cm3 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß. Man kühlt ab, bringt langsam 120 cm3 konzentriertes Ammoniak ein, extrahiert mit Methylenchlorid, das 10% Methanol enthält, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 9 g Rohprodukt, das man aus Äther kristallisiert Man erhält 5 g Produkt, das man in 10 cm3 Methanol unter Rückfluß löst, fügt 100 cm3 Methylenchlorid zu, engt auf 30 bis 40 cm3 ein, leitet die Kristallisation ein, beläßt während einer Nacht im Kühlschrank, saugt ab, wäscht mit Methylenchlorid und trocknet bei 800C unter Vakuum. Ausbeute3g33'-(Propylimino-di-2,l-äthan-diyl)-bisphenol in Form farbloser Kristalle vom F = 125° C.
Analyse 1C19H25NO2 (MG=299,4)
Berechnet: C 76,22, H 8,42, N 4,68%, gefunden: C 76,0, H 8,4, N 4,4%.
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-j9-(3-Methoxyphenyl)-äthyl-N-n-propyl-jS-(3-methoxyphenyl)-äthylamin kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe A
N-j3-(3-Methoxyphenyl)-äthyl-0-(3-methoxyphenyl)-äthylamin-hydrochlorid
Man löst IUg N-[0-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-(3-methoxyphenyl)-acetamid (Soc. 1927, S. 2270) in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, bringt zum Rückfluß und läßt 2 Stunden Diboran einperlen, das ausgehend von 17 g Natriumborhydrid und 85 cm3 eines Bortrifluoridätherat-Komplexes in Lösung in Diglykoldimethyläther hergestellt worden ist
Am Ende der Reaktion beobachtet man einen gelatineartigen Niederschlag, kühlt ab, bringt langsam 80 cm3 Wasser und anschließend 40 cm3 rauchende Chlorwasserstoffsäure ein und hält eine Stunde unter Rückfluß.
Man destilliert das Tetrahydrofuran, macht mit 50 cm3 Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und bringt zur Trockne. Man erhält 11,4g Base, die man in 30 cm3 Äthylacetat löst. Man fügt einen Überschuß an Äthylacetat-Chlorwasserstoffsäure zu, kühlt 1 Stunde ab, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Äthylacetat und trocknet dann. Ausbeute 8 g N-0-(3-Methoxyphenyl)-äthyl-j3-(3-meth oxyphenyl)-äthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Pailletten vom F= 1600C.
Analyse: Ci8H23NO2 - HCl (MG=321,86) Berechnet: C 67,17, H 7,52, N 435, α 11,02%, gefunden: C 67,0, H 7,8, N 43, α 113%.
Stufe B
N-jS-(3-Methoxyphenyl)-äthyl-N-n-propyl-)3-(3-methoxyphenyl)-äthylamin
Man hält unter Stickstoff für 6V2 Stunden eine Suspension von 8,75 g N-^-(3-Methoxyphenyl}-äthyl-JJ-(3-methoxyphenyl)-äthylamin-hydrochlorid, 17,5 g calciniertes neutrales Kaliumcarbonat, 174 g Propyljodid und 180 cm3 Aceton unter Rückfluß. Man filtriert, bringt zur Trockne, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet und beseitigt das Lösungsmittel. Man erhält 83 g N-ß-(3-MethoxyphenyT)-äthyl-N-npropy]-/N(3-methoxyphenyl)-äthylainin, das man als solches für die Herstellung von 3-{2-[N-Ji-(3-Hydroxyphenyl)-äthyl-N-n-propylamino]-äthyl)^phenol verwendet
Beispiel 3
Man stellt die der folgenden Formulierung entsprechenden Tabletten her:
3-{2-[N-0-Phenyläthyl)-(N-n-propyl)-amino]-äthylrphenel-hydrochlorid Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von
25 mg 200 mg
(Bestandteile des Excipienten:
Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat) Beispiel 4
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
33'-(Propylimino-di-2,l -äthan-
diyl)-bisphenol 25 mg
Excipient quantum satis für
eine Tablette mit einem
Endgewicht von 200 mg
(Bestandteile des Excipienten:
Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat) Pharmakologische Untersuchungen
1. Rotationsverhalten nach einer unilateralen
Verletzung des nigrostriatalen Fasciculus
mit 6-Hydroxydopamin
Technik
Die Untersuchungen werden an männlichen Ratten mit einem Gewicht von ca. 250 g durchgeführt Die Verletzung wird durch Injektion von 8 μg 6-Hydroxydopamin (Hydrochlorid) in Lösung in 4 μΐ physiologischem Serum, das 1 mg/ml Ascorbinsäure enthält, in die Schwarze Substanz herbeigeführt (U. Ungerstedt, Acta physiol. Scand. 1971,82, Ergänz. 367,69 - 93).
Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf intraperitonealem oder oralem Weg verabreicht Die behandelten Tiere, im Durchschnitt 6 Stück, werden einzeln in ein Rotometer gebracht, das es gestattet, die
Anzahl der Rotationsbewegungen, die von jedem Tier in beiden Richtungen ausgeführt werden, zu bestimmen. Jeder Versuch wird während einer Zeit von zumindest 1 Stunde und 30 Minuten durchgeführt.
Ergebnisse
Unter den Versuchsbedingungen führten die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 zu kontralateralen Rotationen ab einer Dosis von 0,2 mg/kg bzw. 0,1 mg/kg nach Verabreichung auf intraperitonealem bzw. auf oralem Weg. Demgegenüber ist L-Dopa bei intraperitonealer Verabreichung bei 20fach höheren Dosen und bei oraler Verabreichung bei 2fach höheren Dosen inaktiv.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Produkte interessante dopaminergisch stimulierende Eigenschaften besitzen.
2. Untersuchung der akuten Toxizität
Man bestimmte die LDso der Verbindungen nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg bei der Maus. Die Mortalität wird 48 Stunden nach Verabreichung der Produkte ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Verbindung von Beispiel
LI)M, in ηιμ/kg i. p.
100

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Phenäthylaminderivate der Formel I
Y
OH
O)
worin Y ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe darstellt, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
2.3-{2-[(N-0-PhenyläthylHN-n-propyl)-amino]-äthylj-phenol und dessen Hydrochloride
3.3,3'-(Propylimino-di-2,l-äthan-diyl)-bisphenol.
4. Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminderivaten der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenäthylaminderivat der Formel II
DE2729165A 1976-07-01 1977-06-28 Phenäthylaminderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2729165C2 (de)

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