NL8301320A - Analogen van vasopressine. - Google Patents
Analogen van vasopressine. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301320A NL8301320A NL8301320A NL8301320A NL8301320A NL 8301320 A NL8301320 A NL 8301320A NL 8301320 A NL8301320 A NL 8301320A NL 8301320 A NL8301320 A NL 8301320A NL 8301320 A NL8301320 A NL 8301320A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- solution
- dimethylformamide
- analogs
- compound
- vasopressin
- Prior art date
Links
- JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N (2s)-n-[(2s)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosan Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1.C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N 0.000 title 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 6
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 6
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCTIOCVIZPCTGO-BYPYZUCNSA-N phosphoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)NP(O)(O)=O CCTIOCVIZPCTGO-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 2
- KFNRNFXZFIRNEO-LLVKDONJSA-N (2r)-5-(diaminomethylideneazaniumyl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C=C1 KFNRNFXZFIRNEO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZVSQNFDSXRIAHI-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(2-nitrophenyl)sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZVSQNFDSXRIAHI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030953 Cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 4 Human genes 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000727105 Homo sapiens Cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 4 Proteins 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pyridine Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=NC=C1 OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]pyrrolidi Chemical compound N1C(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)CCSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(=O)N)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N ornithyl group Chemical group N[C@@H](CCCN)C(=O)O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/15—Oxytocin or vasopressin; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
. * i
Analogen van vasopressine
De uitvinding heeft betrekking op analogen van vasopressine. De desbetreffende analogen zijn gestabiliseerd tegen enzymatiscche splitsing, bevatten op de plaats 9 niet de glycine-amiderest en hebben belangrijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
5 Het is bekend, dat neurohypofysiare hormonen en een aantal van de analogen ervan invloed hebben op het geheugen, de slaap en de leerprestaties van proefdieren (D. de Wied: Proc. Roy. Soc. B 210, 183 (1980)).
Voor de praktische toepassing is het echter noodzakelijk, dat de gebruikte verbindingen enerzijds geen endocriene activiteiten van natuur-10 lijke hormonen vertonen en dat ze anderzijds worden beschermd tegen enzymatische splitsing.
Gevonden werd nu, dat aan de bovengenoemde eisen wordt voldaan door de analogen volgens de uitvinding, die in vergelijking met het na- , tuurlijke hormoon op de plaats 9 niet de glycine-amiderest bevatten en 15 waarbij op de plaats 8 L-arginine is vervangen door de steroisomere vorm of door de ornithinerest. In een van de desbetreffende verbindingen is de disulfidebinding vervangen door een thioetherbinding.
De uitvinding heeft betrekking op analogen van vasopressine met de formule van het formuleblad, 20 waarin R1 H, R^ CH2“S en R^ D-Arg voorstellen, of waarin R^- NEbj» S-S en R^ D-Arg voorstellen, of waarin R^· NH2» R^ S-S en R^ L'Om voorstellen, en waarin alle andere chirale aminozuren tot de L-reeks behoren.
In de formule van het formuleblad betekenen 25 Tyr tyrosyl,
Phe fenylalanyl,
Gin glutaminyl,
Asn asparaginyl,
Pro prolyl, 30 D-arg D-arginine en L-Orn L-omi thine.
De verbinding met de formule van het formuleblad, waarin R^ H, R^ CH2“S en R^ β-Arg voorstellen, wordt aangeduid als verbinding Ia; de verbinding met de formule van het formuleblad, waarin R^· 35 NH2» R^ S-S en R^ D-Arg voorstellen, wordt aangeduid als verbinding Ib en de verbinding met de formule van het formuleblad, waarin R^ NH2» R^ S-S en R^ L-0m voorstellen, wordt aangeduid als verbinding
Ic.
830 1 32 0 % V ' - 2
De bij de rat bepaalde endocriene biologische activiteiten (in I.U./mg - International Unit - zie "Handbook of Experimental Pharmacology", Deel XXIII: Neurohypophysial hormones and similar polypeptides (B. Berde, Ed), biz. 131, Springer-Verlag, Berlijn 1968) 5 worden gegeven in de onderstaande tabel. De waarden van het natuurlijke hormoon arginine-vasopressine zijn ter vergelijking opgenomen.
Tabel
Biologische activiteiten 10 Verbindingen Uterotonisch Galactogogisch Pressor Antidiuretisch a b
Ia 0,09 - remming 0,8 0,2
Ib 0,07 0,12 0,2 4,5 0,4
Ic 0,09 0,02 0,2 0,3 0,1 15 AVPC 17 69 465 465 20
Verdoofde rat; ^niet-verdoofde rest; de activiteit wordt uitge-drukt als percentage van het effect van [8-D-erginine] deamino-vaso-pressine bij het niveau van de drempelwaarde van de doelmatigheid; 20 c[8-arginine] - vasopressine.
De uterotonische, galactogogische en pressor-activiteiten bereiken waarden, die ten minste 3 orden van grootten lager zijn en de antidi-uretische activiteit bereikt een waarde die ten minste 2 orden van grootten lager is dan de overeenkomstige activiteiten van het natuur-25 lijke hormoon.
De bereide analogen werden toegepast bij de proef van de passieve afweerreactie, zogenaamde passieve vermijding, waarbij de gunstige effecten van natuurlijk vasopressine op geheugenprocessen werden aangetoond. Het principe van de proef berust op het feit, dat ratten de 30 ruimte vermijden, waarin ze een matige elektrische schok in de poten krijgen. De lengte van de tijdsduur van deze vermijding wordt bepaald. Wanneer de toegediende verbinding deze reactie verlengt, kan het effect worden uitgelegd als een versterking van het met deze experimentele situatie in verband staande geheugenproces. De verbindingen werden of-35 wel onmiddellijk nadat de dieren de schok in de poten hadden gekregen ofwel 20 uren voor de proef van het behoud van de vermijdingsreactie in een dosis van 5 yg.kg“^ subcutaan toegediend. Het feit, dat het effect zelfs na 20 uren na de toediening wordt vertoond geeft het bewijs van een langdurig effect van de analogen, dat in dit opzicht hoog wordt 40 gewaard eerd.
8301320 « 4* 3
In de uitvoeringsvoorbeelden toegepaste analytische methoden:
De analyses van aminozuren werden uitgevoerd met een automatische inrichting (Development Workshops, Czechoslovak Academy of Sciences, type 6020). De peptidemonsters werden gedurende 20 uren gehydrolyseerd in 6 5 M HC1 bij 105eC en 150 Pa. Duime-laag-chromatografie werd uitgevoerd op silicagelplaten (handelsmerk Silifol-Kavalier) in de volgende systemen: 51 : 2-butanol -98 % HCOOH - H20 (75 : 13,5 : 11,5) 52 : 2-butanol - 25 % NH4OH - H20 (85 : 7,5 : 7,5) 10 S3 : 1-butanol - CH3COOH - H20 (40 : 10 : 10) S4 : 1-butanol - CH3COOH - pyridine - H20 (15 : 3 : 10 : 6) S9 : benzeen met 20 % methanol S13 : 1-butanol - CH3COOH - H20 (50 : 15 : 40) S23 : ethylacetaat - pyridine - CH3C0OH - K20 (5 : 5 : 1 : 3).
15 Elektroforetische analyse werd uitgevoerd op Whatman 3 MM papier in een vochtige kamer bij een potentiaal-gradiënt van 20 V/cm. De verbindingen werden aangetoond met ninhydrien öf door middel van de chlo-reringsmethode.
De werkwijze voor het bereiden van de analogen volgens de uitvin-20 ding wordt in de onderstaande uitvoeringsvoorbeelden toegelicht.
Voorbeeld I - Bereiding van verbinding Ia Bereiding van uitgangsverbindingen (tussenprodukten)
Bereiding van de benzylester van o-nitrobenzeensulfenylprolyl-NG-p-tolueensulf onyl-D-arginine.
25 Een oplossing van de 2,4,5-trichloorfenylester van o-nitrobenzeen- sulfenylproline (2,5 g) en het hydrobormide van de benzylester van N^-p-tolueensulfonyl-D-arginine (2,5 g) in dimethylformamide (5 ml) werd gedurende 40 uren bij laboratoriumtemperatuur geroerd. Het dimethylformamide werd onder verminderde druk verdampt, het residu werd op-30 gelost in ethylacetaat en de ethylacetaatoplossing werd geëxtraheerd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat, water, een oplossing van KHSO^/^SO^ met een pH van 2 en water. Na drogen op MgSO^, verdampen van ethylacetaat en kristallisatie uit ethylacetaat en petroleumether werden 3 g (90 %) van het produkt verkregen, dat 35 smolt bij 90-92“C; [a]D -40,4“ (c 0,4, methanol); Rp 0,88 (SI), 0,75 (S2), 0,75 (S3), 0,83 (S4), 0,60 (S9). Voor c31%6%°7% (668,8) berekend: 55,67 % C, 5,43 % H, 12,56 % N, 9,59 % S; gevonden: 55,92 % C, 5,38 % H, 12,68 % N, 9,38 % S.
Bereiding van de benzylester van het lactam van tyrosyl-fenyl-alanyl-40 glutaminyl-asparaginyl-S-(y-carboxypropyl)cysteInyl-'propyl-NG-p-to- 8301320 ♦ 4 lueensulfonyl-D-arginine.
Een 2,6 M oplossing van waterstofchloride in ether (1 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van de bovenbeschreven beschermde benzyl-ester (177 mg) in dimethylformamide (1 ml) en men liet het reactiemeng-5 sel gedurende 4 minuten bij laboratoriumtemperatuur staan. Het gevormde hydrochloride werd neergeslagen met ether en gedroogd; (Ï0=O,96, E^-0,70).
N-ethylpiperidine werd op zodanige wijze toegevoegd aan een oplossing van het hydrochloride in dimethylformamide (1 ml) dat de pH onge-10 veer 10 was en een oplossing van 1-deamino-l-carbapressinezuur Brtnik ’ F., Barth T., Jost K.: Collect. Czechoslovak Chem. Commun. 46_, 278 (1981)) (100 mg) en N-hydroxybenzotriazool (23 mg) in dimethylformamide (1,5 ml) werd erop gegoten. Het reactiemengsel werd gekoeld tot -30eC, dicyclohexylcarbodiimide (31 mg) in dimethylformamide (0,5 ml) werd 15 toegevoegd en het mengsel werd gedurende 4 uren bij -5°C en gedurende 20 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Dicyclohexylureum werd afgefiltreerd, dimethylformamide werd verdampt en het residu werd gewreven met chloorwaterstofzuur (pH 2) en op het filter gewassen met water, verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing, water en ether. Het ruwe 20 produkt werd verkregen in een hoeveelheid van 160 mg en gezuiverd door gel-filtratie in dimethylformamide. De aflopende vloeistoffen, die de zuivere verbinding bevatten, werden ingedampt en het residu werd uit dimethylformamide en water gekristalliseerd. Het produkt met een smeltpunt van 152-154°C werd verkregen in een opbrengst van 100 mg. (60 %); 25 [a]jj - 34,0° (c 0,45, dimethylformamide); Rp 0,50 (SI), 0,54 (S3), 0,66 (S4). Analyse van aminozuren: Pro 0,98, Arg 0,97,
Cys(C3HgC02H) 0,94, Gin 1,05, Asp 1,04, Tyr 0,92, Phe 1,08. Voor ^59H74^12®14®2*®2® (1257) berekend: 56,36% C, 6,09 % H, 13,37 % N, 5,10 % S; gevonden: 56,52 % C, 6,13 % H, 13,27 % N, 30 5,09 % S.
Bereiding van het eindprodukt:
Lactam van tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(Jf-carboxy-propyl)cystefnyl-propyl-D-arginine.
Een oplossing van de bovenbeschreven verbinding (30 mg) in tri-35 fluorazijnzuur (300 pi) werd gekoeld op 0eC, trifluormethaansulfonzuur (200 yl) en anisool (20 ui) werden toegevoegd en het mengsel werd bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten apart gezet. Het mengsel werd geprecipiteerd met ether en gefiltreerd door een kolom met een anionen-uitwisselaar in de acetaatvorm. De uitlopende vloeistoffen werden ge-40 vriesdroogd en het gelyofiliseerde materiaal werd gezuiverd door vrije- 8301320 * 5 stromingselektroforese (2500 V, 135 mA) .
Het produkt met [a]D - 47° (c 0,1, 1 M azijnzuur) werd verkregen in een hoeveelheid van 6 mg; Rp 0,34 (SI), 0,57 (S4), 0,74 (S23); 0,80. Samenstelling van de aminozuren: Arg 1,01, 5 Pro 1,04, Gin 1,01, Asp 1,02, Phe 0,97, Tyr 0,94, Cys(C3H6C02H) 0,98. Voor C45H62N12012S.^0^.3¾° (1109) berekend: 50,89 % C, 6,54 Z H, 15,15 % N; gevonden: 50,68 % C, 6,45 % H, 14,92 % N.
Voorbeeld II - Bereiding van verbinding Ic 10 Bereiding van uitgangsverbindingen
Benzylester van N-benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)- cysteinyl-tyrosyl-fenylalannyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(2,4,6-trim e- £ thylbenzyl)cysteïnyl-prolyl-N -benzyloxycarbonalornithine.
Eeen 3 M oplossing van waterstofchloride in dioxaan (130 ul) werd "15 onder roeren toegevoegd aan een oplossing van het hydrazide van N-ben-zyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)eysteïnyl-tyrosyl-fenyl-alanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-cystefne (Brtnik F., Barth T., Krejci I., Jost K.: Collection Czechoslovak Chemical Communications; in druk) (238 mg) in dimethylformamide (2 ml). 20 De oplossing werd gekoeld tot -20°C en er werd butylnitriet (21 mg) in dimethylformamide (0,5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 20 minuten geroerd, gekoeld tot -40°C, geneutraliseerd met N-ethyl-piperidine (pH 7 op een vochtig pH-indicatorpapier) en een op de volgende wijze bereide oplossing werd toegevoegd: 25 Benzylester van o-nitrobenzeensulfenylprolyl-N^" -benzyloxycarbo- nylornithine (Brtnik F., Barth T., Krejcf I., Jost K.: Collection Czechoslovak Chemical Communications; in druk) (182 mg) werd opgelost in dimethylformamide (1 ml) en 3 M HC1 in ether (0,5 ml) werd aan deze oplossing toegevoegd. Na 5 minuten werd het reactiemengsel verdund met 30 ether en werd het afgescheiden neerslag gedecanteerd en gewassen met ether. Het verkregen hydrochloride werd opgelost in dimethylformamide (2 ml), de oplossing ;werd met tf-ethylpiperidine ingesteld op pH 10 en deze oplossing werd toegevoegd aan het azide, waarvan de bereiding in het bovenstaande is beschreven. Na 60 uren bij 0°C werd het reactie-35 mengsel ingedampt en werd het residu achtereenvolgens gewreven met 0,5 M HC1, water, verzadigde NaHC03 oplossing en opnieuw met water. Het produkt werd gezuiverd door kristallisatie uit een mengsel van dimethylformamide en water en door gel-filtratie in dimethylformamide. Het bij 238-240°C smeltende produkt werd verkregen in een opbrengst van 300 40 mg (93 %), [a]jj - 27,6° (c 0,15, dimethylformamide); Rp 0,86 (SI), 8301320 6 * 0,67 (S2), 0,82 (S3), 0,91 (S4). Voor ^86^103^11^16®2*(1617) berekend: 63,88 % C, 6,67 % H, 9,53 % N, 3,97’ % S; gevonden: 64,00 % C, 6,38 % H, 9,57 % N, 3,95 % S.
5 Bereiding van het eindprodukt 0 [8-Ornithine, 9-desglycineamide]vasopressine
Het bovenbeschreven 'beschermde octapeptide (100 mg) werd opgelost in trifluorazijnzuur (1,25 ml), thioanisool (100 pi) werd toegevoegd en de oplossing werd gekoeld tot 0°C. Op dezelfde temperatuur gekoeld tri-10 fluormethaansulfonzuur (1 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd.
Na 30 minuten bij 0°C werd het mengsel verdund met ether, het afgescheiden precipitaat werd gefiltreerd en opgelost in water (300 ml). De oplossing werd ingesteld op pH 6,8 met 0,1 M NaOH en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur met luchtzuurstof geoxydeerd. Vervolgens werd de 15 pH met azijnzuur ingesteld op 3,9 en werd de oplossing door een kolom met een zwak-basische ionenuitwisselaar in de acetaatvorm gefiltreerd. De uitlopende vloeistoffen werden gevriesdroogd (89 mg),· het gelyofili-seerde materiaal werd opgelost in 50 % water bevattend azijnzuur en het produkt werd gezuiverd door gel-filtratie. Er werden 15,3 mg (24 %) van 20 de verbinding verkregen met [a]D -15,1° (c 0,2, 1 M azijnzuur); E2*4 °’89’ ^7 0,345 0,37 (S4)ï' 0,43 (S13), 0,89 (S23). Analyse van aminozuren: Phe 1,01, Xyr 0,92, Gin 1,00, Asp 1,00, Pro 1,03, Orn 0,99. De hoeveelheid cysteine werd na oxydatie met permierezuur in een afzonderlijk monster als cystelnezuur 25 bepaald: 1,92. Voor ^43^59^11^12^2*2CH3CO2H.2¾^ (1142) berekend: . 49,42 % G, 6,26 % H, 13,48 % N; gevonden: 49,18 % C, 5,95 % H, 13,30 % N.
Voorbeeld III - Bereiding van verbinding Ib 30 Bereiding van de uitgangsverbinding
Benzylester van N-benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-cysteïnyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(2,4,6-trime-thylbenzyl)cysteïnyl-prolylG-p-tolueensulfonyl-D-arginine.
De oplossing van het azide van het beschermde hexapeptide werd op 35 dezelfde wijze bereid als wordt beschreven in voorbeeld I.
De benzylester van o-nitrobenzeensulfonylprolyl-N^-p-tolueen-sulfonyl-D-arginine werd bereid vólgens de TjechoSlovaakse octrooiaanvrage 2099-81. Er werd waterstofchloride (2 M oplossing) in ether (0,5 ml) aan de oplossing van deze verbinding (200 mg) in dimethylformamide 40 (1 ml) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 5 minuten bij 8301320 7 omgevingstemperatuur staan en vervolgens werd het met ether verdund.
Het precipiterende hydrochloride werd afgescheiden door aftuigen, gewassen met ether, opgelost in dimethylformamide (2 ml) en de pH van de oplossing werd ingesteld op 10 met N-ethylpiperidine. Deze oplossing 5 werd toegevoegd aan de oplossing van het azide en men liet het reactie-mengsel gedurende 60 uren bij 0°C staan. Het dimethylformamide werd afgedampt en het residu werd opgewerkt en gezuiverd volgens de in voorbeeld I beschreven methode.
Het bij 230-232eC smeltende produkt werd verkregen in een op-10 brengst van 310 mg (93 %); [aJD -28,6e (c 0,5, dimethylformamide); % 0,94 (SI), 0,75 (S2), 0,90 (S3), 0,96 (S4). Voor ^86^105^13^16¾(1691) berekends 61,08 Z C, 6,26 % H, 10,77 % N, 5,69 % S; gevonden: 60,89 % C, 6,23 1 H, 10,75 Z H, 5,42 % S.
15 Bereiding van het eindprodukt [8-D-Arginine, 9-desglycineamide]vasopressine.
De beschermende groepen werdén van het bovenbeschreven octapeptide (100 mg) afgesplitst en de oxydatie werd op dezelfde wijze als wordt bèschreven in voorbeeld I uitgevoerd. Op soortgelijke wijze werd ook de 20 ontzouting en de gel-filtratie uitgevoerd. Het produkt werd verkregen in een opbrengst van 14 mg (23 %); [a]D - 17,7° (c 0,27, 1 M azijnzuur); E0,56, Η**® 0,32; % 0,34 (S4), 0,42 (S13), 0,91 (S23). Analyse van aminozuren: Phe 1,02, Tvr 0,91, Asp 1,02, Gin 1,04, Pro 1,02, Arg 1,00, CysiOjH) 1,92 (de waar-25 de voor cystelnezuur werd verkregen met een afzonderlijk monster na oxydatie met permierezuur). Voor C44H61N13°12S2*2CH3C00H*2H2° (1124) berekend:
49,14 % C, 6,19 Z H, 16,20 % N; gevonden: 49,02 Z C, 5,98 % H, 15,94 Z
H.
8301320
Claims (2)
1. Analogen van vasopressine met de formule van het formuleblad, waarin R·*· H, R^ CH2~S en R^ p-Arg voorstellen, of waarin R1 NH2» R^ S-S en R^ p-Arg voorstellen, of 5 waarin R^ NH2» S~S en L-Orn voorstellen, en waarin alle andere chirale aminozuren tot de L-reeks behoren.
2. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door een gehalte aan een analoog van vasopressine volgens conclusie 1. H-H-l-H I I I I I I' « 8301320 Ψ CH/j-R2 -CH 0 | I R '-CH-CO-Tyr.Phe-B L n-ASn-NH-CH-CO-Pro-R3 8301320
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS280382 | 1982-04-20 | ||
| CS822803A CS230315B1 (cs) | 1982-04-20 | 1982-04-20 | Analogy vasopresinu a způsob jejich výroby |
| CS830182A CS231749B1 (cs) | 1982-11-19 | 1982-11-19 | Analog vasopresinu a způsob jeho výroby |
| CS830182 | 1982-11-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8301320A true NL8301320A (nl) | 1983-11-16 |
Family
ID=25745688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8301320A NL8301320A (nl) | 1982-04-20 | 1983-04-15 | Analogen van vasopressine. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482486A (nl) |
| JP (1) | JPS6485999A (nl) |
| BE (1) | BE896504A (nl) |
| CH (1) | CH653345A5 (nl) |
| DE (1) | DE3314357A1 (nl) |
| DK (1) | DK153883A (nl) |
| FR (1) | FR2525215B1 (nl) |
| GB (1) | GB2121049B (nl) |
| IT (1) | IT1164189B (nl) |
| NL (1) | NL8301320A (nl) |
| SE (1) | SE460050B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4714696A (en) * | 1984-01-26 | 1987-12-22 | Medical College Of Ohio | Novel derivatives of arginine vasopressin antagonists |
| PH21037A (en) * | 1984-03-07 | 1987-06-30 | Smithkline Beckman Corp | Des-proline vasopressin antagonists |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| US4711877A (en) * | 1985-09-18 | 1987-12-08 | Smithkline Beckman Corporation | 6-pen-vasopressin compounds |
| US4760052A (en) * | 1986-01-16 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | 1,6-dicarba-vasopressin compounds |
| US6028168A (en) * | 1991-08-09 | 2000-02-22 | Winfried Kolbeck | Lanthionine bridged peptides |
| US5562812A (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-08 | The Penn State Research Foundation | Free flow electrophoresis device for biomolecule purification and separation in zero and one G |
| US6903075B1 (en) | 1997-05-29 | 2005-06-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| WO1999064395A1 (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| JO3371B1 (ar) | 2013-07-26 | 2019-03-13 | Ferring Bv | ناهضات مستقبل فاسوبريسين 2 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6509712A (nl) * | 1964-07-27 | 1966-01-28 | ||
| CH495957A (de) * | 1966-09-15 | 1970-09-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Verfahren zur Herstellung eines antidiuretisch wirksamen Polypeptids |
| NL167323C (nl) * | 1970-09-26 | 1981-12-16 | Organon Nv | Werkwijze ter bereiding van een psychofarmacologisch preparaat. |
| US4261980A (en) * | 1980-05-16 | 1981-04-14 | Vega Laboratories, Inc. | Method for prophylaxis and/or treatment of sickle cell disease |
| US4399125A (en) * | 1981-03-24 | 1983-08-16 | Maurice Manning | Novel antagonists of the antidiuretic action of arginine vasopressin |
-
1983
- 1983-04-07 DK DK153883A patent/DK153883A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-04-11 GB GB08309736A patent/GB2121049B/en not_active Expired
- 1983-04-14 SE SE8302075A patent/SE460050B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 NL NL8301320A patent/NL8301320A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-19 CH CH2098/83A patent/CH653345A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 BE BE0/210584A patent/BE896504A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 FR FR8306357A patent/FR2525215B1/fr not_active Expired
- 1983-04-19 IT IT20677/83A patent/IT1164189B/it active
- 1983-04-20 US US06/486,863 patent/US4482486A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-20 DE DE19833314357 patent/DE3314357A1/de not_active Ceased
-
1988
- 1988-06-15 JP JP63145941A patent/JPS6485999A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1164189B (it) | 1987-04-08 |
| GB2121049A (en) | 1983-12-14 |
| SE460050B (sv) | 1989-09-04 |
| JPS6485999A (en) | 1989-03-30 |
| US4482486A (en) | 1984-11-13 |
| DK153883A (da) | 1983-10-21 |
| IT8320677A0 (it) | 1983-04-19 |
| SE8302075L (sv) | 1983-10-21 |
| SE8302075D0 (sv) | 1983-04-14 |
| CH653345A5 (de) | 1985-12-31 |
| DK153883D0 (da) | 1983-04-07 |
| BE896504A (fr) | 1983-08-16 |
| FR2525215B1 (fr) | 1986-02-28 |
| GB2121049B (en) | 1985-04-17 |
| GB8309736D0 (en) | 1983-05-18 |
| DE3314357A1 (de) | 1983-10-27 |
| FR2525215A1 (fr) | 1983-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0173478B1 (ko) | 부갑상선 호르몬 길항물질 | |
| US5420109A (en) | Cytokine restraining agents | |
| Gibney et al. | Divergence in primary structure between the molecular forms of acetylcholinesterase. | |
| DK148905B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lh-rh-analoge nonapeptidderivater | |
| NL8301320A (nl) | Analogen van vasopressine. | |
| EP3257864A1 (en) | Metabolically stable spexin peptide analogs | |
| JP2710653B2 (ja) | 新規ポリペプチド及びその製造法 | |
| Unson et al. | Glucagon antagonists: contribution to binding and activity of the amino-terminal sequence 1–5, position 12, and the putative α-helical segment 19–27 | |
| EP0037516A1 (en) | N-omega substituted derivatives of 1-Desamino-vasopressin analogs | |
| EP0292729B1 (de) | Neue Festphasen-Peptidsynthesemethoden | |
| Kozlov et al. | Comparative chemical studies of the polyhedral proteins of the nuclear polyhedrosis viruses of Bombyx mori and Galleria mellonella | |
| LEBL et al. | Conformationally restricted analogs of oxytocin; stabilization of inhibitory conformation | |
| Markussen et al. | Duck insulin: isolation, crystallization and amino acid sequence | |
| Taka et al. | Rapid determination of parvalbumin amino acid sequence from Rana catesbeiana (pI 4.78) by combination of ESI mass spectrometry, protein sequencing, and amino acid analysis | |
| Ravdel et al. | 6-Glycine-8-phenyllactic acid bradykinin. Its synthesis, biological activity, and splitting by kininase (carboxypeptidase N) | |
| Fahrenholz et al. | Synthesis and biological activities of arginine-vasopressin analogues with reactive groups | |
| US4315853A (en) | Polyprenylpeptides and their production | |
| US4238390A (en) | Synthesis and biological activity of [D-Thr2, Δ3 Pro5 ]-enkephalinamide | |
| CN119060126B (zh) | 一种低聚肽及其在制备延缓肌肉衰减制品中的应用 | |
| Goldstone et al. | Amino Acid Sequence of the Cytochrome c from the Dogfish, Squalus sucklii | |
| Žertová et al. | The analogs of 8-D-homoarginine-vasopressin with p-substituted phenylalanine in position 2; Synthesis and some biological properties | |
| FR2528036A1 (fr) | Analogues des hormones neurohypophysaires ayant des effets inhibiteurs | |
| CN108373496A (zh) | 抗氧化性多肽gtmgavgprg及其制备方法 | |
| Brtník et al. | Vasopressin analogues with effect on central nervous system: synthesis and biological properties | |
| JPH0121160B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |