DE3312399A1 - Biologisch aktive peptide und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
Biologisch aktive peptide und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
FARMITALIA CARLO ERBA S.ρ.Α., MAILAND / ITALIEN
Biologisch aktive Peptide und Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft biologisch aktive Peptide, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, Verfahren zu deren
Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
5
5
Die erfindungsgemässen Peptide sind Fragmente oder modifizierte
Fragmente von Sauvagin, einem natürlichen Peptid, bestehend aus 40 Aminosäureresten (P.C. Montecucchi,
A. Henschen, Int. J. Peptide Protein Res. 18,
113-120, 1981), und zeigt eine Reihe von interessanten pharmakologischen Aktivitäten, z.B. die Freigabe von
ACTH und von ß-Endorphin und die Inhibierung der Freigabe des Wachstumshormons, TSH und von Prolactin (P.C.
Montecucchi et al, "Hormone receptor in Digestion and Nutrition, G. Rosselin et al. eds., Elsevier/North-Holland
Biomed. Press, 1979, 101-108).
9«α ο · β · »η β
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen
Peptide ganz oder zum Teil das biologische Aktivitätsspektrum von Sauvagine beibehalten. Die Bedeutung
dieser Entdeckung ist ausserordentlich gross. Die Synthese eines Tridecapeptids oder eines kürzeren
Homologs ist naturgemäss einfacher als die Synthese eines Peptids von 40 Aminosäureresten. Man erhält
reinere oder leichter zu reinigende Produkte.
In der nachfolgenden Beschreibung werden die Symbole und
Abkürzungen so verwendet, wie sie in der Peptidchemie üblich sind (siehe J. Biol. Chem., 1972, 247, 977-983).
Die Erfindung betrifft Peptide der allgemeinen Formel:
X-A-Pro-Pro-Ile-Ser-B-C-Leu-D-E-F-G-W
worin bedeuten:
X ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe für endständigen
Stickstoff vom Acyl-, aromatischen Urethan-, Alkyl-, Aralkyl- oder aliphatischen
Urethantyp oder einen Rest einer neutralen L-Aminosäure, wobei die freie Aminogruppe des
Restes gewünschtenfalls durch eine Schutzgruppe für ein endständiges Stickstoffatom der vorerwähnten
Art geschützt ist,
A einen L-Aminosaurerest oder einen Glycinrest,
B einen neutralen L-Aminosäurerest,
C einen neutralen L-Aminosäurerest oder einen sauren L-Aminosäurerest,
D einen L-Aminosäurerest, der in der Seitenkette eine alkoholische Hydroxylgruppe enthält, die
frei oder durch eine übliche Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion geschützt ist,
E eine Valenzbindung oder einen neutralen L-Aminosäurerest,
15
15
F eine Valenzbindung oder einen L-Aminosäurerest,
G eine Valenzbindung oder einen neutralen L-Aminosäurerest,
W eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel OR, NHR, NR2 oder NH-NH-R1,
worin R eine geradkettige, verzweigte oder zyklische (einschlxesslich kondensierte oder überbrückte
Ringe) Alkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, die substituiert oder unsubstituiert ist,
eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin R!
ein Wasserstoffatom, eine der Gruppen, für die R steht, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
eine geradkettige, verzweigte oder
t» · * · α β β
I · β » Ο β
β · β ο * *
zykloaliphatische Acylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen
, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom, eine aromatische
Acylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder ■
durch ein Halogenatom, eine geradkettige, verzweigte oder zyklische aliphatische urethanartige
Gruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine }
ο aromatische urethanartige Gruppe bedeutet,
sowie ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Bevorzugte Schutzgruppen für den endständigen Stickstoff, für welche X steht, schliessen solche vom Acyltyp
ein, wie Formyl-, Acetyl-, Trifluoroacetyl-, Propionyl- und Benzoy!gruppen; oder solche vom aromatischen
Urethantyp, wie die Benzyloxycarbonylgruppe (Z), 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, 4-Methoxybenzyloxy-0
carbony!gruppe, 2,4-Dichlorobenzyloxycarbonylgruppe,
2-Bromobenzyloxycarbonylgruppe, 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe
(Fmoc) und 3,5-Dimethoxy- cL·, dj '-dimethylbenzyloxycarbonylgruppe
(Ddz); oder solche vom aliphatischen Urethantyp, wie die t-Butoxycarbonylgruppe (Boc),
i-Methyl-cyclobutoxycarbonylgruppe, Adamantyloxycarbonylgruppe
und Isobornyloxycarbonylgruppe; und solche vom Alkyl- und Aralkyltyp, wie die Tritylgruppe, Benzylgruppe
(BzI), Methyl- und Isopropylgruppen. Bevorzugte
neutrale L-Aminosäurereste, für welche X steht, schliessen Pyr, GIn, Pro und 2-Oxo-L-pipecolinsäure ein.
- 10 -
Bevorzugte L-Aminosäurereste, für welche A steht, schliessen
GIu und GIn ein. Bevorzugte neutrale L-Aminosäurereste,
für welche B steht, schliessen He, Leu, Nie, VaI und Phe ein. Bevorzugte neutrale L-Aminosäurereste/
für welche C steht, schliessen Asn und Gin ein; bevorzugte saure L-Aminosäurereste, für welche C steht,
schliessen Asp und GIu ein. Bevorzugte L-Aminosäurereste, für welche D steht, schliessen Ser, Hse und Thr
ein. Falls die Hydroxygruppe des durch D dargestellten Restes geschützt ist, dann ist sie vorzugsweise durch eine
t-Butylgruppe, Tritylgruppe, Benzylgruppe, 2,4-Dichlorobenzylgruppe,
Benzyloxycarbonylgruppe, 2-Bromobenzyloxycarbonylgruppe,
Tetrahydropyranylgruppe oder t-Butoxycarbonylgruppe oder durch eine Niedrigacylgruppe, wie
eine Formylgruppe, Acetylgruppe, .Trifluoroacetylgruppe,
Propionylgruppe oder Benzoylgruppe, geschützt.
Bevorzugte neutrale L-Aminosäurereste, für welche E steht, schliessen Phe, Leu und Nie ein. Bevorzugte L-Aminosäurereste,
für welche F steht, schliessen GIu, GIn und His ein. Bevorzugte neutrale L-Aminosäurereste,
für welche G steht, schliessen Leu und Phe ein.
Bevorzugte Gruppen, für welche R stehen kann, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl,
Isobutyl, t-Butyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, Cyclohexyl,
Adamantyl, Phenyl, benzyl und Phenethyl. Beispiele für Alkenylgruppe, für welche für R1 stehen können, sind
Allyl und Pentenyl. Beispiele für Acylgruppen, welche für R1 stehen können, sind Formyl, Acetyl, Trifluoroacetyl,
Propionyl, Butyryl, Adamantylcarbonyl, Benzoyl,
α β
- 11 -
Phenylacetyl und Cinnamyl. Die aliphatischen und aromatischen urethanartigen Gruppen, für welche R' stehen
kann, sind vorzugsweise solche Gruppen, wie sie als bevorzugte Schutzgruppen X für endständigen Stickstoff
angegeben sind, sowie solche vom aromatischen Urethantyp.
Salze der erfindungsgemässen Peptide mit pharmazeutisch
annehmbaren Säuren oder Basen sind in die Erfindung eingeschlossen. Solche Säureadditionssalze können von
zahlreichen anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet werden, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
salpetrige Säure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Trifluoroessigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glukonsäure,
Ascorbinsäure und ähnliche Säuren. Basische Additionssalze können von zahlreichen anorganischen oder
organischen Salzen abgeleitet werden, z.B. von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Diethylamin, Triethylamin und
Dicyclohexylamin.
Die Synthese der erfindungsgemässen Peptide kann entweder
nach der klassischen Lösungsmethode oder durch eine Festphase auf polymeren Trägern erfolgen. Bei der
klassischen Lösungsmethode besteht die Synthese im wesentlichen in einer geeigneten Reihenfolge von Kondensationen
von geschützten Aminosäuren oder Peptiden. Die Kondensation wird so durchgeführt, dass die gewünschten
Peptide die gewünschte Sequenz von 9 bis 13 Aminosäureresten aufweisen. Bei den Aminosäuren und Peptiden, die
12 -
nach den in der Polypeptidchemie an sich bekannten Methoden kondensiert werden, sind die Amino- und Carboxygruppen,
die nicht bei der Peptidbindungsbildung benötigt werden, durch eine geeignete Schutzgruppe blokkiert.
Die Hydroxyfunktionen von Hydroxyaminosäuren
können durch geeignete Schutzgruppen (während der Gesamtsynthese oder nur während einiger Stufen) geschützt
werden oder sie können auch ungeschützt bleiben.
Die Schutzgruppen können durch Acidolyse, Verseifung oder Hydrogenolyse entfernt werden. Zum Schutz der
Aminogruppen kann man beispielsweise die nachfolgenden Schutzgruppen anwenden: Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl,
Trityl, Formly, Trifluoroacetyl, o-Nitrophenylsulfenyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
oder 3,5-Dimethoxy- 00 ,Φ '-dimethylbenzyloxycarbonyl.
Zum Schutz der Carboxygruppen kann man beispielsweise die folgenden Schutzgruppen verwenden:
Methyl, Ethyl, t-Butyl, Benzyl oder p-Nitrobenzyl.
Zum Schutz der Hydroxygruppen kann man beispielsweise die folgenden Schutzgruppen anwenden: Acetyl/ t-Butoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, 2-Bromobenzyloxycarbonyl,
Tetrahydropyranyl, t-Butyl, Trityl, benzyl oder 2,4-Dichlorobenzyl.
Die Kondensation zwischen einer Aminogrbppe eines Moleküls
und einer Carboxylgruppe eines anderen Moleküls unter Ausbildung der Peptidbindung, kann mittels eines
aktivierten Acylderivates, wie einem Mischanhydrid, einem Azid oder einem aktivierten Ester oder durch
Direktkondensation zwischen einer freien Aminosäure und
• * · · » β R »β
- 13 -
einer freien Carboxygruppe, in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
wie Dicyclohexylcarbodiimid, allein oder zusammen mit einem die Razemisierung verhindernden
Mittel, wie N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt werden.
Hydrazido- oder substituierte Hydrazidoderivate gemäss der Erfindung erhält man durch Kondensation des N-geschützten
Peptids oder der Aminosäure mit einem geeignet substituierten Hydrazido/ wie Benzylcabrazat, t-Butylcarbazat,
Adamantylcarbazat, Phenylhydrazin oder Adamantylhydrazin,
oder indem man das N-geschützte Peptid oder das Aminosäurehydrazid mit einem geeigneten Alkylierung
smittel, wie einem Alkylchlorid, oder mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Benzylchloroformiat,
t-Butylchloroformiat, Di-t-butyldikarbonat oder Adamantylfluoroformiat,
umsetzt.
Die Kondensation kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethy!formamid,
Pyridin, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder N-Methyl-2-pyrrolidon durchgeführt werden. Die Um- ·
Setzungstemperatur kann von -300C bis zu Umgebungstemperatur
betragen. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 120 Stunden. Das Syntheseschema, die
Schutzgruppen und die Kondensationsmittel werden so ausgewählt, dass man eine Razemisierung möglichst vermeidet.
Die Abspaltung der Schutzgruppen wird nach in der Polypeptidchemie üblichen Methoden durchgeführt. Peptide,
bei denen W OR bedeutet, stellt man beispielsweise her, indem man von der C-endständigen Aminosäure, die
mit einem geeigneten Alkohol verestert ist, ausgeht.
Peptide, bei denen W OH bedeutet, kann man beispielsweise herstellen durch Hydrolyse von Peptiden, worin
W OR bedeutet. Peptide, bei denen W NH0, NHR oder NR0
bedeutet, kann man herstellen durch Amynolyse des entsprechenden Esters oder indem man von C-endständigen
Aminosäuren, die mit einem geeigneten Amin amidiert sind, ausgeht.
Bei der sogenannten Festphasenmethode wird ein polymerer Träger verwendet. Das Polymer ist vorzugsweise ein
Copolymer aus Styrol mit 1 bis 2 Gew.% Divinylbenzol als Vernetzungsmittel, wodurch das Polystyrolpolymer in
den meisten organischen Lösungsmitteln vollständig unlöslich wird. Die Synthese beginnt an dem C-endständigen
Ende des Peptids, indem man die gewünschte Aminosäure an ein chloromethyliertes Harz, ein Hydroxymethylharz
oder ein Benzhydrylaminharz anbringt. Die Amino- und Seitenkettenschutzgruppen sind solche, wie sie auch bei
der klassischen Lösungssynthese beschrieben werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird eine aminogeschützte Aminosäure an das chloromethylierte
Harz über das Cäsiumsalz oder an ein Hydroxymethyl- oder Benzhydrylaminharz mit Hilfe eines Kondensationsmittels,
wie CyclohexyIcarbodiimid, gekuppelt.
Nach dem Anfangskuppeln wird die Aminoschutzgruppe unter
geeigneter Auswahl eines Reagens, einschliesslich Trifluoroessigsäure oder einer Salzsäurelösung in einem
organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur, entfernt. Nach Entfernen der Aminoschutzgruppe werden die restlichen
geschützten Aminosäuren stufenweise in der gewünschten
» ft ft β » * * *
t β e * <· a ««« «ft
- 15 -
Reihenfolge gekuppelt, unter Erhalt des gewünschten Peptids. Jede geschützte Aminosäure wird im allgemeinen
in einem dreifachen Überschuss unter Verwendung eines geeigneten Carboxygruppenaktivators, wie Dicyclohexylcarbodiimid
in Lösung von z.B. Methylendichlorid:Dimethylformamid-Mischungen umgesetzt.
Nachdem man die gewünschte Aminosäuresequenz erzielt hat, wird das Peptid von dem Harzträger mittels eines
Reagenzes, wie Fluorwasserstoff, welches das Peptid auf dem Harz nicht spaltet, sondern nur die meisten der
verbleibenden Seitenkettenschutzgruppen abspaltet, entfernt. Verwendet man ein chloromethyliertes oder hydroxymethyliertes
Harz, ergibt die Behandlung mit Fluor-Wasserstoff die Bildung der freien Peptidsäure (W =OH).
Verwendet man ein Benzhydrylaminharz, so ergibt die Fluorwasserstoffbehandlung direkt das freie Peptidamid
(W = NH2). Alternativ kann man dann, wenn ein chloromethyliertes
oder hydroxymethyliertes Harz angewendet wird, das in der Seitenkette geschützte Peptid spalten
durch Behandlung des Peptidharzes mit Ammoniak oder mit einem Mono- oder Dialkylamin unter Erhalt des gewünschten
seitenkettengeschützten Amids, Alkylamids oder Dialkylamids (W = NH2, NHR, NR2). Den Seitenkettenschutz
kann man nach den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren entfernen. Bei der Herstellung von erfindungsgemässen
Estern (W = OR), wendet man die Harze, wie sie zur Herstellung der Säure (W = OH) verwendet werden, an
und das seitenkettengeschützte Peptid wird mit einer Base und dem entsprechenden Alkohol abgespalten. Der Seitenkettenschutz
wird dann in üblicher Weise entfernt.
Alternativ kann man die Peptidsäure und die Peptidamide
aus den Peptidestern durch Verseifung oder Ammonolyse
gewinnen.
Die erfxndungsgemässen Verbindungen weisen eine interessante
pharmakologische Aktivität bei der Inhibierung der Prolactinfreigabe auf. Darüber hinaus weisen einige
der erfindungsgemässen Verbindungen die folgenden pharmakologischen
Aktivitäten auf: Freihabe von ACTH und von ß-Endorphin, Inhibierung der Freigabe von Wachstumshormon
und von TSH. Die Inhibierung der Prolactinsekretion wurde sowohl in vitro als auch in vivo bestimmt;
bei den in vitro-Versuchen wurden Hypophysezellen (von Ratten oder Rindern), suspendiert in Bio-Gel-Säulen,
verwendet und bei den in vivo-Versuchen wurde die Inhibierung der Serumbasalprolactinsekretion
bei männlichen Ratten und die Inhibierung der durch Saugen simulierten Prolactinsekretion bei milchgebenden
Ratten gemessen.
Die Inhibierung der Prolactinfreigabe wurde in vitro nach der Methode von P.J. Lowry in J. Endocrinol. 63,
163 (1974) bestimmt.
Die synthetisierten Peptide waren in der Lage, die Prolactinsekretion
in isolierten und durchbluteten Hypophysezellen bei einer Konzentration im Bereich von
— 4 —6
10 bis 10 M zu inhibieren.
10 bis 10 M zu inhibieren.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch eine
angstlösende Aktivität, die durch eine Modifizierung
der qualitativen und quantitativen spontanen Aktivität bei Ratten nach der Methode von A.E. Whimbey und
V.H. Denenberg in J. Comparative Physiology and Psychology/ §3_, 500-504 (1967) bestimmt wurde.
5
Die synthetisierten Verbindungen konnten bei subkutaner Verabreichung an Ratten in Dosen im Bereich von
20 meg bis 100 mcg/kg das Angstniveau, das durch eine
neue Umgebung (offenes Feld) verursacht wurde, zu vermindern und die Neugier (explorativity) in einer gewohnten
Umgebung (Wohnkäfig) zu erhöhen.
Erfindungsgemäss werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen
aus einer der erfindungsgemässen Verbindungen oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz
davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger zur Verfügung gestellt,
wobei solche Zubereitungen den aktiven Bestandteil direkt oder auch verzögert freigeben können.
Bevorzugte erfindungsgemässe Peptide sind die folgenden:
• «v · · * m ψ ·
• «0*· .· * ν ν «Ο ·
- 18 -
1. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
2. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu'-Ser-Leu-Glu-Leu-NH-
3. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Phe-OH
4. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Phe-N^
5. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Gln-Leu-OH
6. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Gln-Leu-N^
7· H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-Leu-OH
8. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-Leu-NH-
9. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-OH
10. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-NH
11. H-Pyr~Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-Leu-OH
12. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-LeU-NH2
13. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
14. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH-
15. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
16. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH2
17. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
18. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH2
19. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
20. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH2
21. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
22. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH
23. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
24. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-LeU-NH2
25. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
26. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH-
• β «ο ί
* α β ·
β ο β » β β
β ο β » β β
• α β * λ ' α
- 19 -
R · ββαβ
• A
27° H-Pyr-Gly-Pro-Pro-28.
H-Pyr-Gly-Pro-Pro-29-H-Pyr-Gly-Pro-Pro-3Oo
H-Pyr-Gly-Pro-Pro-31«, H-Pyr-Gly-Pro-Pro-32ο
H-Pyr-Gly-Pro-Pro-33ο H-Pyr-Glu-Pro-Pro-34ο
H-Pyr-Glu-Pro-Pro-35 ο H-Gln-Glu-Pro-Pro-3βο
H-GIn-Glu-Pro-Pro-37. H-GIn-Glu-Pro-Pro-
38 ο H-GIn-Glu-Pro-Pro-
39 ο H-GIn-Glu-Pro-Pro-4
0 ο H-GIn-Glu-Pro-Pro-41
ο H-GIn-Glu-Pro-Pro-42ο
H-GIn-Glu-Pro-Pro-43ο
H-GIn-Glu-Pro-Pro-4 4 ο H-GIn-Glu-Pro-Pro-4
5 ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-
4 6 ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-47«
H-Pyr-Gly-Pro-Pro-
48 ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-
49 ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-SO»
H-Pyr-Gly-Pro-Pro-51 ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-
5 2«. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-
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-Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu-
-Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu-
-Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- - Asp- Le u- -Asp-Leu-
-Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu- -Asp-Leu·
Ser-Phe Ser-Phe-Thr-Phe- Thr-Phe-Thr-Phe-
Thr-Phe-Thr-Phe- Thr-Phe-Thr-Phe- Thr-Phe· ■Ser-Leu-•Ser-Leu·
•Ser-Leu· •Ser-Leu-•Thr-Leu· ■Thr-Leu· •Thr-Phe-■Thr-Phe-
•Ser-Leu· •Ser-Leu· ■Ser-Leu·
•Ser-Leu •Ser-Phe ■Ser-Phe
■Thr-Leu ■Thr-Leu
-His-Leu-OH
■His-]
•His-Leu-OH
■His-Leu-NH,
His-Leu-OH
•His-Leu-NH,
■His-Leu-OH
■His-Leu-NH,
•His-Leu-OH
•His-Leu-NH,
•Gl u-Leu-OH
-Gl u-Leu-NH,
•Gl u-Leu-OH
-Glu-Leu-NH,
-Glu-Leu-OH
•Glu-Leu-NH«
•Glu-Leu-OH
-Glu-Leu-NH.
■Glu-OH
-GlU-NH
■His-ÖH
-His-NH
-Glu-OH
-GIu-NH2
-Glu-OH
-GIu-NH.,
53. H~Pyr-Gly-
54. H-Pyr-Gly-
55. H-Pyr-Gly-
56. H-Pyr-Gly-
57. H-Pyr-Gly-
58. H-Pyr-Gly-
59. H-Pyr-Gly-
60. H-Pyr-Gly-
61. H-Pyr-Glu-
62. H-Pyr-Glu-
63. H-Pyr-Gln-
64. H-Pyr-Gln-
65. H-Gln-Gly-
66. H-Gln-Gly-
67. H-Gln-Glu-
68. H-GIn-Gl u-
69. H-Pyr-Gly-
70. H-Pyr-Gly-
71. H-Pyr-Gly-
72. H-Pyr-Gly-
73. H-Pyr-Gly-
74. H-Pyr-Gly-
75. H-Pyr-Gly-
76. H-Pyr-Gly-
77. H-Pyr-Gly-
78. H-Pyr-Gly-
■Pro-Pro· ■Pro-Pro·
•Pro-Pro· •Pro-Pro· •Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-•Pro-Pro-•Pro-Pro-■Pro-Pro-■Pro-Pro-Pro-Pro·
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-Ile-Ser-
-Ile-Ser-
-Ile-Ser-■Ile-Ser-•Ile-Ser-■Ile-Ser-•Ile-Ser-
-Ile-Ser-•Ile-Ser-
-Ile-Ser-•Ile-Ser-•Ile-Ser-•Ile-Ser-■Ile-Ser-
-Ile-Ser-■Ile-Ser-
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-Ile-Ser-
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-Ile-Ser-
-Ile-Ser-
-Ile-Ser-
-Ile-Ser-■Ile-Ser-
-Ile-Ser-
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•Ser-Leu· •Ser-Leu· •Ser-Leu· ■Ser-Leu·
■Ser-Leu· •Ser-Leu· •Thr-Phe-•Thr-Phe-•Ser-Leu·
•Ser-Leu· ■Ser-Phe •Ser-Phe-•Thr-Leu·
•Thr-Leu· •Ser-Leu· ■Ser-Leu· Ser-Leu·
Ser-Leu·
-GIu-OH
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-GIu-OH
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-GlU-NH.
-GlU-OH
-GIu-NH.
-GIu-OH
-GIu-NH.
-GlU-OH
-GlU-NH.
-GIu-OH
-GlU-NH,
-His-OH
-His-NH.
-OH
-OH
-OH
-OH
■OH
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ft β β O β AAO Φ »
- 21 - ♦
79 - H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
0O . H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-NH-81ο
H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
82ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-NH-83ο
H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
8 4» H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH
85» H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
8 6. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH«
87o H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
88 e H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH-
8 9 ο H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-OH
9 O ο H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-NHj
9Io H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
92ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH-93.
H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-OH
94ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-NH-95ο
H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-OH
96ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-NH-97»
H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-OH
98ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-NH2
99 ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-OH ■
100ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-NH
101«, H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-OH
ο H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-NHL
103. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
104. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH-
il ■ kl
- 22 -
105. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
106. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH
107. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
108. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH2
109. H-Gln-Glu-Prö-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-OH
110. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-NH
111. H-GIy-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
112. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH
113. H-Gly-Pro-Pro-rie-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-OH
114. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-NH2
115. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-OH
116. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-NH-
117. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-OH
118. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-NH
119. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Le'u-Asp-Leu-Ser-OH
120. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-NH2
121. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-OH
122. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-NH2
123. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
124. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH
125. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-OH
126. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-NH2
127. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
128. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH
129. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-OH
130. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-NH-
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- 23 -
131.
132.
133.
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138.
139.
140.
141.
142.
143.
144.
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147.
148.
149.
150.
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153.
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H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIu-H-GIu-H-GIu-H-GIu-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-H-GIy-
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-Ile-Glu-■Ile-Glu-
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Leu-Leu- Leu-Leu- Leu-Leu-Leu-Leu-■Leu-Leu-■Leu-Leu-■Leu-■Leu-Leu-•Leu-Leu-■Leu-■Leu·
•Leu· ■Leu· •Leu·
■Leu· ■Leu· ■Leu
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•Thr-Leu
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•Ser-Leu
-Ser-Leu
-Ser-Leu
-Ser-Leu
-Ser-Leu
-Ser-Leu
-Ser-Leu
-Ser-Leu
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-Thr-Phe-
-Ser-Leu-
-Ser-Leu-
-Ser-Leu·
-Ser-Leu·
-Ser-Phe·
-Ser-Phe·
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-Ser-Leu
-Ser-Leu
-Ser-Leu
-OH
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■Glu-NH,
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-Glu-OH
-Glu-NH,
-Glu-OH
-Glu-NH.
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-2A-
157. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
158. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH
159. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
160. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH
161. H-GlU-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
162. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH-
163. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-OH
164. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-NH2
165. H-Gly-ProrPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
166. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH
167. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Phe-OH
168. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Phe-NH2
169. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-Leu-OH
170. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-Leu-NH2
171. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-OH
172. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-NH2
173. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-Leu-OH
174. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-Leu-NH-
17 5. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
176. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH-
177. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
178. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH2
179. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
180. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH2
181. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
18 2. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH-
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- 25 -
183. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
184. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-GlU-LeU-NH2
18 5. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-OH
18 6. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-NHj
It W W · M
- 26 -
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung beschrieben. Die Rf-Werte wurden auf vorbeschichteten
Kieselgelplatten 60 F-^4 (Merck) mit einer Schichtdicke
von 0,25 mm und einer Länge von 20 cm nach den folgenden Entwicklungssystemen bestimmt:
System A: n-Butanol:Essigsäure:Wasser (4:1:1 Volumen)
System B: Chloroform:Methanol:32 %-iges Ammoniumhydroxid
(65:45:20 Volumen).
"Merck" ist eine Handfelsbezeichnung. 15
Die TLC-Analyse wurde bei einer Temperatur im Bereich
von 18 bis 250C durchgeführt, so dass die Rl-Werte um
+^ 5 % variieren können.
Die Hochdruck-Flüssigchromatografie (HPLC) wurde über
einer Säule mit Hibar Lichrosorb R9-18 (5 μπι) unter
Verwendung von
Eluiermittel A: KH3PO4 0,02 M, pH 7, 10 % Acetonitril
Eluiermittel B: KH3PO4 0,02 M, pH 7, 60 % Acetonitril
durchgeführt. Mobile Phase: Man mischt A und B und erhält eine Lösung, die 10 % B enthält. Dann erhöht
man den Prozentsatz von B innerhalb von 25 Minuten von 10 auf 60 %.
Ο t>
Ο« »Ο β β * β«
- 27 -
Eine Hochspannungs-Papierelektrophorese wurde mit einer Pherograph-Original-Frankfurt-Typ 64-Vorrichtung
mit Schleicher und Schull-Papier Nr. 2317 bei pH 5,8
durchgeführt. (Pyridin:Essigsäure:Wasser 45:5:450 VoIumen;
32,5 V/cm). Elektrophoretische Mobilitäten (Ec Q)
D ι Ο
werden in bezug auf Glutaminsäure angegeben.
Die Synthese auf einem polymeren Träger kann z.B. nach
folgenden Verfahren erfolgen:
10
10
Verfahren_A
Herstellung von Boc- (AA) —(AA) .... (AA) .,-Hydroxy-
n η—ι 1
methyl-polystyrolester.
Chlormethyliertes Polystyrolharz wird mit der ersten
Boc-Aminosäure (Boc-AA.-OH) gemäss Gisin, HeIv. Chim.
Acta, 56, 1476 (1973) verestert. Dann wird der Polystyrolester
nach dem Schema A zum Einführen von BoC-(AA)9—OH...Boc(AA) -OH behandelt, wobei man das
obige Harz erhält.
Schema_A
(1) ' man wäscht 3 mal mit Dichlormethan;
(2) man behandelt 2 mal 1 Monute mit Trifluoroessigsäure:Dichlormethan
(10:40 Volumen);
(3) man behandelt 30 Minuten mit Trifluoroessigsäure:Dichlormethan
(40:60 Volumen);
(4) man wäscht 4 mal mit Dichlormethan;
(5) man behandelt 2 mal 1 Minute mit 10 % N-Methylmorpholin
in Dichlormethan;
(6) man behandelt 5 Minuten mit 10 % N-Methylmorpholin
in Dichlormethan;
(7) man wäscht 8 mal mit Dichlormethan;
(8) man gibt 2 oder 3 Äquivalente des symmetrisehen Anhydrids des entsprechenden Aminosäurederivats,
zubereitet gemäss Hagenmayer und Frank, Hoppe-Seyler·s Z Physiol. Chem.,
353, 1973 (1972), gelöst in Dichlormethan, zu. Die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis 2 Stunden;
(9) man wäscht 3 mal mit Dichlormethan;
(10) man wäscht 3 mal mit Isopropanol;
(11) man wäscht 3 mal mit Dichlormethan;
(12) man prüft mit der Ninhydrin-Reaktion gemäss
Kaiser et al., Annal. B'iochem., 34, 595
(1970). Im Falle einer unvollständigen Reaktion wiederholt man die Stufen (4) bis (11).
Verfahren_B
Herstellung von H-(AA) —(AA) ....(AA).-Hydroxymethylpolystyrolester.
Nach Einführung von wenigstens einem Aminosäurederivat nach dem Schema A (Verfahren A) wiederholt man die Stufen
(1) bis (7) von Schema A und wäscht 4 mal mit Isopropanol .
Herstellung von Boc-(AA) —(AA) . .. . (AA) Λ -Benzhydryl-
n n~ ι ι
aminharz. 5 BoC-(AA)1-OH wird an ein Benzhydrylaminharz mittels
Dicyclohexylcarbodiimid gemäss Pietta et al., J. Org. Chem. 39, 44 (1974) , gebunden. Nicht-umgesetzte Aminogruppen
werden mit Essigsäureanhydrid:Pyridin:Dichlormethan
(2:1:10 Volumen) acetyliert. Das Polystyrolamid wird dann nach dem Schema A (Verfahren A) zum Einführen
der anderen Aminosäurereste unter Erhalt des im Titel angegebenen Harzes behandelt.
Herstellung von H-(AA) _1...(AA).-Benzhydrylaminharz.
20 Man arbeitet wie beim Verfahren B und geht von dem Peptidharz des Verfahrens C aus.
1 g des nach Verfahren A festgehaltenen Peptidharzes mit der gewünschten Aminosäurerestesequenz (eingeführt
als Boc-Leu-OH, Boc-Glu(OBzI)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(BzI)
OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzI)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ser(BzI)
OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Gly-OH,
H-Pyr-OH in dieser Reihenfolge) wurde 1 Stunde bei 00C
in 10 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff (destilliert über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 ml Anisol,
suspendiert. Der Fluorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch Waschen
mit Diisopropylether (3 mal 10 ml) entfernt. Das Rohpeptid wurde aus dem Harz mit Dimethylformamid (3 mal
10 ml) extrahiert und durch Gelfiltration über Sephadex LH-20 unter Verwendung von Dimethylformamid als Eluiermittel
und durch Austauschchromatografie über DEAE-Sephadex
A-25 unter Verwendung eines Ammoniumacetatpuffers bei pH 6 als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt
wurde dann mit einem Überschuss an Natriumbikarbonat in das Natriumsalz überführt, über Sephadex G-15
entsalzt und lyophilisiert. 0,120 g des Peptids (1) wurden erhalten.
R1A 0,17; RfB 0,44;
Eco 0,60 GIu; R. (HPLC) ca. 15'
φ O · ff · b «· * Λ · · Ö
- 31 -
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,94; GIu 1,96; Pro 1,98; GIy 1,01;
Leu 2,96; He 1 ,97.
0 NH2lNatriumsalz__(2)_
1 g des nach Verfahren C erhaltenen Peptidrestes mit
der gewünschten Sequenz an Aminosäureresten (eingeführt als Boc-Leu-OH, Boc-Glu(OBzI)-OH, Boc-Leu-OH,
Boc-Ser(BzI)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzI)-OH, Boc-Ile-OH,
Boc-Ser(BzI)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH,
Boc-Gly-OH, H-Pyr-OH in dieser Reihenfolge) wurde 1 Stunde in 10 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff (destilliert
über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 ml
Anisol, suspendiert. Der Fluorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch
Waschen mit Diisopropylether (3 χ 10 ml) entfernt. Das
Rohpeptid wurde aus dem Harz mit Dimethylformamid (3 χ 10 ml) extrahiert und durch Gelfiltration über Sephadex
LH-20 unter Verwendung von Dimethylformamid als Eluiermittel und durch Ionenaustauschchromatografie
über DEAE-Sephadex A-25 unter Verwendung eines Ammoniumacetatpuffers
bei pH 6 als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wurde dann in das Natriumsalz mit einem überschuss
an Natriumbikarbonat überführt, über Sephadex G-15 entsalzt und dann lyophilisiert. Man erhielt 0,130 g
des Peptids (2).
- 32 -
E5,8 °'30·
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,95; GIu 1,97; Pro 1,96; GIy 1,00;
Leu 2,94; He 1 ,98.
Beispiel 3
10
10
1 g des gemäss Verfahren B erhaltenen Peptidharzes mit
der gewünschten Sequenz der Aminosäurereste (eingeführt als Boc-Leu-OH, Boc-Glu(OBzI)-OH, Boc-Leu-OH,
Boc-Ser(BzI)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzI)-OH, Boc-Ile-OH,
Boc-Ser(BzI)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH,
Boc-GIy-OH in der genannten Reihenfolge) wurde 1 Stunde
bei O0C in 10 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff (destilliert
über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 mg Anisol, suspendiert. Der Fluorwasserstoff wurde
unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch Waschen mit Diisopropylether (3 χ 10 ml) entfernt.
Das Rohpeptid wurde aus dem Harz mit Dimethylformamid (3x10 ml) extrahiert und durch Gelfiltration über
Sephadex LH-20 unter Verwendung von Dimethylformamid als Eluiermittel und durch Ionenaustauschchromatografie
über CH-Sephadex C-25 unter Verwendung eines Ammoniumacetatpuffers
bei pH 4 gereinigt. Das Produkt wurde dann mit einem überschuss an Natriumbikarbonat in das
» f> * β
Natriumsalz überführt, über Sephadex C1-IS entsalzt
und lyophilisiert. Man erhielt 0,110 g des Peptids (165) .
RfÄ 0,16; RfB 0,44;
Ec Q 0,-34; R '(HPLC) ca. 17'
b, ο t
b, ο t
Äminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; GIu 1,00; Pro 1,99; GIy 0,99;
Leu 2,97; He 1,98.
Beispiel 4
15
15
1 g des gemäss Verfahren D erhaltenen Peptidharzes mit
der gewünschten Sequenz an Aminosäureresten (eingeführt als Boc-Leu-OH, Boc-Glu(OBzI)-OH, Boc-Leu-OH,
Boc-Ser(BzI)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzI)-OH, Boc-He-OH,
Boc-Ser(BzI)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH,
Boc-Pro-OH, Boc-Gly-OH in der genannten Reihenfolge) wurde 1 Stunde bei 00C in 10 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff
(destilliert über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 ml Anisol, suspendiert. Der Fluorwasserstoff
wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch Waschen mit Diisopropylether
entfernt. Das Rohpeptid wurde von dem Harz mit Dimethylformamid (3x10 ml) extrahiert und durch Gelfiltration
über Sephadex LH-20 unter Verwendung von
- 34 -
Dimethylformamid als Eluiermittel und durch Ionenaustauschchromatografie
über CH-Sephadex C-25 unter Verwendung eines Ammoniumacetatpuffers bei pH 4 gereinigt.
Das Produkt wurde dann mit einem überschuss an Natriumbikarbonat in das Natriumsalz überführt, über Sephadex
G-15 entsalzt und lyophilisiert. Man erhielt 0,110 g
des Peptids (166) .
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; GIu 0,99; Pro 1,97; GIy 1,00;
Leu 2,96; He 1,96.
1 g des nach Verfahren B erhaltenen Peptidharzes mit der gewünschten Sequenz an Aminosäureresten (Boc-Phe-OH,
Boc-Thr(BzI)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzI)-OH,
Boc-Leu-OH, Boc-Ser(BzI)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH-Boc-Pro-OH,
Boc-Glu(OBzl)-OH, Boc-Gln-0H in der genannten
Reihenfolge) wurde 1 Stunde bei O0C in 10 ml wasserfreiem
Fluorwasserstoff (destilliert über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 ml Anisol, suspendiert.
Der Fluorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch Waschen mit 3 χ 10 ml
• « · »es * * β
• β *» λ β α·β ·« α
- 35 -
Diisopropylether entfernt. Das Rohpeptid wurde von dem Harz mit Dimethylformamid (3 χ 10 ml) extrahiert
und durch Gelfiltration über Sephadex LH-20 unter Verwendung von Dimethylformamid als Eluiermittel und
durch Ionenaustauschchromatografie über CH-Sephadex C-25 unter Verwendung von Ammoniumacetat als Eluiermittel
bei pH 4 gereinigt. Das Produkt wurde dann mit einem Überschuss an Natriumbikarbonat in das Natriumsalz
überführt, über Sephadex G-15 entsalzt und lyophilisiert.
Man erhielt 0,130 g des Peptids (89).
RfA 0,22; RfB 0,45;
,. Q 0,75; R. (HPLC) ca 12 ·
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Thr 0,88; Ser 0,96; GIu 1,98; Pro 1,98;
Leu 2,00; He 0,98; Phe 0,99.
In ähnlicher Weise wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt.
(6)
E5,8 0,63
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,96; Glu 1,98; Pro 1,99; GIy 1,00; Leu 1,97, He 1,98.
(7)
(8)
- 36 -
5,8 °'30
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,95; GIu 1,97; Pro 1,98;
GIy 1,00; Leu 1,98; He 1,97.
E5,8 °>32
15
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; GIu 0,98; Pro 1,98;
GIy 1 ,00; Leu 1,99.
(9)
NH2zi?atriumsalz__(70)_
E5,8 °'15 25
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,98; GIu 0,99; Pro 1,97;
GIy 1,00; Leu 1,99; He 1,99.
(11)
• l>
«>
ft 9 ©ft»!·*
β · ·. e *
O # β
- 37 -
(10)
Natriumsalz (91)
ς a 0,35
5,8
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,97; Ser 1,96; GIu 0,97; Pro 1,96;
GIy 0,99; Leu 1,00; He 1,98.
E5/8 0,16
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; GIu 1,01; Pro 1,97;
GIy 1,00; Leu 1,00; He 1,97. 20
(12) 25
E5,8
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,98; Pro 1,99; GIy 1,01; Leu 1 ,00; He 1 ,99.
- 38 -
(13) H^Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH,
N§triumsalz__(jn2I
E- 8 ca. 0
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,98; Pro 1,98; GIy 0,99;
Leu 1 ,00; He 1 ,98.
(14)
E5/8 0,15
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,97; Pro 1,99; GIy 1,00; Leu 1 ,99; He 1 ,98.
20
(15) S
NH2zNatriumsalz_j(1_28)_
E_ o ca. 0
5 ,ö
5 ,ö
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; Pro 1,97; GIy 1,00; Leu 2,00; He 1 ,99.
(17)
* m β & » ο«
* 0 A ·* ö O » ·» AA
Pl? β β ~ · (ί * # O · β P
« " fr ö O »*
- 39 -
Glu-OH-Natriumsalz (145)
E1. 0,32
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,98; GIu 0,97; Pro 1,98;
GIy 1,00; Leu 2,01; He 1,99.
E5^8 0,16
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,98; GIu 0,98; Pro 1,99; GIy 1,00; Leu 1,98; He 1,98.
20
(18)
25
25
E R 0,28
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,99; GIu 1,99; Pro 1,98; GIy 1,00; Leu 2,97; He 1,97.
(19)
(20)
a β
β ·
9«
3312393
40 -
E5/8
Aminösäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,97; GIu 1,97; Pro 1,99;
GIy 1,00; Leu 2,98; lie 1,99.
E 0,28
5,8
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,97; Ser 1,98; GIu 1,96; Pro 1,97;
GIy 1,00; Leu 2,97; He 1,97. 20
(21
E5,8
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; GIu 1,97; Pro 1,99;
GIy 1,00; Leu 3,01; He 1,99.
(22)
(23)
λ» « *% QA* AA
|) Λ P* «» η „ © «Aft <· 3
- 41 -
RfA 0,16; RfB 0,42; E5^8 0,60
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,95; GIu 1,99; Pro 1,00;
GIy 1,00; Leu 1,97; He 1,98; Phe 1,00.
E5#8 0,30
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,98; GIu 1,96; Pro 1,98; GIy 1,01; Leu 1,99; He 1,98; Phe 1,00.
20
Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und von entsprechenden Zwischenverbindungen wurden die
Peptide mit den Nummern 7 bis 12, 15 bis 44, 47 bi-s 68,
71 bis 90, 93 bis 110, 113 bis 126, 129 bis 144 und 147 bis 186 analog zu den vorerwähnten Beispielen her-*
gestellt.
Claims (4)
1./ Peptid der allgemeinen Formel
X-A-Pro-Pro-Ile-Ser-B-C-Leu-D-E-F-G-W worin bedeuten:
X ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe für endständigen
Stickstoff vom Acyl-, aromatischen Urethan-, Alkyl-, Aralkyl- oder aliphatischen
Urethantyp oder einen Rest einer neutralen L-Aminosäure, wobei die freie Aminogruppe des
Restes gewünschtenfalls durch eine Schutzgruppe für ein endständiges Stickstoffatom der vorerwähnten
Art geschützt ist,
ABELLASTRASSE A ■ D-SOOO MÖNCHEN 81 . TELEFON COBQ^ 9110B7 . TELEX 05-29619 CPATHE^ · TELEKOPIERER BIHSSfi
A einen L-Aminosäurerest oder einen Glycinrest, B einen neutralen L-Aminosäurerest,
C einen neutralen L-Aminosäurerest oder einen sauren L-Aminosäurerest/
D einen L-Aminosäurerest, der in der Seitenkette eine alkoholische Hydroxylgruppe enthält, die
frei oder durch eine übliche Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion geschützt ist,
E eine Valenzbindung oder einen neutralen L-Aminosäurerest,
15
15
F eine Valenzbindung oder einen L-Aminosäurerest,
G eine Valenzbindung oder einen neutralen L-Aminosäurerest,
W eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel OR, NHR, NR„ oder NH-NH-R1,
worin R eine geradkettige, verzweigte oder zyklische (einschliesslich kondensierte oder überbrückte
Ringe) Alkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, die substituiert oder unsubstituiert ist,
eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin R1
ein Wasserstoffatom, eine der Gruppen, für die R steht, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
eine geradkettige, verzweigte oder
zykloaliphatische Acylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen,
die iinsubstituiert ist oder
substituiert ist durch eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom, eine aromatische
Acylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder
durch ein Halogenatom, eine geradkettige, verzweigte
oder zyklische aliphatische urethanartige Gruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine
aromatische urethanartige Gruppe bedeutet,
sowie ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Peptid gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet,
dass
X ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe,
eine Trifluoracetylgruppe, eine Propionylgruppe oder eine Benzoylgruppe, eine Benzyloxycarbonyl
(Z)-gruppe, eine 4-Nitrobenzyloxy-
carbonylgruppe, eine 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe,
eine 2,4-Dichlorobenzyloxycarbonylgruppe,
eine 2-Bromobenzyloxycarbonylgruppe, eine 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe
(Fmoc) oder eine 3,5-Dimethoxy- oi , oO'-dimethylbenzyloxycarbonylgruppe
(Ddz) oder eine t-Butyloxycarbonyl (Boc)-gruppe, eine 1-Methyl-cyclobutyloxycarbonylgruppe, eine
Adamantyloxycarbonylgruppe oder eine Isobornyloxycarbonylgruppe,
oder eine Tritylgruppe, eine Benzylgruppe (BzI), eine Methyl- oder Isopropylgruppe
oder Pyr, Gin, Pro und 2-Oxo-L-pipecolinsäure
bedeutet,
A GIu, Gin oder GIy bedeutet,
B lie, Leu, Nie, VaI oder Phe bedeutet, C Asn, Gin, Asp oder GIu bedeutet,
B lie, Leu, Nie, VaI oder Phe bedeutet, C Asn, Gin, Asp oder GIu bedeutet,
D Ser, Hse und Thr bedeutet und, falls die Hydroxygruppe
des durch D dargestellten Restes geschützt ist, als Schutzgruppe eine t-Butyl-, Trityl-,
Benzyl-, 2,4-Dichlorobenzyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Bromobenzyloxycarbonyl-, Tetrahydropyranyl-,
t-Butyloxycarbonyl- oder eine Niedrigacylgruppe,
wie Formyl-, Acetyl-, Trifluoroacetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppen, vorliegen,
E Phe, Leu und Nie oder eine Valenzbindung bedeutet,
F Glu, GIn und His oder eine Valenzbindung bedeutet,
G Leu und Phe oder eine Valenzbindung bedeutet, und
W folgende Bedeutung hat: eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel OR, NHR,
NR2 oder NH-NH-R1, worin R eine Methyl-, Ethyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, s-Butyl-, Isobutyl-,
t-Butyl-, 2,2,2-Trifluoroethyl-, Cyclohexyl-,
Adamantyl-, Phenyl-, Benzyl- und Phenethylgruppe bedeutet,
»ο * * »β β. <· · ff
R' ein Wasserstoffatom, eine Allyl- oder Pentylgruppe
oder eine der für R in diesem Anspruch genannten Gruppen bedeutet, oder Formyl-, Acetyl-,
Trifluoroacetyl-, Propionyl-, Butyryl-/ Adamantylcarbonyl-,
Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Cinnamylgruppe, oder Benzyloxycarbonyl- (Z), 4-Nitro-
benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-,
2,4-Dichlorobenzyloxycarbonyl-, 2-Bromobenzyloxycarbonyl-,
9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)- und
'3,5-Dimethoxy-&,cO '-dimethylbenzyloxycarbonyl
(Ddz)-gruppe; t-Butyloxycarbonyl (Boc)-, 1-Methylcyclobutyloxycarbonyl-,
Adamantyloxycarbonyl- und Isobornyloxycarbonylgruppe bedeutet,
sowie ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Peptid gemäss Anspruch 1, nämlich H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH.
4. Arzneimittel, enthaltend ein Peptid gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel oder Träger.
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|
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