DE3241097C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein amorphes Medikament mit hohem
Löslichkeitsgrad.
Es ist bekannt und oft gezeigt worden, daß die Löslichkeit
eines Medikaments einen wichtigen Faktor für seine
therapeutische Wirksamkeit darstellt. Man weiß, daß die
therapeutische Wirksamkeit von der biologischen
Verfügbarkeit des Medikaments abhängt, welche wiederum
eine Funktion einer guten und vollständigen Absorption
ist. Die letztere hängt vom Löslichkeitsgrad der
Wirksubstanz ab, welche das Medikament bildet. Die gute
Löslichkeit eines Medikaments ist umsomehr unerläßlich,
weil ein bestimmter und sehr beschränkter Bereich des
Gastro-Intestinal-Trakts vorliegt, der das Medikament
absorbieren kann, und die mangelnde Verfügbarkeit eines
Medikaments infolge seiner schlechten oder unvollständigen
Auflösung, in Kontakt mit diesem Bereich, zu einer
schlechten Absorption und demzufolge zu einem verminderten
bis sehr stark verminderten therapeutischen Effekt führt.
Es sei noch hinzugefügt, daß ein hoher Löslichkeitsgrad
eines Medikaments gewünschtenfalls die Herstellung
konzentrierter flüssiger Zubereitungsformen gestattet.
Durch eine flüssige Zubereitungsform eines Medikaments
kann man die Dosis leicht variieren; sie eignet sich zur
Färbung, zur Süßung und Aromatisierung des
Arzneimittelträgers. Wenn die Medikamente einmal gelöst
sind, haben sie eine geringere Reizwirkung als in Oblaten,
Pulvern, Tabletten oder Pastillen; die letztgenannten
pharmazeutischen Darreichungsformen bringen die
Medikamente in direkten Kontakt mit den Schleimhäuten und
daher kommt es zur lokalen Reizung der Magenschleimhaut.
Manchmal ist die flüssige Zubereitungsform unbedingt
nötig, wie z. B. bei hygroskopischen Produkten und
flüssigen eutektischen Gemischen, die man nicht in
Pulverform oder Oblaten bringen kann.
Im "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und
angrenzende Gebiete", Dr. H. P. Fiedler, Aulendorf 1981,
ist auf den Seiten 748 bis 751 beschrieben, daß die
Löslichkeit von Wirkstoffen in Gegenwart von Polyvinyl
pyrrolidon (PVP) verzögert werden kann bzw. die Freigabe
von Wirkstoffen in Gegenwart von PVP aus Tabletten
verzögert oder gesteigert werden kann.
Es ist auch bekannt, daß die kristallinen Formen (die
stabilsten Formen) diejenigen sind, welche sich am
schwierigsten lösen; man hat auch schon seit langem
versucht (vergleiche z. B. die Arbeiten von J. M. Newton
in Mfg. Chemist Aerosol News, 37, 33 (1966)), Medikamente
herzustellen, welche die aktiven Substanzen in amorpher
Form enthalten; die Löslichkeit dieser Form ist höher als
diejenige der kristallinen Form. Jedoch haben die amorphen
Formen zwei Nachteile: Einerseits wandeln sie sich der
Reihe nach im Laufe der Zeit in kristalline Formen um und
insbesondere sind die amorphen Formen nicht stabil, was
einen sehr schwerwiegenden Nachteil für eine therapeutisch
zu verwendende Substanz darstellt.
Die Medikamente des Standes der Technik besitzen ein
unbefriedigendes Löslichkeitsverhalten und, insbesondere
in amorphen Formen, eine unzureichende Stabilität der Zube
reitungsformen.
Demgegenüber liegt vorliegender Erfindung die Aufgabe
zugrunde, eine medikamentöse Darreichungsform mit hohem
Löslichkeitsgrad herzustellen, wobei die erforderliche
Stabilität des ganzen Medikaments gewahrt bleibt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Medikament
der eingangs genannten Gattung dadurch gelöst, daß es sich
um ein amorphes Medikament mit hohem Löslichkeitsgrad
handelt, welches durch Zerstäuben einer gegebenenfalls
erwärmten Wirkstofflösung in Gegenwart von
Polyvinylpyrrolidon als Inhibitor und Stabilisierungsmittel erhalten worden ist, wobei die
Zuführtemperatur 110 bis 150° C und die Ausgangstemperatur
80 bis 120° C beträgt.
Besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung
sind dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor
und das Stabilisierungsmittel für die Kristallbildung aus einem
Gemisch Polyäthylenglykol-Polyvinylpyrrolidon besteht,
daß die Konzentration des Inhibitors zum Zeitpunkt der
Zerstäubung 1 bis 50 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff
beträgt,
daß das Lösungsmittel für die Auflösung des Wirkstoffs und
des Inhibitors aus Wasser und/oder einem niedermolekularen
Alkohol (C1-C4) besteht.
Die Menge des Inhibitors für die Kristallbildung, welche
vor der Zerstäubung zugesetzt wird, hängt natürlich von
der Art des eingesetzten Wirkstoffes ab. Je instabiler die
Arzneimittelsubstanz ist oder je mehr sie eine Neigung zur
Kristallbildung hat, umso größer muß die zugesetzte Menge
des polymeren Inhibitors sein.
Es wurde ferner gefunden, daß der polymere Inhibitor vor
der Zerstäubung des Medikaments zugesetzt werden muß, da
die einfache Vermischung des Inhibitors mit dem
zerstäubten Wirkstoff allein - ohne Inhibitor - zu einem
Produkt führt, dessen Löslichkeitseigenschaften bei weitem
geringer sind als diejenigen, welche man mit den
erfindungsgemäßen Produkten erhält.
Übrigens konnte durch zahlreiche Analysen, insbesondere
die Kalorimetrie der Differentialuntersuchung
("Differential scanning calorimetry") wahrscheinlich
gemacht werden, daß ein großer Teil der
Arzneimittelsubstanz in Form eines amorphen Komplexes:
Medikament/Polyvinylpyrrolidon vorliegt.
Außer den obigen Gegenständen betrifft die Erfindung
weitere Gegenstände, die aus der folgenden Beschreibung
hervorgehen.
Die Erfindung soll nun mit Hilfe der folgenden ergänzenden
Beschreibung näher erläutert werden, in welcher sich
Herstellungsbeispiele für die neuen erfindungsgemäßen
Medikamente sowie die Eigenschaften der verschiedenen
erhaltenen Produkte finden.
Selbstverständlich dienen diese Beispiele jedoch nur zur
Erläuterung der Erfindung und sollen nicht als Begrenzung
derselben aufgefaßt werden.
Herstellung von Hydroflumethiazid.
Man löst in 50 Teilen Äthanol 1 Teil Hydroflumethiazid
und 0,1 Teil Polyvinylpyrrolidon, Anschließend
zerstäubt man diese Lösung (z. B. in
einer BUCHI 190-Vorrichtung). Man regelt die Zuführtemperatur
auf 132° und die Ausgangstemperatur auf
98° C. Zerstäubte Menge: 750 ml/Stunde.
Fig. 1 zeigt die Löslichkeitskurven von
- - Nicht zerstäubtes Hydroflumethiazid (Kurve a)
- - Hydroflumethiazid, das in Anwesenheit von PVP zerstäubt wurde (Kurve b)
- - Zerstäubtes Hydroflumethiazid, aber mit 10% PVP (Kurve c)
- - Zerstäubtes Hydroflumethiazid gemäß Beispiel 1 (Kurve b).
Es ist klar ersichtlich, daß man durch das erfindungsgemäße
Verfahren die Löslichkeit des Medikaments
beträchtlich steigern kann, während sie bei einer
einfachen Vermischung von Hydroflumethiazid plus
PVP viel weniger beeinflußt wird.
Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt ändert während
mindestens 4 Monaten seine Struktur praktisch nicht,
während eine Probe Hydroflumethiazid, das ohne
Anwesenheit von PVP zerstäubt wurde, nach 12 Tagen
völlig in die kristalline Form umgewandelt ist.
Herstellung von Dipyridamol.
Man verfährt wie im Beispiel 1, stellt aber Lösungen
her, die 0%, 5%, 10%, 20% und 35% PVP (bezogen
auf das Gewicht des Dipyridamols) enthalten, worauf
man zerstäubt.
Fig. 2 zeigt die Röntgenbeugungskurven der verschiedenen
erhaltenen Produkte. Es sei bemerkt, daß
die Beugungskurve des Gemischs Dipyridamol-PVP
3 : 1 (Kurve M) einen völlig verschiedenen Verlauf
von der Kurve 5 hat.
Kurve 1 zeigt 0% PVP
Kurve 2 zeigt 5% PVP
Kurve 3 zeigt 10% PVP
Kurve 4 zeigt 20% PVP
Kurve 5 zeigt 35% PVP.
Kurve 2 zeigt 5% PVP
Kurve 3 zeigt 10% PVP
Kurve 4 zeigt 20% PVP
Kurve 5 zeigt 35% PVP.
Die Löslichkeit des Produkts gemäß Kurve 5 ist zweimal
höher als diejenige des Gemischs M.
Genauso interessante Ergebnisse wie diejenigen in
Beispiel 1 und 2 erhält man, wenn man die folgenden
Medikamente verwendet:
Hydrochlorthiazid, Cyclothiazid, Cyclopenthiazid, Polythiazid, Methyldopa, Spironolacton, Chinidin, Cyanadol, Metronidazol, Ibuprofen, Naproxen, Erythromycin, Glaphenin, Furosemid, Suloctidil, Nitrofurantoin, Indomethacin, Flavoxat, Phenobarbitan, Cyclandelat, Ketoprofen, Naftidrofuryl und Triamteren.
Hydrochlorthiazid, Cyclothiazid, Cyclopenthiazid, Polythiazid, Methyldopa, Spironolacton, Chinidin, Cyanadol, Metronidazol, Ibuprofen, Naproxen, Erythromycin, Glaphenin, Furosemid, Suloctidil, Nitrofurantoin, Indomethacin, Flavoxat, Phenobarbitan, Cyclandelat, Ketoprofen, Naftidrofuryl und Triamteren.
Aus der vorstehenden Beschreibung wird ersichtlich,
daß unabhängig von der Ausführungsform Medikamente
erhalten werden, die über längere Zeit stabil sind
und eine ausgezeichnete Löslichkeit haben, welche
viel höher ist als diejenige der bislang bekannten
Medikamente.
Ferner geht aus der vorstehenden Beschreibung hervor,
daß die Erfindung nicht auf die speziell gezeigten
Ausführungsformen beschränkt ist; sie umfaßt vielmehr
alle Varianten, welche dem Fachmann beim Lesen der
Beschreibung einfallen, ohne daß er sich vom Gegenstand
der Erfindung entfernt.
Claims (4)
1. Amorphes Medikament mit hohem Löslichkeitsgrad,
welches durch Zerstäuben einer gegebenenfalls
erwärmten Wirkstofflösung in Gegenwart von
Polyvinylpyrrolidon als Inhibitor und Stabilisierungsmittel
erhalten worden ist, wobei die
Zuführtemperatur 110 bis 150° C und die
Ausgangstemperatur 80 bis 120° C beträgt.
2. Medikament gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor
und das Stabilisierungsmittel für die Kristallbildung aus einem
Gemisch Polyäthylenglykol-Polyvinylpyrrolidon
besteht.
3. Medikament gemäß Anspuch 1 bis 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Konzentration des Inhibitors zum Zeitpunkt der
Zerstäubung 1 bis 50 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff
beträgt.
4. Medikament gemäß Ansprüchen 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel für die Auflösung des Wirk
stoffes und des Inhibitors aus Wasser und/oder einem
niedermolekularen Alkohol (C1-C4) besteht.
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