JPH0648937A - 経口投与に適する薬剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 通常の結晶、溶液等の形では吸収性の低い薬
物の吸収性を改善した、経口投与に適する薬剤、および
その製造方法。 【構成】 通常の結晶、溶液等の形では吸収性の低い薬
物と、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンから成り、光学顕微
鏡下で実質的に薬物の結晶を認めない程度の粉末状の薬
剤。薬物を、融点が０℃以上で、ポリ−Ｎ−ビニルピロ
リドンと薬物との共通の溶媒である溶剤に溶解し、ポリ
−Ｎ−ビニルピロリドンの存在下に急速に凍結させ、揮
発分を徐々に揮発させて製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は薬剤およびその製造方法
に関するもので、特に、消化器官での吸収性が改善さ
れ、経口投与に適した薬剤およびその製造方法に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】薬物をヒト、イヌその他の哺乳動物に投
与するのに、経口投与は有力な方法である。経口投与の
ための薬剤は、消化器官の上部において、化学物質とし
てはそのままで、又は薬効を失わない形に分解されて、
吸収の容易な形に変化され、小腸または大腸で吸収され
なければならない。従来、経口投与のためには、通常、
薬物を結晶、粉末、懸濁液、乳化液、あるいは溶液の形
で投与していた。

【０００３】しかし、このような形態で投与された薬物
は、胃で代謝されない、あるいは胃又は腸から容易に吸
収される状態にならない場合がある。このような薬剤で
は、十分な血中濃度あるいは標的器官や組織における有
効濃度を得るために、投与量を増す必要があり、消化
器、特に胃に対する負担が大きい。

【０００４】消化器官での吸収をよくする目的で、薬物
にカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリリド
ン等の親水性ポリマーの粉末を混合するか、両者の混合
溶液を常温又は加熱乾燥して、経口投与の薬剤を構成す
ることが試みられている。

【０００５】しかし、このような形態の薬剤を用いて
も、薬物の吸収に関して満足できる効果は得られない。

【０００６】また、経口投与薬物には、胃の強酸性下で
溶解され、吸収可能となることを前提とした薬物があ
る。このような薬物は、全個体の一割前後存在する無胃
酸症の動物に投与したとき、ほとんど吸収されず、期待
される薬効を示さない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】通常の結晶、粉末、懸
濁液、乳化液、あるいは溶液等の形態で投与した場合に
は消化管吸収性の低い薬物であっても、消化管において
薬物が容易に吸収されるような、経口投与に適した薬剤
の実現が望まれている。また、無胃酸症の動物において
も、正常動物と同様に上部消化管で溶解され、十分な薬
効が得られるような薬剤の実現が望まれている。

【０００８】本発明は第一に、通常の結晶、粉末、懸濁
液、乳化液、あるいは溶液で投与すると消化管吸収性の
低い薬物から成るにかかわらず、消化管において薬物が
容易に吸収されるように改良された薬剤、およびその製
造方法を提供することを目的とする。

【０００９】本発明は第二に、胃腔壁および小腸上部か
らの吸収率を高めることにより、投与量を低減し、ある
いは毒性発現限界量を高めた薬剤、およびその製造方法
を提供することを目的とする。

【００１０】本発明は第三に、無胃酸症の動物において
も、正常動物と同様に上部消化管で溶解され、十分な薬
効が得られるような経口投与薬剤、およびその製造方法
を提供することを目的とする。

【００１１】

【課題を解決するための手段】上記のような薬剤を提供
するため、本発明の薬剤は、薬物とポリ−Ｎ−ビニルピ
ロリドンから少なくとも成り、光学顕微鏡下で実質的に
薬物の結晶を認めない程度の粉末状であることを特徴と
する。

【００１２】また上記のような薬剤の製造方法を提供す
るため、本発明では、薬物を、ポリ−Ｎ−ビニルピロリ
ドンと薬物との共通の溶媒でかつ０℃以上の融点をもつ
溶剤に溶解し、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンの存在下に
急速に凍結させ、揮発分を徐々に揮発させる。

【００１３】さらに、無胃酸症の動物においても正常動
物と同様に上部消化管で溶解され、十分な薬効が得られ
るような経口投与薬剤の製造方法を提供するため、本発
明では、薬物を揮発性の酸の存在下に、ポリ−Ｎ−ビニ
ルピロリドンと薬物との共通の溶媒であって、０℃以上
の融点をもつ溶剤に溶解し、ポリ−Ｎ−ビニルピロリド
ンの存在下に急速に凍結させ、揮発分を徐々に揮発させ
る。

【００１４】本発明の薬剤は、ポリ−Ｎ−ビニルピロリ
ドンを６０重量％以上含むことが好ましい。本発明の薬
剤製造方法では、薬物に対しポリ−Ｎ−ビニルピロリド
ンを重量比で１．５倍以上用いるのが適当である。特
に、薬物に対し重量比で２ないし６倍のポリ−Ｎ−ビニ
ルピロリドンを用いることが好ましい。重量比で６倍を
超える量のポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを用いると、薬
剤の吸収性はよいが、凍結乾燥の効率が悪くなる。ポリ
−Ｎ−ビニルピロリドンは分子量３万ないし１００万の
ものを用いることができる。本発明で用いるポリ−Ｎ−
ビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンの単一重合
体のほか、６０％程度までの他の単量体を含む共重合体
を用いることもできる。

【００１５】ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンと薬物との共
通の溶媒としては、０℃以上、好ましくは１０℃以上の
融点をもつアルコール類、特に脂肪族三級アルコール
類、例えば三級ブチルアルコール、三級ペンチルアルコ
ール等が好適である。

【００１６】薬物は、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンとの
共通の溶媒に溶解するに先立ち、他の適当な溶媒、例え
ばメタノール、クロロホルム等に、溶解させてもよい。

【００１７】ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンは、薬物の溶
液に加えるのが好ましいが、薬物溶液調製時の溶媒中
に、少なくとも一部を予め加えておいてもよい。

【００１８】揮発性の酸は、例えば、塩酸等のハロゲン
化水素酸、酢酸等のカルボン酸を用いることができる。
溶媒を水とみなしたとき１／５００ないし１／１０規定
に相当する量を加えれば十分であるが、さらに多く加え
ることもできる。酸は溶媒に予め加えておいてもよい
し、薬物を大体溶解させてから加えてもよい。

【００１９】薬物とポリ−Ｎ−ビニルピロリドンとを含
む溶液の凍結は、適当な形の容器や熱交換器中で、冷却
された固体表面を移動させながら、−５０℃以下、好ま
しくは−１００℃以下の温度の冷媒、例えば液体空気、
液体窒素、液体窒素で間接に冷却されたイソペンタン等
を用いて、行うことが好ましい。凍結した薬物溶液の層
の平均厚さは１０ｍｍ以下とすることが望ましく、特に
溶媒除去を１昼夜程度で終わらせるためには、５ｍｍ以
下とすることが好ましい。

【００２０】揮発分の除去は、２×１０^-1ｍｍＨｇ以下
の減圧下で行うことが好ましい。減圧系内に設けるトラ
ップの温度を、凍結した薬物溶液の温度より低くする必
要があるが、トラップと薬物溶液の温度差を、残留溶媒
の量に応じて、突沸が生じない程度に、比較的小さく保
つことが必要である。

【００２１】トラップ中に析出した高融点溶剤は、薬剤
の乾燥終了後回収して再使用することが、経済上好まし
い。回収は、トラップ外側の冷媒を取り除き、トラップ
と真空ポンプの間に、冷却した別の回収用トラップと、
さらに必要に応じ適当な吸収剤（例えば消石灰）を充填
した不純物除去トラップを設け、真空下に一日乃至数日
減圧処理することにより、行うことができる。あるい
は、固体状の溶剤をトラップから取り出し、不純物除去
トラップを介して真空ポンプに連結した適当な蒸溜器
（例えばロータリーエバポレーター）で減圧蒸留しても
よい。

【００２２】本発明の薬剤は、繊維状の微細構造を有
し、光学顕微鏡下で６００倍以下の倍率では結晶が観察
されない。常温で中性の水に容易に溶解する。

【００２３】

【作用】本発明の方法により製造された薬剤は、通常の
結晶、粉末、懸濁液、乳化液、あるいは溶液で投与して
も消化管吸収性の低い薬物（有効成分）から成るにかか
わらず、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと
略す）の共存下で、急速に凍結し徐々に揮発分を除去す
るよう、速度を制御して凍結乾燥を行なうことにより、
消化管での薬物の吸収がよく、有効な濃度に薬物が摂取
され、薬効を発揮する。おそらく、ＰＶＰの共存下での
速度を制御した凍結乾燥により、光学顕微鏡下で６００
倍以下（油浸なし）の倍率では結晶が観察されない程度
に、薬物が微細に分散されるためであろう。

【００２４】本発明の第二の薬剤製造方法によれば、薬
物を揮発性酸の存在下に溶解し、この溶液をＰＶＰの存
在下に急速に凍結し、徐々に揮発分を除去することによ
り、光学的には結晶が観察されない程度に薬物が微細に
分散されるために、３より高いｐＨにおいて、通常の結
晶、乳化液等であると溶解しにくい薬物でも容易に溶解
され、消化管内で吸収されるものと思われる。

【００２５】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明のより具体的な
説明とする。 ［実施例１］２ｃｃの濃塩酸を加えた温度３５℃の三級
ブチルアルコール４００ｃｃに、インドメタシン２ｇを
溶解させる。さらにポリ−Ｎ−ビニルピロリドン（平均
分子量約７０万）４ｇを加え、溶解させる。図１に示す
ように、この溶液１をナス形の１リットル耐熱ガラス容
器２に入れ、容器２を傾斜した軸２ａのまわりに回転さ
せながら、液体窒素３で冷却して、器壁に凍結した溶液
の液膜を形成させる。密封した容器２はトラップ４を介
して真空ポンプ６に連結し、真空ポンプ５で容器２内の
気圧を２×１０^-1ｍｍＨｇ以下に低下させる。トラップ
４として特公昭５８−１５００２号の実施例に記載され
た構造のものを用い、トラップ４の冷却コイル（図示せ
ず）に液体窒素を通して冷却する。

【００２６】容器２を回転させ、かつ底部を液体窒素３
で冷却しながら、減圧下に２時間経過した後、図２に示
すように、容器２のまわりの液体窒素３をドライアイス
３ａに変え、凍結乾燥をさらに２４時間続ける。その
後、容器２のまわりのドライアイス３ａを氷水（図示せ
ず）に換え、かつトラップ４への液体窒素５の供給を止
め、トラップ４の外側をドライアイスで冷却しながら、
凍結乾燥をさらに４８時間続行する。その後、容器２の
まわりの氷水を取り除き、常温に戻した後、容器２の温
度をさらに３０℃前後に上げ、約３０分後に減圧を徐々
に解放し、容器中の乾燥粉末を取り出す。理論量（６
ｇ）のかさ高な粉末が得られ、常温の蒸留水中に容易に
溶解した。光学顕微鏡下で６００倍の倍率でも結晶が観
察されなかった。

【００２７】［実施例２］本例では、実施例１における
インドメタシンの代わりにカルバマゼピンを用いた。カ
ルバマゼピン２ｇを常温でクロロホルム１２ｃｃに溶解
し、これを温度３５℃の三級ブチルアルコール４００ｃ
ｃに溶解させ、さらにポリ−Ｎ−ビニルピロリドン（平
均分子量約７０万）４ｇを加え、溶解させた。実施例１
と同じ装置を用いて、回転する容器２の底部を液体窒素
３で冷却しながら、減圧下に１時間経過した後、実施例
１と同様の操作で凍結乾燥を行った。得られた粉末は、
光学顕微鏡下で６００倍の倍率でも結晶が観察されず、
常温の蒸留水中に容易に溶解した。

【００２８】

【発明の効果】本発明の薬剤は、通常の結晶、粉末、懸
濁液、乳化液、あるいは溶液で投与したとき消化管吸収
性の低い薬物（有効成分）から成るにかかわらず、消化
管での吸収がよく、体内に有効な濃度に摂取され、薬効
を発揮する。また、これまでは通常、消化管における吸
収不良のため多量の投与を要した薬物の、投与量を減ら
すことができ、患者の負担あるいは副作用を軽減するこ
とができる。

【００２９】本発明の薬剤製造方法によれば、通常の結
晶、粉末、懸濁液、乳化液、あるいは溶液で投与したと
き消化管吸収性の低い薬物（有効成分）から成るにかか
わらず、消化管での薬物の吸収がよく、体内に有効な濃
度に薬物が摂取され、薬効を発揮する薬剤を製造するこ
とができる。また、これまで消化管における吸収不良の
ため多量の投与を要した薬物の、投与量を減らすことが
できるから、患者の負担あるいは副作用を軽減すること
ができる。

【００３０】本発明の第二の薬剤製造方法によれば、無
胃酸症の動物においても正常動物と同様に上部消化管で
溶解され、十分な薬効が得られるような経口投与薬剤
を、得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による薬剤製造方法の実施例で用いた装
置を示す説明図。

【図２】本発明による薬剤製造方法の実施例で用いた装
置の乾燥続行中の状態を示す説明図。

【符号の説明】

１ 溶液 ３ 液体窒素 ２ 耐熱ガラス容器 ３ａ ドライアイ
ス ２ａ 軸 ４ トラップ ５ 真空ポンプ

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬物とポリ−Ｎ−ビニルピロリドンから
   成り、光学顕微鏡下で実質的に前記薬物の結晶を認めな
   い程度の粉末状の薬剤。
2. 【請求項２】 前記ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを少な
   くとも６０重量％含む、請求項１の薬剤。
3. 【請求項３】 薬物を、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンと
   前記薬物との共通の溶媒である、融点が０℃以上の、溶
   剤で溶解し、 ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンの共存下に急速に凍結さ
   せ、 揮発分を徐々に揮発させて、光学顕微鏡下で実質的に前
   記薬物の結晶を認めない程度の粉末状の薬剤を得ること
   を特徴とする、薬剤の製造方法。
4. 【請求項４】 前記溶媒の融点が１０℃以上、５０℃以
   下である、請求項３の薬剤の製造方法。
5. 【請求項５】 前記溶媒が脂肪族三級アルコールであ
   る、請求項３の薬剤の製造方法。
6. 【請求項６】 前記溶媒が三級ブチルアルコールであ
   る、請求項５の薬剤の製造方法。
7. 【請求項７】 前記凍結を−５０℃以下の温度の冷媒を
   用いて行う、請求項３ないし６のいずれかの薬剤の製造
   方法。
8. 【請求項８】 前記凍結を−１００℃以下の温度の冷媒
   を用いて行う、請求項３ないし６のいずれかの薬剤の製
   造方法。
9. 【請求項９】 前記ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを前記
   薬物に対し重量比で少なくとも１．５倍共存させる、請
   求項３の薬剤の製造方法。
10. 【請求項１０】 前記ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを前
    記薬物に対し重量比で２倍ないし６倍共存させる、請求
    項３の薬剤の製造方法。
11. 【請求項１１】 ３以下のｐＨでのみ容易に溶解する薬
    物を、揮発性の酸の存在下に、ポリ−Ｎ−ビニルピロリ
    ドンと前記薬物との共通の溶媒である、融点が０℃以上
    の溶剤に溶解し、 ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンの共存下に急速に凍結さ
    せ、 揮発分を徐々に揮発させて、光学顕微鏡下で実質的に前
    記薬物の結晶を認めない程度の粉末状の薬剤を得ること
    を特徴とする、薬剤の製造方法。
12. 【請求項１２】 前記溶媒が脂肪族三級アルコールであ
    る、請求項１１の薬剤の製造方法。
13. 【請求項１３】 前記凍結を−５０℃以下の温度の冷媒
    を用いて行う、請求項１１または１２の薬剤の製造方
    法。
14. 【請求項１４】 前記ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを前
    記薬物に対し重量比で少なくとも１．５倍共存させる請
    求項１１，１２又は１３の薬剤の製造方法。
15. 【請求項１５】 前記溶剤を回収して再生使用する、請
    求項３ないし１４のいずれかの薬剤の製造方法。