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DE60102938T2 - Lagerstabile Granulate, die S-Adenosylmethionin enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Lagerstabile Granulate, die S-Adenosylmethionin enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung Download PDF

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DE60102938T2
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granules
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water
carrier
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Carlo Cantabene
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CHEMISTRY AND HEALTH INTERNATIONAL BV
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Ganulierverfahren und insbesonderen bezieht sie sich auf ein Granulierverfahren zum Herstellen stabilen Granulaten, die S-Adenosylmethionin enthalten.
  • S-Adenosylmethionin, kurz SAMe, ist eine bekannte Verbindung der Formel
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    welche in der Therapie breit verwendet wird, insbesondere wegen ihrer Antientzündungseigenschaften, sowie bei der Behandlung von chronischen Lebererkrankungen (Merck Index, 1996, N. 155).
  • Sie wird im allgemeinen durch Fermentation hergestellt und in Form eines Salzes isoliert, wie z. B. im US-Patent US 4 562 149 beschrieben.
  • Das Molekül ist durch eine beträchtliche, innewohnenden Instabilität gekennzeichnet, hauptsächlich aufgrund des intramolekularen Angriffs des Carboxylations auf das Methylen in der Beta-Position, was zu Homoserin und Methylthioadenosin führt.
  • Diese starke Instabilität, die sowohl im festen Zustand als auch in wäßriger Lösung bereits bei Raumtemperatur auftritt, macht die Isolierung, die Lagerung und die Formulierung des Produkts besonders schwierig.
  • Um diese Probleme der Zersetzung zu umgehen, wurden viele Untersuchungen unternommen und mehrere Lösungen vorgeschlagen.
  • Zu allererst wurde gefunden, daß die Salze von SAMe mit geräumigen Anionen beträchtlich stabiler sind. Deshalb sind viele, stabilere Salze von SAMe hergestellt worden, und zwar sowohl wasserlösliche wie Sulfate, Tosylate ( US 4 562 149 ) oder polymere Polycarboxylate ( EP 191 133 ), als auch fettlösliche wie z. B. die in EP 162 324 beschriebenen langkettigen Sulfosuccinate.
  • Die wasserlöslichen Salze von SAMe, die sich derzeit auf dem Markt befinden, wie z. B. das Disulfattosylat oder das 1,4-Butandisulfonat, sind jedoch extrem hygroskopisch und/oder gegenüber Feuchtigkeit empfindlich, weshalb sie unter strikt kontrollierten Umgebungsbedingungen gelagert und verarbeitet werden müssen, mit all den nachfolgenden ökonomisch und technologisch nachteiligen Auswirkungen.
  • Derzeit werden die hygroskopischen Salze von SAMe in Form eines wasserfreien Pulvers in Masse erhalten und vermarktet, welches zum Beispiel durch Lyophilisieren oder Sprühtrocknen unter strikt kontrollierten Temperaturen, wie in EP 141 914 beschrieben, oder in pharmazeutischer Form von beschichteten Tabletten hergestellt wurde. Andere pharmazeutische Formen, wie z. B. Kapseln, obgleich handlicher und billiger, sind jedoch auf der anderen Seite nicht praktikabel wegen einer raschen Schädigung durch die dehydratisierende Wirkung des Salzes selbst.
  • Die Stabilität von SAMe wird neben einem Erwärmen ebenfalls durch ein saures Medium beschleunigt, weshalb das Produkt nach der Verabreichung im Magenbereich eine beachtliche Zersetzung durchläuft, mit einer nachfolgenden variablen Darmabsorption und einer ungewissen therapeutischen Dosierung. Deshalb ist es in diesem Fall entscheidend, die Tabletten mit einer magenresistenten Beschichtung zu schützen, was aber die Herstellungskosten und -zeiten erhöht.
  • Soweit uns bekannt, ist aufgrund aller, oben diskutierter Probleme SAMe niemals als ein Granulat formuliert worden.
  • Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß wasserlösliche Salze von SAMe granuliert werden können, dadurch stabile, nicht-hygroskopische und wahlweise magenresistente Granulate mit einem einfachen, billigen und industriell anwendbaren Verfahren bereitstellend.
  • Diese Granulate stellen eine sehr vorteilhafte Form für die Lagerung und die Verabreichung der hygroskopischen Salze von SAMe dar und können durch direktes Pressen, wahlweise mit einer Zugabe von geeigneten Arzneimittelträgern, bequem verwendet werden, zur Herstellung einfacher oder beschichteter, nicht-hygroskopischer Tabletten, oder zur direkten Verwendung zum Füllen von Kapseln.
  • Ein weiterer Vorteil der gegenständlichen Granulate besteht in der Möglichkeit, das SAMe zusammen mit anderen wirksamen Arzneimitteln zu formulieren, um stabile und nicht-hygroskopische pharmazeutische Formen herzustellen.
  • Wenn das magenresistente Granulat während der Herstellung von Tabletten und Kapseln direkt verwendet wird, ist es schließlich möglich, den Beschichtungsschritt oder die Verwendung von speziellen Kapseln unter beträchtlicher Kosten- und Zeitersparnis zu vermeiden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Deshalb besteht ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung in einem Verfahren zum Herstellen von Granulaten, die ein wasserlösliches Salz von S-Adenosylmethionin enthält, wobei das Verfahren umfaßt:
    • a) die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder alternierende Dispergierung von mindestens einer Lösung eines wasserlöslichen Salzes von SAMe (A) und einer Lösung eines Beschichtungsmittels (B) auf einem Fließbett-Granulierträger (C), und
    • b) die Fließbett-Granulierung der Mischung.
  • Ein zweiter Gegenstand der Erfindung wird durch die ggf. magenresistenten Granulate wiedergegeben, die durch das obige Verfahren erhältlich sind.
  • Ein weiterer Gegenstand besteht in festen oralen pharmazeutischen Formen, die ausgehend von den obigen Granulaten erhält lich sind und das besagte wasserlösliche Salz von SAMe, allein oder ggf. mit anderen wirksamen Arzneimitteln, umfassen.
  • Der letzte Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht schließlich in der Verwendung der besagten Granulate zur Herstellung von oralen Zusammensetzungen für therapeutische oder Futteranwendungen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Gegenstand des Granulierverfahrens der vorliegenden Erfindung wird in klassischen Fluidbett-Trocknern durchgeführt, in denen die Lösungen, welche die wirksamen Arzneimittel und die Arzneimittelträger enthalten, auf den inerten Träger gesprüht und durch einen heißen Luftstrom getrocknet werden.
  • Im allgemeinen hängt bei diesen Vorrichtungen die Herstellungsgeschwindigkeit der Granulate neben der Geschwindigkeit der Zugabe der Lösungen von dem Strom, der Feuchtigkeit und der Temperatur der in das System eingeführten Luft ab.
  • Während es möglich ist, sowohl die Menge des Lösungsmittels als auch den Strom und die Feuchtigkeit der Luft ziemlich frei zu variieren, ist es statt dessen bevorzugt, die angewandte Temperatur besonders zu beachten.
  • Aufgrund der beträchtlichen Thermolabilität des wirksamen Arzneimittels ist es in der Tat empfehlenswert, das Produkt nicht über 62°C zu erhitzen, weiter bevorzugt nicht über 52°C. Im allgemeinen ist es bevorzugt, bei einer Temperatur zwischen 48 und 52°C zu arbeiten und die Granulierung durch Abkühlen der Masse, vorzugsweise mit Luft oder Stickstoff, zu vervollständigen.
  • Mit dem Ziel, das Risiko des Abbaus des wirksamen Produkts weiter zu vermindern, ist es möglich, die gesamte Granulierprozedur unter einer inerten Umgebung, z. B. unter Stickstoffatmosphäre, auszuführen.
  • Verwendbare wasserlösliche Salze von SAMe sind wasserlösliche Salze, die unter den Verfahrensbedingungen stabil genug sind. Sulfate, Tosylate und 1,4-Butandisulfonate sind unter den wasserlöslichen, einfachen oder gemischten Salzen, in denen die Anionen besonders großräumig sind, bevorzugt. Das Disulfattosylat von SAMe ist aufgrund seiner Löslichkeit besonders bevorzugt. Zugunsten der Knappheit werden die wasserlöslichen Salze von SAMe nachfolgend als "Salze von SAMe" bezeichnet.
  • Das Salz von SAMe gemäß der vorliegenden Erfindung wird im ausgewählten Lösungsmittel aufgelöst und anschließend auf dem Träger dispergiert.
  • Als Produkte zur therapeutischen oder Nahrungsverwendung ist es im allgemeinen bevorzugt, Wasser als Lieblingslösungsmittel zu verwenden. Nichtsdestoweniger ist es möglich, das wäßrige Lösungsmittel teilweise oder vollständig mit anderen kompatiblen Lösungsmitteln zu ersetzen, vorausgesetzt, daß eine gute Auflösung des wirksamen Arzneimittels erzielt wird.
  • Zu diesem Zweck kann die Zugabe von Solubilisierungsmitteln oder oberflächenaktiven Mitteln in Betracht gezogen werden.
  • Die Konzentration der Lösung des Salzes von SAMe, vorzugsweise seiner wäßrigen Lösung, kann gemäß mehreren Parametern variieren. Einerseits ist die Verwendung von zu stark verdünnten Lösungen nicht ratsam, da es die Trocknungszeit und folglich das Risiko des Produktabbaus erhöht, andererseits ist es notwendig, bei der Sprühtemperatur unter der Löslichkeitsgrenze des Produkts zu bleiben, um die Fällung von Feststoffen zu vermeiden, was die Düsen der Vorrichtungen zusetzen könnte. Die Löslichkeit des wirksamen Arzneimittels hängt vom Salz, dem Lösungsmittel, der Temperatur und der Gegenwart von ggf. aufgelösten weiteren Komponenten ab. Insbesondere im Fall von wäßrigen Lösungen werden Konzentrationen des Salzes von SAMe, vorzugsweise des Disulfattosylats, zwischen 10 und 25 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 15 und 20 Gew.-%, verwendet.
  • Mit dem Ziel, den Abbau der Verbindung zu vermeiden, werden diese wäßrigen Lösungen zum Zeitpunkt des Gebrauchs hergestellt oder hergestellt und bei einer Temperatur gehalten, die von –15°C bis +4°C reicht, und unmittelbar vor der Anwendung auf die Anwendungstemperatur gebracht, gewöhnlicherweise bei etwa 15°C.
  • Das Granulierverfahren der vorliegenden Erfindung stellt die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder alternierende Dispergierung der obigen Lösung des Salzes von SAMe (A) und einer Lösung eines Beschichtungsmittels (B) bereit.
  • Geeignete Beschichtungsmittel gemäß der vorliegenden Erfindung sind organische Polymere, die in der Lage sind, zu quellen und einen Klebefilm zu bilden, wie z. B. Chitine, Carragenine, Cellulose sowie chemisch modifizierte Cellulose, Gummi, Xantane sowie andere. Hyroxypropylmethylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulosen, die bei einer 2 Gew.-%igen wäßrigen Lösung eine Viskosität von 4.000 bis 15.000 cPs zeigen, wie z. B. jene, die unter dem Namen Pharmacoat und Methocel vermarktet werden, sind als Beschichtungsmittel bevorzugt.
  • Die Konzentration des Beschichtungsmittels in der Lösung, vorzugsweise in der wäßrigen Lösung, reicht im allgemeinen von 5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise von 7 bis 10%.
  • Das Granulierverfahren, d. h. der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sorgt für die Dispergierung des Salzes von SAMe (A) und des Beschichtungsmittels (B) auf einem Träger zur Fließbett-Granulierung (C).
  • Unter dem Ausdruck "Träger zur Fließbett-Granulierung" ist ein pharmazeutisch akzeptabler, inerter Träger zur Verwendung in Fluidbett-Trocknern gemeint, der die richtige Granulometrie aufweist, im allgemeinen von 50 bis 500 μm, vorzugsweise von 100 bis 200 μm, was die Herstellung von Granulaten gestattet, die zur Lagerung und Vermarktung des wirksamen Arzneimittels zur direkten Verabreichung davon oder zur anschließenden Formulierung in Form von Kapseln oder Tabletten geeignet sind.
  • Insbesondere das Feingranulat soll – je nach seiner Anwendung – die richtige Fließfähigkeit und Massedichte zum Füllen von Kapseln, oder die idealen mechanischen Erfordernisse, gepreßt zu werden, aufweisen.
  • Unter den zur Herstellung von Granulaten bei diesem Gegenstand verwendbaren Träger können Stärke, Cellulose und Maltodextrin als ein Beispiel erwähnt werden. Im vorliegenden Verfahren ist mikrokristalline Cellulose besonders vorteilhaft, insbesondere die Cellulose, die unter dem Namen Vivapur 12® oder PH101 vermarktet wird.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Träger zur Granulierung ggf. Wasser in unterschiedlicher Menge enthalten. Als einem Beispiel beträgt im Fall der vermarkteten mikrokristallinen Cellulose der Prozentsatz an Wasser etwa 4%.
  • Im Granulierverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Mengen des wasserlöslichen Salzes von SAMe (A), des Beschichtungsmittels (B) und des Trägers (C) vorzugsweise so, daß ein Endgranulat geliefert wird, welches bis 60% des wasserlöslichen Salzes von SAMe (A), von 5 bis 15% des Beschichtungsmittels (B) und 25 bis 45% des Trägers (C) Gewicht in bezug auf das Gewicht des Granulats selbst, und noch weiter bevorzugt von 48 bis 55 Gew.-% von (A), umfaßt.
  • Neben den oben erwähnten Komponenten, d. h. dem Salz von SAMe (A), dem Beschichtungsmittel (B) und dem Fluidbett-Granulierträger (C), kann das gegenständliche Verfahren für die Zugabe von weiteren pharmazeutischen Arzneimittelträgern sorgen. Je nach anschließender Verwendung des Granulats werden tatsächlich die zusätzlichen, geeigneteren Arzneimittelträger und die idealen Betriebsbedingungen ausgewählt. Nichtsdestoweniger ist es wichtig zu unterstreichen, daß jene Arzneimittelträger nicht direkt für die Stabilität und Nicht-Hygroskopizität der Körnchen, sondern nur einige besondere technische Eigenschaften des Produkts verbessern lassen.
  • Wenn das gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellte Granulat zur Verpressung verwendet wird, kann es zum Beispiel vorteilhaft sein, ein oberflächenaktives Mittel hinzuzufügen, um die Zerfallszeit der Endtabletten zu reduzieren. Die Dispergierung des oberflächenaktiven Mittels auf das Granulat wird vorzugsweise am Ende des vorliegenden Granulierprozesses ausgeführt. Für diese Verwendung geeignete oberflächenaktive Mittel sind zum Beispiel die nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel, die von Sorbitan stammen, oder andere oberflächenakti ve Mittel, die in der pharmazeutischen Technik gewöhnlich verwendet werden, von denen Laurylsulfat und Polysorbat 80 für das vorliegende Granulierverfahren besonders geeignet sind.
  • Mit dem Ziel, das Granulat magenresistent zu machen, können geeignete Beschichtungsmittel angewandt werden, vorzugsweise am Ende des vorliegenden Granulierverfahrens. In diesem Fall wird das magenresistente Granulat vorteilhafterweise komprimiert oder zum Füllen von Kapseln verwendet, wodurch pharmazeutische Formen, die zur oralen Verabreichung von SAMe geeignet sind, direkt bereitgestellt werden.
  • Geeignete magenresistente Beschichtungssubstanzen sind zum Beispiel acrylische Polymere und Lacke vom Shellac-Typ (Merck Index, 13. Ausgabe, Seite 8557). Insbesondere Copolymere von Methacrylsäure mit Ethylacrylat, die gewöhnlicherweise unter dem Namen Eudragit®, insbesondere Eudragit L®, werden bevorzugt verwendet.
  • Ein weiteres Beispiel von zusätzlichen pharmazeutischen Arzneimittelträgern, die für die vorliegende Erfindung verwendbar sind, wird durch Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Sterinsäure, Öle, hydrierte Fette sowie durch Fließmittel wie Talcum und Siliziumdioxid wiedergegeben, die gewöhnlicherweise zur Verbesserung der rheologischen Eigenschaften von Pulvern und Granulaten bei der Herstellung von festen Formulierungen verwendet werden.
  • Siliziumdioxid, insbesondere das als Aerosil 200® vermarktete, kolloidale Siliziumdioxid, ist zur Herstellung gemäß der vorliegenden Erfindung von Granulaten besonders vorteilhaft, die zur Verpressung oder zum Füllen von Kapseln verwendet werden.
  • Im Granulierverfahren der vorliegenden Erfindung können ggf. je nach anschließender Verwendung des Granulats und der davon erhaltenen pharmazeutischen Form neben den oben erwähnten Arzneimittelträgern andere, gewöhnlich verwendete Arzneimittelträger verwendet werden, wie etwa zum Beispiel Süßstoffe, z. B. Saccharin, Aspartam, Cyclamat oder dergleichen, Farbstoffe, Brausekomponenten, zum Beispiel Mischungen von Weinsäure und Natriumbicarbonat, oder Geschmacksmittel.
  • Gemäß des Granulierverfahrens der vorliegenden Erfindung kann die Dispergierung der Lösungen, die jeweils das Salz von SAMe (A) und das Beschichtungsmittel (B) sowie ggf. weiterer zusätzlicher Arzneimittelträger gleichzeitig, aufeinander folgend oder alternierend sein.
  • Die Bedingungen der Zugabe der Komponenten und die Dauer der Sprühschritte kann je nach Art des gewünschten Granulats und seiner anschließenden Verwendung variieren. Als einem Beispiel vermittelt das gleichzeitige Sprühen der Lösung von SAMe (A) und des Beschichtungsmittels (B) dem Granulat im allgemeinen einen kapillaren Schutz, der es gegenüber eines Aussetzens gegenüber Luft widerstandsfähiger und deshalb zum Füllen von Kapseln besonders geeignet macht.
  • In einem solchen Fall werden die zwei Komponenten und die wahlweisen Arzneimittelträger in getrennten Lösungen aufgelöst oder, falls chemisch verträglich, in derselben wäßrigen Lösung. Im Fall einer aufeinanderfolgenden Dispergierung wird die Lösung des Beschichtungsmittels erst gesprüht, nachdem die Zugabe der Lösung von SAMe auf den Träger abgeschlossen ist. Das resultierende Granulat, welches durch eine oberflächliche Beschichtung, ein schnelleres Einbringen und kostengünstiger gekennzeichnet ist, besitzt sehr gute Aufbrecheigenschaften, die seine direkte Verwendung bei der Herstellung von Tabletten gestatten.
  • Statt dessen gestattet die alternierende Zugabe der Lösung von SAMe (A) und des Beschichtungsmittels (B) die Herstellung eines Granulats mit einer Schichtstruktur.
  • In einem solchen Fall ist es durch passende Auswahl der geeignetsten zusätzlichen Arzneimittelträger möglich, ein Granulat mit langsamer oder gesteuerter Freisetzung herzustellen, welches direkt oder nach einer zusätzlichen Formulierung für eine weniger häufige orale Verabreichung des wirksamen Arzneimittels verwendbar ist.
  • Bezüglich der Bedingungen der Zugabe der wahlweise verwendeten anderen Arzneimittelträger ist es bevorzugt, das magenresistente Mittel und das oberflächenaktive Mittel zum Beispiel beim Ende der Sprühung des Salzes von SAMe zu dispergieren, während das Gleitmittel undifferenziert zu jedem Schritt des Verfahrens, sogar zum Anfang, d. h. direkt auf den Granulierträger, zugefügt werden kann.
  • Im Ergebnis hängt der Grad des Schutzes des gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellten Granulats von einem Satz von Faktoren ab, wie etwa den Bedingungen der Zugabe der Komponenten, der Menge des verwendeten Beschichtungsmittels, und der Gegenwart von anderen Arzneimittelträgern. Die Optimierung des Herstellungsverfahrens des gegenständlichen Granulats je nach seiner Bestimmung kann erreicht werden durch eine geeignete Modifikation der Verfahrensparameter, die bisher berücksichtigt worden sind, und es ohnehin im Umfang der gewöhnlichen Funktionen und Fähigkeiten des Fachmanns enthalten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung wird durch die Granulate wiedergegeben, die durch das vorliegende Verfahren erhältlich sind, sowie durch die pharmazeutischen Formen, die durch die Granulate selbst erhältlich sind.
  • Diese Granulate können hohe Mengen des Salzes von SAMe enthalten und umfassen im allgemeinen bis zu 60% des wasserlöslichen Salzes von SAMe (A), 5 bis 15% des Beschichtungsmittels (B) und 25 bis 45% des Trägers (C), bezogen auf das Gewicht des Granulats selbst, und noch weiter bevorzugt 48 bis 55 Gew.-% von (A).
  • Darüber hinaus können sie einen Gehalt an Restwasser von im allgemeinen im Bereich von 2 bis 3 Gew.-% zeigen, was normalerweise der Stabilität des enthaltenden Salzes von SAMe nicht abträglich ist.
  • Das gemäß dem gegenständlichen Verfahren hergestellte Granulat ist durch eine Dichte in der Masse im allgemeinen im Bereich von 330 bis 450 g/l gekennzeichnet, was passenderweise je nach Bestimmung des Granulats selbst modifizierbar ist.
  • Das Granulat kann einfach zur Lagerung und Vermarktung des wirksamen Arzneimittels bestimmt sein, oder kann vorteilhafterweise zur Herstellung von unterschiedlichen pharmazeutischen Formen verwendet werden. Je nach den ausgewählten zusätzlichen Arzneimittelträgern kann das Granulat zum Beispiel zur Herstellung von aus dem Stehgreif verwendbaren, oralen Subventionen von ggf. sprudelnden festen oralen Formen wie etwa Brause-, Kau- oder in der Freisetzung gesteuerten Tabletten, einschließlich magenresistenten Tabletten, oder Kapseln verwendet werden. Die Optimierung solcher Formulierungen gehört norma lerweise zu den normalen Fähigkeiten und Kenntnissen des Fachmanns.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird durch pharmazeutische Zusammensetzungen wiedergegeben, die ein mit dem gegenständlichen Granulierverfahren hergestelltes Granulat eines hygroskopischen Salzes von SAMe in Kombination mit einem oder mehreren unterschiedlichen wirksamen Arzneimitteln umfassen.
  • In der Literatur sind mehrere Beispiele einer verbundenen Verwendung von SAMe mit anderen wirksamen Arzneimitteln beschrieben, zum Beispiel bei der Vorbeugung und Behandlung der Entzündung des Bindegewebes (WO 99/62524 und WO 98/48816), des hepathischen Schmerzes (WO 99/4336) und bei der Hemmung der HIV-Replikation ( EP 827964 und DE 196 28 514 ).
  • Soweit wir wissen existieren jedoch pharmazeutische Zusammensetzungen von mit anderen wirksamen Arzneimitteln oder Nährstoffen verbundenem SAMe nicht auf dem Markt, wahrscheinlich wegen der niedrigen Stabilität der hygroskopischen Salze von SAMe.
  • Solche Zusammensetzungen können andererseits vorteilhafterweise durch Verwendung des stabilen und nicht-hygroskopischen Granulats von SAMe der vorliegenden Erfindung verwirklicht werden.
  • Zu diesem Zweck können das Salz von SAMe und jedes, zur Kombination ausgewählte wirksame Arzneimittel gemäß dem vorliegenden Verfahren gemeinsam granuliert werden, beginnend mit einer einzigen Lösung oder mit getrennten Lösungen. Im Fall einer chemischen Unverträglichkeit unter den wirksamen Arzneimitteln ist es alternativ möglich, das Salz von SAMe gemäß der vorliegenden Erfindung zuvor zu formulieren und anschließend das so erhaltene Granulat mit dem anderen wirksamen Arzneimittel unter der geeignetsten Form zu kombinieren. Als Beispiel werden verschiedene Granulate gemischt, und die sich ergebende Mischung wird für aus dem Stehgreif verwendbare orale Zubereitungen, zur Herstellung von Tabletten, oder zum Füllen von Kapseln verwendet.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Granulierverfahrens der vorliegenden Erfindung werden die wäßrigen Lösungen von SAMe-Disulfattosylat (A), von Pharmacoat 615 und ggf. Aerosil 200 gleichzeitig oder aufeinanderfolgend auf den mikrokristallinen Celluloseträger in einem Fließbett-Granulierer gesprüht und, bei einer Temperatur von nicht größer als 52°C und für eine Dauer, die zum Erhalt des gewünschten Granulats erforderlich ist, granuliert. Wahlweise werden zu Ende dieser vorläufigen Phase die wäßrigen Lösungen, die Eudragit L oder Laurylsulfat enthaltend, auf das Granulat dispergiert und dann die Granulierung bei der idealen Temperatur und Dauer fortgesetzt. Sobald der Granulierschritt beendet ist, wird schließlich die Luftkühlung des Granulats ausgeführt.
  • Dieser und weitere Gegenstände der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele besser veranschaulicht.
  • BEISPIELE
  • HERSTELLUNG DES GRANULATS
  • In den nachfolgend offenbarten Beispielen wurden die folgenden Materialien und Vorrichtungen verwendet, die durch gleichwirkende Materialien oder Vorrichtungen ersetzt werden können:
    Fließbett-Trockner:
    Hüttlin HKC-50-TJ
    Glatt WST 30, vertikal aufgebaut, mit Obersprühung, ausgestattet mit einer peristaltischen Pumpe. Bettvolumen: 94l.
  • Wasserlösliche Salze von SAMe:
    • – S-Adenosylmethionin-disulfattosylat (M. W. 766,8, Pliva)
  • Beschichtungsmittel:
    • – Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat 615, Methocel E4M, Methocel K15M; Premiumqualität)
  • Träger zur Granulierung:
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101, Vivapur 12®-Typ)
    Maltodextrin (Cerestar)
  • Andere Arzneimittelträger:
    • – Gleitmittel: kolloidales Siliziumdioxid (Aerosil 200-Typ)
    • – oberflächenaktive Mittel: Natriumlaurylsulfat, Polisorbat 80
    • – magenresistente Beschichtungen: acrylische und methacrylische Polymere (Eudragit L-Typ)
  • Beispiel 1
  • Herstellung eines Granulats von SAMe mit der Zugabe eines Gleitmittels (gleichzeitiges Sprühen)
  • Eine 10 Gew.-%ige, wäßrige Lösung von SAMe Disulfattosylat (250 kg, entsprechend 25 kg des Salzes von SAMe), welches bei +4°C gehalten und vor der Verwendung auf 15°C erwärmt wurde, wurde in einen rostfreien 300-Liter-Stahlcontainer überführt, der mit einem Propellermischer ausgestattet war. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Pharmacoat 615) (5 kg) und, nach leichtem Rühren für 25', Siliziumdioxid (Aerosil 200) wurden zur Lösung hinzugegeben, und das Rühren wurde für weitere 15' bis zu vollständigen Auflösung der Komponenten fortgesetzt.
  • Die Lösung wurde dann 13 Stunden lang auf Vivapur®12-mikrokristalline Cellulose (15 kg) in einem Fluidbett-Granulierer Hüttlin HKC-50-TJ gesprüht, in dem die höchste Temperatur der Auslaßluft 49°C betrug. Beim Ende der Granulierung betrug die Temperatur des Produkts 48°C. Das Granulat wurde dann für weitere 10' getrocknet und 25' lang gekühlt, mit einer Temperatur der Auslaßluft von 42°C.
  • Das Endgranulat zeigte die folgende Zusammensetzung in %:
  • Figure 00170001
  • Mit einem Wassergehalt von gleich 2,42% w/w (IR-Trocknungsverlust bei 105°C für 15') und einer Dichte von 420 g/l.
  • Die Ausbeute des Granulierverfahrens betrug 95,43% (theoretisch: 46,00 kg, experimentell: 43,90 kg).
  • Beispiel 2
  • Herstellung eines Granulats von SAMe (aufeinanderfolgendes Sprühen)
  • Die 20,7 Gew.-%ige wäßrige Lösung von SAMe-Disulfattosylat (75,7 kg gleich 15,68 kg des Salzes von SAMe), das bei –15°C gehalten und vor der Verwendung auf 15°C erwärmt wurde, wurde auf mikrokristalline Cellulose (14,852 kg, PH101, Feuchtigkeit 4,25%) in einem Glatt-WST 30-Fließbett-Granulierer gesprüht und für 8 Stunden und 40 Minuten bei einer maximalen Temperatur der Auslaßluft von gleich 52°C granuliert. Die Endtemperatur des Produkts betrug 44°C. Das Granulierte wurde in der gleichen Vorrichtung mit Pharmacoat 615 (0,632 kg in einer 7 Gew.-%igen wäßrigen Lösung) für 1 Stunde und 10 Minuten beschichtet und dann 20' lang mit Luft (Luftauslaß-T nach dem Abkühlen 46°C) gekühlt.
  • Das Endgranulat zeigte die folgende Zusammensetzung in %:
  • Figure 00180001
  • Mit einem Wassergehalt von gleich 2,61% w/w (IR-Trocknungsverlust bei 105°C für 15') und einer Dichte von gleich 330 g/l.
  • Die Ausbeute des Granulierverfahrens betrug 96,4% (theoretisch: 31,16 kg, experimentell: 30,04 kg).
  • Beispiel 3
  • Herstellung eines Granulats von SAMe mit der Zugabe von Gleitmitteln (aufeinanderfolgendes Sprühen)
  • In diesem Beispiel, d. h. einer Variante von Beispiel 2, wurde Aerosil 200 (0,9 kg) direkt mit dem Träger PH101 (13,5 kg) vor der Granulierung vermischt. Die Mischung wurde dann in den Granulierer eingebracht, und die Fließbett-Granulierung wurde ausgeführt, mit der aufeinanderfolgenden Zugabe des Salzes von SAMe (15 kg von SAMe-Disulfattosylat) und des Beschichtungsmittels (0,6 kg) von Pharmacoat 615) unter den gleichen, in Beispiel 2 beschriebenen Betriebsbedingungen.
  • Das Endgranulat zeigte die folgende Zusammensetzung in %:
  • Figure 00190001
  • Die Gegenwart von 3% Aerosil 200 erhöhte die Fließfähigkeit des Endgranulats, dadurch die Ausführung bei der Tablettenherstellung verbessernd.
  • Beispiel 4
  • Herstellung eines Granulats in SAMe zum Füllen von Kapseln
  • In diesem Beispiel wurde anstelle von mikrokristalliner Cellulose Maltodextrin (12 kg) als einem Träger verwendet, und dann ging es weiter gemäß den im Beispiel 2 erwähnten Betriebsbedingungen, ausgehend von 15 Kg von SAMe-Disulfattosylat und 0,9 kg von Pharmacoat 615.
  • Das Endgranulat zeigte die folgende Zusammensetzung in %:
  • Figure 00200001
  • Die Gegenwart von Maltodextrin verbesserte die Leistungsfähigkeit des Granulats bei der Herstellung der Kapseln. Das Granulat zeigte tatsächlich eine Dichte in der Masse von 370 g/l und könnte eine größere Menge von aktivem Arzneimittel enthalten.
  • Beispiel 5
  • Herstellung eines Granulats zur Verpressung
  • Eine Charge des Endgranulats, das gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen hergestellt wurde durch Granulierung einer wäßrigen Lösung von SAMe-Disulfattosylat (20 kg einer 10 Gew.-%igen wäßrigen Lösung), von Pharmacoat 615 (4 kg), Aerosil 200 (0,8 kg) und von Vivapur®12 (12 kg), wurde mit einer wäßrigen Lösung von Laurylsulfat (0,6 kg aufgelöst in 5 l Wasser) 20' lang unter den gleichen, für Beispiel 1 verwendeten Betriebsbedingungen gesprüht.
  • Das Endgranulat zeigte die folgende Zusammensetzung in %:
  • Figure 00210001
  • Das so erhaltene Granulat war besonders für die Herstellung von Tabletten geeignet. Die hier beschriebene Prozedur könnte auf ähnliche Weise wiederholt werden, ausgehend von den in den Beispielen 2, 3 und 4 hergestellten Endgranulaten.
  • Beispiel 6
  • Herstellung eines magenresistenten Granulats
  • Eine Charge eines Endgranulats, welches gemäß den Beispielen 1, 2 oder 4 hergestellt wurde, wurde mit einer magenresistenten Beschichtung beschichtet.
  • Zum Ende der Granulierung wurde eine wäßrige Lösung von Eudragit L auf das Granulat dispergiert und unter Bedingungen, die zu jenen, bereits berichteten ähnlich waren, eingedampft. Der Prozentsatz an Eugragit, berechnet bezüglich des Endgranulats, variierte von 1,5 bis 2,5 Gew.-%.
  • Das so erhaltene Granulat war zum Füllen von Kapseln besonders geeignet.
  • STABILITÄTSTEST GEGENÜBER DEM GRANULAT
  • Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel)
  • Der Test wurde ausgeführt, indem die gemäß den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5 und 6 hergestellten Granulate mit einer Vergleichsmischung von Pulvern (Standard), deren Zusammensetzung des gegenwärtig auf dem Markt befindlichen, SAMe enthaltenden Medizinerzeugnis (SAMYR®-Tabletten von Knoll Pharmaceuticals, enthaltend 200 mg SAMe-Disulfattosylat) entsprach.
  • Die Zusammensetzung in Prozent der Vergleichsmischung ist die folgende:
  • Figure 00220001
  • Proben der Granulate aus den Experimenten 1, 2, 3, 4, 5 und 6 sowie aus der Vergleichsmischung wurden hergestellt durch Einbringen von 10 g des Produkts in einem Polyethylen-Zweifachbeutel und durch Abdichten des Beutels selbst unter normaler Atmosphäre. Für jedes Produkt wurden 12 Proben hergestellt und bei einer mittleren Temperatur von 25°C und bei einem relativen Prozentsatz an Feuchtigkeit von gleich 60% gehalten. Die visuelle und instrumentelle (Karl-Fischer und HPLC)-Analyse der Proben wurde alle zwei Wochen bei einer Gesamtdauer von 24 Wochen ausgeführt, mit den folgenden Ergebnissen:
  • SAMe-Granulate
    Figure 00230001
  • Vergleichsmischungen
    Figure 00230002
  • Nach nur 3–4 Wochen, in einigen Fällen sogar weniger, waren die Proben der Vergleichsmischung nicht mehr vergleichbar. In der Tat bildete das Pulver eine krümelige und klebrige feste Masse, die durch den typischen unangenehmen Geruch von Methylthioadenosin gekennzeichnet war.
  • Aus diesem Experiment wird klar, daß die gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellten Granulate Eigenschaften der Stabilität und Nicht-Hygroskopizität aufweisen, die deutlich besser sind als die Zusammensetzungen von SAMe, die jenen entsprachen, die auf dem Markt verfügbar sind.
  • HERSTELLUNG VON TABLETTEN UND KAPSELN
  • Beispiel 8
  • Herstellung von Tabletten
  • Einer Probe bezüglich jeden Granulats, das gemäß den Beispielen 1, 2, 3 und 5 hergestellt wurde, wurden geringe Mengen von D-Mannitol und Gleitmitteln zugesetzt und zur Beurteilung des Leistungsvermögens der Mischung gegenüber einer direkten Verpressung verwendet. Die Zusammensetzung der sich ergebenden Mischung war wie folgt:
  • Figure 00240001
  • Die Mischungen wurden unter normaler Atmosphäre bei einer Temperatur von 22–26°C und mit einer relativen Feuchtigkeit von 50–75% hergestellt und verpreßt.
  • Für den Verpressungstest wurde eine alternative Ronchi-Maschine mit konvexen runden Stanzen (12,5 mm) unter Anwendung eines Drucks von 3–4 Tonnen verwendet. Die Tabletten zeigten die folgenden Parameter:
  • Figure 00250001
  • Die Tabletten wiesen keine magenresistente Beschichtung auf, jedoch entsprach ihre Leistungsfähigkeit aufgrund des speziellen Schutzes des Granulats jenen der beschichteten Tabletten.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von Tabletten (Vergleichsbeispiele)
  • Unter den gleichen Umgebungsbedingungen und mit der gleichen Maschine wie in Beispiel 8 wurde ein Verpressungstest ausgeführt unter Verwendung einer Mischung der Vergleichsmischung von Pulvern, die im Beispiel 7 beschrieben ist.
  • Nach wenigen Minuten war das Vergleichsprodukt zu klebrig, um gehandhabt werden zu können, und die Verpressungsmaschine wurde abgestellt, um Schäden gegenüber den mechanischen Teilen zu vermeiden. Im Ergebnis ist die Vergleichsmischung, die den gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Zusammensetzungen von SAMe entsprach, zu hygroskopisch, um unter Standardatmosphäre gehandhabt zu werden.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von Kapseln
  • Einer Probe bezüglich jedes Granulats, das gemäß Beispiel 4 und 6 hergestellt wurde, wurden kleine Mengen von Lactose und Gleitmitteln zugesetzt und zur Beurteilung des Leistungsvermögens der Mischungen beim Füllen von Kapseln von der Art einer Schnappeinpassung verwendet.
  • Die Zusammensetzung der resultierenden Mischungen war folgende:
  • Figure 00260001
  • Die Mischungen wurden unter Standardatmosphäre bei einer Temperatur von 22–26°C und mit einer relativen Feuchtigkeit von 50–75% hergestellt und verwendet.
  • Zur Herstellung der Kapseln wurde ein MG2-Einkapselmaschine vom Kompakttyp verwendet. Die so erhaltenen Kapseln waren aufgrund der Eigenschaften der gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellten Granulate stabiler als jene, die durch Verwendung von Salzen von SAMe hergestellt wurden, die nicht gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung granuliert waren.
  • Herstellung von kombinierten Zusammensetzungen
  • Aufgrund seiner Stabilitätseigenschaften kann das Granulat von SAMe zusammen mit anderen wirksamen Arzneimitteln oder Nährstoffen zur Herstellung von therapeutischen, diethischen und/oder Integrierprodukten, wie in den folgenden Beispielen veranschaulicht: Beispiel 11 Integrierprodukte für Ältere 500 mg-Tabletten
    SAMe-Granulat (50% Titer) 200,0 mg
    Vitamin E (50%) 10,0 mg
    Trockenextrakt Ginko biloba 20,0 mg
    Lactose 200,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 50,0 mg
    Talk 10,0 mg
    Magnesiumstearat 10,0 mg
    Beispiel 12 Integrierprodukt zum Verstärken der hepathischen Leistungsfähigkeit 500 mg-Tabletten
    SAMe-Granulat (50% Titer) 200,0 mg
    Vitamin B1 0,7 mg
    Distel-Trockenextrakt 50,0 mg
    Lactose 200,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 50,0 mg
    Talk 10,0 mg
    Magnesiumstearat 10,0 mg

Claims (15)

  1. Verfahren zur Herstellung von Granulaten, die ein wasserlösliches Salz von S-Adenosylmethionin enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt: a) die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder alternierende Dispergierung von mindestens einer Lösung eines wasserlöslichen Salzes von SAMe (A) und einer Lösung eines Beschichtungsmittels (B) auf einem Fließbett-Granulierträger (C), und b) die Fließbett-Granulierung der so erhaltenen Mischung bei einer Temperatur von nicht über 62°C.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Fließbett-Granulierung bei einer Temperatur von 48 und 52°C ausgeführt wird.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das wasserlösliche Salz von SAMe (A) ein Salz von SAMe ist, welches, einfach oder gemischt, unter Sulfat, Tosylat und 1,4-Butandisulfonat ausgewählt ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das Salz SAMe-Disulfattosylat ist.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösungen wässrige Lösungen sind.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösung des wasserlöslichen Salzes von SAMe (A) eine Konzentration von 10 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 20 Gew.-% aufweist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Beschichtungsmittel (B) aus der Gruppe ausgewählt wird, die Chitine, Carragenine, Cellulose und chemisch modifizierte Cellulose, Gummi oder Xantan umfaßt.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Beschichtungsmittel (B) eine Hydroxypropylmethylcellulose ist.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Lösung des Beschichtungsmittels (B) eine Konzentration von 5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise von 7 bis 10 Gew.-% aufweist.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Fließbett-Granulierträger (C) unter Stärke, Cellulose und Maltodextrin ausgewählt wird, wobei der Träger vorzugsweise microkristalline Cellulose ist.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Fließbett-Granulierträger (C) durch eine Korngröße von 50 bis 500 μ, vorzugsweise von 100 bis 200 μ gekennzeichnet ist.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen zusätzlichen Beschichtungsschritt mit einem magenresistenten Beschichtungsmittel umfaßt.
  13. Granulat, erhältlich gemäß dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 12.
  14. Granulat gemäß Anspruch 13, umfassend bis zu 60 Gew.-%, vorzugsweise von 48 und 55 Gew.-% eines wasserlöslichen Salzes von SAMe (A), 5–15 Gew.-% eines Beschichtungsmittels (B) und 25–45 Gew.-% des Träger (C).
  15. Orale pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Granulat gemäß Anspruch 13 enthält.
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