CH655003A5 - Procede pour la preparation de medicaments a haut degre de solubilite et medicaments ainsi obtenus. - Google Patents
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Description
La présente invention est relative à un procédé pour la préparation de médicaments à haut degré de solubilité et aux médicaments ainsi obtenus.
II est connu et largement démontré que la solubilité d'un médicament représente un facteur déterminant pour son activité thérapeutique. On sait que l'activité thérapeutique dépend de la biodisponibilité du médicament, laquelle est fonction d'une absorption bonne et complète. Cette dernière dépend du degré de solubilité de la substance active formant le médicament. La bonne solubilité d'un médicament est d'autant plus indispensable qu'il existe une plage déterminée et très limitée du tractus gastro-intestinal apte à absorber le médicament, et l'indisponibilité d'un médicament par suite de sa mauvaise ou incomplète dissolution au contact de cette plage provoque une mauvaise absorption et, partant, un effet thérapeutique diminué à très largement diminué. Il y a lieu d'ajouter également qu'un haut degré de solubilité d'un médicament permet de préparer, si on le désire, des formes liquides concentrées. Or, la forme liquide d'un médicament permet de faire varier facilement la posologie, se prête à la coloration, à l'édulcoration et à l'aromatisation du véhicule médicamenteux. Une fois dilués, les médicaments sont moins irritants qu'en cachets, poudres, tablettes ou comprimés, formes pharmaceutiques qui les mettent en contact direct avec les muqueuses, d'où irritation locale de la muqueuse gastrique. Parfois, la forme liquide est indispensable comme, par exemple, pour les produits hy-groscopiques et les mélanges eutectiques liquides qu'on ne peut mettre en poudres ou cachets.
Il est connu que les formes cristallines (formes les plus stables) sont celles qui se dissolvent les plus difficilement; aussi depuis longtemps [cf. par exemple les travaux de J.M. Newton dans (Mfg. Chemist Aerosol News», 37, 33 (1966)], on a essayé de préparer des médicaments contenant les subsances actives sous forme amorphe, forme dont la solubilité est supérieure à celle de la forme cristalline. Toutefois, ces formes amorphes présentent deux inconvénients: d'une part, elles se transforment petit à petit avec le temps en formes cristallines et, d'autre part surtout, les formes amorphes ne sont pas stables, ce qui présente un inconvénient très grave pour une substance à usage thérapeutique.
La présente invention s'est par conséquent fixé pour but de pourvoir à une forme médicamenteuse à haut degré de solubilité, tout en conservant une stabilité exigible de tout médicament.
La présente invention a pour objet un procédé tel que défini dans la revendication 1. Un médicament ainsi obtenu se présente sous forme amorphe, obtenue par atomisation en présence d'un stabilisant et d'un agent inhibiteur de formation de cristaux.
Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de la présente invention, le stabilisant et l'agent inhibiteur de formation de cristaux sont constitués par la polyvinylpyrrolidone.
Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de la présente invention, l'agent inhibiteur est constitué par le mélange polyéthylèneglycol-polyvinylpyrrolidone.
Conformément à l'invention, la concentration de l'agent inhibiteur présent au moment de l'atomisation est comprise entre 1 et 50% par rapport au principe actif (poids, poids).
La quantité du stabilisant et d'agent inhibiteur de formation de cristaux ajoutée avant l'atomisation est fonction bien sûr de la nature du principe actif mis en œuvre. Plus la substance médicamenteuse est instable, ou plus elle a tendance à former des cristaux, plus la quantité ajoutée du polymère inhibiteur sera élevée.
La titulaire a, de plus, constaté que ce polymère inhibiteur doit être ajouté avant l'atomisation du médicament, car le simple mélange de l'inhibiteur avec le principe actif atomisé seul, sans l'inhibiteur, conduit à un produit dont les caractéristiques de solubilité sont, de loin, inférieures à celles obtenues avec les produits obtenus selon la présente invention.
D'ailleurs, de nombreuses analyses, et notamment la calorimétrie d'exploration différentielle (differential scanning calorimetry), pratiquées par la titulaire ont permis d'envisager qu'une grande partie de la substance médicamenteuse se présente sous la forme d'un complexe amorphe: substance médicamenteuse-polyvinylpyrrolidone.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on dissout le principe actif et le polymère inhibiteur dans un solvant — en chauffant si nécessaire — puis on atomise dans un atomiseur, les températures d'entrée et de sortie étant comprises respectivement entre 110 à 150= Cet80à 120 C.
Le solvant de dissolution de la substance active et de l'inhibiteur est avantageusement constitué par de l'eau et/ou un alcool de bas poids moléculaire (C, à C4 ).
La présente invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples de préparation des nouveaux médicaments, ainsi que des caractéristiques des différents produits obtenus.
Exemple I:
Préparation de hydrofluméthiazide
On dissout dans 50 parties d'éthanol 1 partie de hydrofluméthiazide et 0,1 partie de polyvinylpyrrolidone. On atomise ensuite cette solution (par exemple dans un appareil BUCHI 190). On règle la température d'alimentation à 132 C et la température de sortie à 98 C. Débit d'atomisation: 750 ml h.
La fig. 1 représente les courbes de solubilité de:
— hydrofluméthiazide non atomisé (courbe a),
— hydrofluméthiazide atomisé en absence de PVP (courbe b),
-- hydrofluméthiazide atomisé mais mélangé avec 10% de PVP
(courbe c),
— hydrofluméthiazide atomisé selon l'exemple 1 (courbe d).
On voit nettement que le procédé conforme à la présente invention permet d'accroître d'une manière considérable la solubilité du médicament, tandis que celle-ci est beaucoup moins affectée par un simple mélange hydrofluméthiazide PVP.
Le produit obtenu suivant l'exemple 1 ne change pratiquement pas de structure pendant au moins quatre mois, tandis qu'un échantillon de hydrofluméthiazide atomisé sans la présence de PVP s'est converti en totalité à la forme cristalline au bout de 12 d.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
655 003
Exemple 2:
Préparation de dipyridamole
On a procédé comme décrit dans l'exemple 1, mais on a préparé des solutions contenant 0, 5, 10, 20 et 35% de PVP par rapport au poids de dipyridamole, puis on a atomisé.
La fig. 2 représente les courbes de diffraction aux rayons X des différents produits obtenus. Il est à noter que la courbe de diffraction du mélange dipyridamole-PVP 3:1 (courbe M) a une allure totalement différente de la courbe 5.
La courbe
1 représente
0%
de
PVP.
La courbe
2 représente
5%
de
PVP.
La courbe
3 représente
10%
de
PVP.
La courbe
4 représente
20%
de
PVP.
La courbe
5 représente
35%
de
PVP.
La solubilité du produit représentée par la courbe 5 est deux fois plus importante à celle du mélange M.
Exemple 3:
5 Des résultats aussi intéressants que ceux décrits dans le exemples 1 et 2 ont été obtenus en mettant en œuvre les médicaments suivants: le hydrochlorthiazide, le cyclothiazide, le cyclopenthiazide, le polythiazide, le méthyldopa, la Spironolactone, la quinidine, le cya-nadol, le métronidazole, l'ibuprofène, le naproxène, l'érythromycine, in la glaphénine, le furosémide, le suloctidil, la nitrofurantoine, l'indo-méthacine, le flavoxate, le phénobarbitane, le cyclandélate, le lcéto-profène, le naftidrofuryle et le triamtérène.
Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en œuvre et de la réalisation adoptés, on obtient des 15 médicaments stables dans le temps et d'une solubilité parfaite, de beaucoup supérieure à celle des médicaments antérieurement connus.
R
2 feuilles dessins
Claims (7)
1. Procédé de préparation de médicaments à haut degré de solubilité se présentant sous forme amorphe, caractérisé en ce qu'on atomise une solution du principe actif en présence d'un agent stabilisant et inhibiteur de formation de cristaux.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent stabilisant et inhibiteur de formation de cristaux est constitué par la polyvinylpyrrolidone.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent stabilisant et inhibiteur est constitué par le mélange polyéthylènegly-col-polyvinylpyrrolidone.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la concentration de l'agent stabilisant et inhibiteur présent au moment de l'atomisation est comprise entre 1 et 50% par rapport au principe actif (poids/poids).
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on dissout le principe actif et le polymère inhibiteur dans un solvant — en chauffant si nécessaire — puis on atomise dans un atomiseur, les températures d'entrée et de sortie étant comprises respectivement entre 110 à 150 C et 80 à 120 C.
6. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant de la substance active et de l'inhibiteur est constitué par de l'eau et/ou un alcool de bas poids moléculaire (C, à C4).
7. Médicaments obtenus selon l'une des revendications 1 à 6.
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