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DE3121978C2 - - Google Patents

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DE3121978C2
DE3121978C2 DE3121978A DE3121978A DE3121978C2 DE 3121978 C2 DE3121978 C2 DE 3121978C2 DE 3121978 A DE3121978 A DE 3121978A DE 3121978 A DE3121978 A DE 3121978A DE 3121978 C2 DE3121978 C2 DE 3121978C2
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DE
Germany
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quinoxalin
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oxo
dioxide
methanol
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DE3121978A
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DE3121978A1 (de
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Pal Dr. Benko
Daniel Bozsing
Janos Gundel
Karoly Dr. Budapest Hu Magyar
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EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
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Description

Die Erfindung betrifft die neue Verbindung RS-(Chinoxalin- 2-yl-1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-thinothiazolid-5′-yl)-methanol, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Beifuttermittel, welche diese Verbindung enthalten, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine die Futterverwertung und das Gewicht von Schlachttieren steigernde Wirkung.
Es ist bekannt, daß bestimmte Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate antimikrobielle und die Gewichtszunahme steigernde Eigenschaften besitzen. In der US-PS 33 71 090 sind Schiff'sche Basen des 2-Formylchininoxalin-1,4-dioxyds beschrieben. Andere Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate sind aus der BE-PS 7 64 088, DE-PS 16 70 935, US-PS 33 44 022 und DE-OS 23 54 252 bekannt.
In der US-PS 39 26 992 und DE-OS 28 29 580 werden ebenfalls Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate mit antibakterieller Wirkung und das Tierwachstum fördernder Wirkung beschrieben. In "CA- Abstracts" 3873, Band 65 (1966) werden ebenfalls Chinoxalin- 1,4-dioxyd-Derivate beschrieben, wobei jedoch keine Wirkung dieser Verbindung angegeben wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Gewichtszunahme von Nutztieren in noch höherem Ausmaße zu steigern und dabei gleichzeitig die erforderliche Futtermenge zu reduzieren.
Die Aufgabe wird durch die erfindungsgemäße Verbindung des Patentanspruchs 1 gelöst.
Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung, der Formel d. h. RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid- 5′-yl)-methanol
bekannten, anerkannt gut wirksamen, das Wachstum fördernden Mitteln bezüglich der gewichtssteigernden Wirkung in überraschender Weise überlegen ist.
Das erfindungsgemäße RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(4′- oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)-methanol kann nach den vier Verfahrensvarianten des Anspruchs 2 hergestellt werden.
Das Verfahren der Variante A) wird in Gegenwart von basischen Katalysatoren, welche die Umsetzung beschleunigen, durchgeführt. Als solche können vorteilhaft Salze von schwachen Säuren und starken Basen, Ammoniak und/oder primäre, sekundäre oder tertiäre Amine eingesetzt werden. Als Katalysatoren sind auch Verbindungen, welche mindestens 1 primäre Aminogruppe und 1 sekundäre Aminogruppe aufweisen und im allgemeinen einen pKb-Wert von 3 bis 5 haben, geeignet. Weiterhin können als Katalysatoren Alkalimetallfluoride, Zink(II)-fluorid, basische Ionenaustauscher des Amintyps oder Diäthylaminogruppen aufweisende Polystyrolharze, und/oder Alkalimetallhydroxyde verwendet werden.
Dabei sind Piperidin und Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, besonders bevorzugt.
Die genannte Umsetzung A) kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Auch der Überschuß eines der Reaktionsteilnehmer kann als Lösungsmittel dienen. Als inerte Lösungsmittel können zum Beispiel Wasser, Dimethylformamid, niedere Alkanole, Chlorkohlenwasserstoffe, basische oder neutrale aromatische oder heteroaromatische Verbindungen, alphatische Kohlenwasserstoffe, alphatische Nitroverbindungen, alphatische Carbonsäureester oder bei etwa 50 bis 80°C flüssige sekundäre oder tertiäre Amine oder Gemische von solchen eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Verhältnis von 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxyd beziehungsweise einem Chinoxalin-1,4-dioxyd-2-ylacetal zu 4-Oxathiazolidin-2-thion von 1 : 1 bis 1 : 1,5, wobei jedoch bevorzugt beide Reaktionsteilnehmer in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Die Menge des Katalysators kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, beispielsweise kann er in Mengen von 0,5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf den eingesetzten Aldehyd beziehungsweise das eingesetzte Acetal, eingesetzt werden. Als Reaktionstemperatur kommt in zweckmäßiger Weise eine Temperatur von 0 bis 100°C und insbesondere von 20 bis 80°C in Frage. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen etwa 30 Minuten bis 8 Stunden. Die Umsetzung kann auch unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, es wird jedoch in zweckmäßiger Weise unter Atmosphärendruck gearbeitet.
Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Verbindung in ein Säureadditionssalz durch Umsetzung mit etwa moläquivalenten Mengen der entsprechenden Säuren umgewandelt werden.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch Beifuttermittel gemäß Anspruch 4.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist die für diese Stoffklasse typische antibakterielle Wirkung auf.
Die die Gewichtszunahme steigernde Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde durch die folgenden Versuche nachgewiesen. Als Versuchstiere wurden Schweine in einer Gruppe von sechs Tieren eingesetzt und der Versuch mit je sechs Schweinen wurde dreimal wiederholt. Das zur Fütterung der Schweine verwendete Futter enthielt 50 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung. Das Mästen der Tiere erfolgte unter identischen Bedingungen, die Blindversuchs- bzw. Kontrollgruppe erhielt das Futter in der selben Weise, jedoch ohne die erfindungsgemäße Verbindung.
Die Gewichtszunahme wurde täglich registriert und die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme in Gewichtsprozenten wurde aufgrund der folgenden Formel errechnet.
Auch wurde die Menge des im Versuch durch die jeweilige Versuchsgruppe verzehrten Futters durch die im selben Versuch erzielte Gewichtszunahme dividiert und der auf diese Weise erhaltene Quotient wurde auf den Quotienten, der für die Blindversuchsgruppe auf analoge Weise berechnet wurde, bezogen. Dieser Wert ist die Futtermenge, die bei der jeweiligen Versuchsgruppe 1 kg Gewichtszunahme bewirkt, bezogen auf die Futtermenge, die bei der Blindversuchsgruppe 1 kg Gewichtszunahme bewirkt, in Gewichtsprozenten oder anders ausgedrückt die auf die Blindversuchsgruppe bezogene 1 kg Gewichtszunahme bewirkende Futtermenge in Gewichtsprozenten.
Tabelle I
Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung gefütterten Tiere eine wesentlich höhere Gewichtszunahme zeigten als die Tiere der Blindversuchsgruppe. Gleichzeitig konnte dieselbe Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Futtermenge erreicht werden, was eine wesentlich bessere Futterverwertung zeigt.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung besteht darin, daß sie aus dem tierischen Organismus innerhalb einer wesentlich kürzeren Zeit ausgeschieden wird als die bekannten Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate. Außerdem ist die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber Nutztieren praktisch als atoxisch anzusehen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Form von in der Tiermedizin üblichen Arzneimittelpräparaten eingesetzt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder großen Pillen, wobei diese Darreichungsformen in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.
Die erfindungsgemäßen Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel können als Träger jede Substanz pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, die der Fütterung dient, enthalten. Zweckmäßige Trägersubstanzen sind Weizengrieß, Gerste, Roggen, Hafermehl, Reiskleie, Weizenkleie, Sojamehl, Maiskeimlingsmehl, Knochenmehl, Luzernenmehl, Sojagrieß, Fleischmehl und Fischmehl sowie ihre Gemische. Besonders vorteilhafte Trägersubstanzen sind faserfreie Grünpflanzenfutterkonzentrate mit erhöhtem Eiweißgehalt.
Als Hilfsstoffe können die erfindungsgemäßen Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel vorteilhaft Siliciumdioxyd, Netzmittel, Antioxydationsmittel, Stärke, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat und/oder Sorbinsäure enthalten. Die Netzmittel können zum Beispiel nicht-toxische Öle, vorteilhaft Soja-, Mais- oder Mineralöl, sein. Als vorteilhafte Netzmittel haben sich auch die verschiedenen Alkylenglykole erwiesen. Die Stärke kann vorteilhaft Mais-, Weizen- oder Kartoffelstärke sein.
Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Die erfindungsgemäßen Futtermittelkonzentrate können zweckmäßig etwa 5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis 80 Gew.-% und insbesondere 20 bis 50 Gew.-% der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Der Gehalt der erfindungsgemäßen gebrauchsfertigen verdünnten Futtermittel an der erfindungsgemäßen Verbindung kann zweckmäßig etwa 0,0001 bis 0,04 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 0,01 Gew.-%, betragen. Die erfindungsgemäßen Beifuttermittel und Futtermittelkonzentrate können auch übliche Vitamine, zum Beispiel die Vitamine A, B₁, B₂, B₃, B₆, B₁₂, E und/oder K, und/oder Spurenelemente, zum Beispiel Mangan, Eisen, Zink, Kupfer und/oder Jod, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Futtermittelkonzentrate können nach ihrer Verdünnung zum Füttern von Tieren verwendet werden; mit den erfindungsgemäßen Futtermitteln können dagegen die Tiere unmittelbar gefüttert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die angegebenen Schmelzpunkte mit einem Koflerschen Gerät bestimmt wurden.
A. Herstellung des RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′- thionthiazolid-5′-yl)-methanols Beispiel 1
Es wurde ein Gemisch von 19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl- chinoxalin-1,4-dioxyd, 13,3 g (0,1 Mol) 4-Oxothiazolidin- 2-thion, 200 cm³ Isopropanol und 4 cm³ einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. So wurden 30,7 g (95% der Theorie) RS-(Chinoxalin-2-yl- 1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)-methanol mit einem Schmelzpunkt von 293 bis 294°C erhalten.
Beipiel 2
Es wurde ein Gemisch von 14,6 cm³ (0,05 Mol) RS-(Chinoxalin-2-yl)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)- methanol und 100 cm³ einer 12%igen Peressigsäure 20 Stunden lang bei 50°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen mit einer 10 n Natriumhydroxydlösung neutralisiert und filtriert. So wurden 13,1 g (81% der Theorie) RS-(Chinoxalin- 2-yl-1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)- methanol mit einem Schmelzpunkt von 293 bis 294°C erhalten.
Beispiel 3
Es wurde ein Gemisch von 15,6 g (0,05 Mol) RS-2-Chlor- 3-hydroxy-3-(chinoxalin-2′-yl-1′,4′-dioxyd)-propionsäure- äthylester, 5,5 g (0,05 Mol) Ammoniumdithiocarbamat und 50 cm³ Wasser 0,5 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 cm³einer 6 n Salzsäure während einer kurzen Zeit zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurden 10,5 g (65% der Theorie) RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(4′- oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)-methanol mit einem Schmelzpunkt von 293 bis 294°C erhalten.
Beispiel 4 RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(4′-oxo- 2′-thionthiazolid-5′-yl)-methanol
Es wurde ein Gemisch von 6,1 g (0,02 Mol) RS-(Chinoxalin-2-yl- 1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-iminothiazolid-5′-yl)-methanol, 1,9 g (0,025 Mol) Schwefelkohlenstoff und 50 cm³ Äthanol 2 Stunden lang in einem geschlossenen Raum auf 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert. So wurden 5,5 g (85% der Theorie) RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4- dioxyd)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)-methanol mit einem Schmelzpunkt von 293 bis 294°C erhalten.
B. Futtermittelvormischungen und Futtermittel
a) Es wurde für Ferkel eine Vormischung (Premix) der folgenden Zusammensetzung bereitet:
Diese Vitamin- und Spurenelementenvormischung wurde dem Basisfuttermittel in einer Menge von 0,5 kg je 100 kg zugemischt.
b) Es wurde für Frischlinge eine Vormischung (Premix) der folgenden Zusammensetzung bereitet:
Diese Vitamin- und Spurenelementenvormischung wurde dem Basisfuttermittel in einer Menge von 0,5 kg je 100 kg zugesetzt.
c) 0,5 kg der nach a) bereiteten Vormischung wurde 100,0 kg eines Grundfuttermittels der folgenden Zusammensetzung zugemischt:
Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Ferkelfuttermittels betrug 0,005 Gew.-%.
d) 0,5 kg der nach Absatz b) bereiteten Vormischung wurde einem Grundfuttermittel der folgenden Zusammensetzung zugemischt:
Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Frischlingfuttermittels betrug 0,005 Gew.-%.
C. Futtermittelkonzentrate
a) Es wurden 400 kg vorgemahlenes Sojamehl in einen Mischer eingewogen und unter Rühren 3,1 kg Sojaöl zugesetzt und das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis das Mahlgut vom Öl überzogen war. Danach wurden 9,1 kg RS-(Chinoxalin- 2-yl-1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)-methanol [Produkt des Beispiels 1] zugesetzt und das Rühren wurde bis zum Ende des Homogenisierens fortgesetzt. Schließlich wurde das Gemisch nach Zugabe von 9,0 kg Sojaöl erneut homogenisiert
b) Es wurden zu 40 kg Maismehl unter Rühren 0,5 kg RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid- 5′-yl)-methanol [Produkt des Beispiels 1] zugegeben und dabei wurden fortlaufend 3,0 kg Propylenglykol in das System zerstäubt. Danach wurden dem Gemisch 1,4 kg Dicalciumphosphat zugesetzt und es wurde homogenisiert.
c) Es wurde wie unter a) beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Netzmittel Butylenglykol statt des Sojaöls verwendet wurde.
d) Es wurden 50 kg Sojamehl, 6 kg RS-(Chinoxalin-2-yl- 1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)-methanol [Produkt des Beispiels 1], 0,5 kg Siliciumdioxyd, 1,6 kg Sojaöl und 0,2 kg Calciumpropionat homogenisiert.
D. Anwendungsbeispiele und Vergleichsversuche (nachgereicht am 28. Mai 1986
Es wurde die erfindungsgemäße Verbindung in bezug auf ihre gewichtssteigernde Wirkung im Vergleich zu bekannten Derivaten mit verwandter Struktur untersucht.
Versuch 1
Dieser Versuch wurde an 18 Schweinen durchgeführt. Die Tiere erhielten Futter gemäß Abschnitt B. d). Wirkstoffkonzentration: 50 ppm. Die Ergebnisse sind in Tabelle II enthalten.
Tabelle II
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle etwa eine anderthalbfache Gewichtssteigerung hervorruft, gleichzeitig verringert sich die Menge des für eine Gewichtssteigerung von 1 kg verwendeten Futters um mehr als 25%, d. h. die Futterverwertung verbessert sich signifikant.
Versuch 2
Der Versuch wurde unter Großbetriebsbedingungen an Schweinen (jeweils 360 Tiere pro Versuch) durchgeführt. Die Tiere erhielten Futter gemäß Abschnitt B. d). Wirkstoffkonzentration: 50 ppm. Die Ergebnisse sind in Tabelle III enthalten.
Tabelle III
Die bekannte Verbindung entspricht der Formel
Es handelt sich um ein im Handel erhältliches, bekanntes und sehr verbreitetes Mittel zur Steigerung der Gewichtszunahme.
Versuch 3
Es wurde die Verbindung des Beispiels 1 der DE-OS 27 55 063 mit folgender Formel hergestellt:
Diese Verbindung ist auch ein Chinoxalin-1,4-dioxydderivat. Die Wirksamkeit dieser Verbindung wurde auf die im Versuch 1 beschriebene Weise bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV
Es kann also festgestellt werden, daß die gewichtszunahmesteigernde Wirkung der in der DE-OS 27 55 063 beschriebenen Verbindung hinter der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung zurückbleibt, gleichzeitig wird die Futterverwertung merklich verschlechtert.
Von der Verbindung der Formel des Beispiels 4 der DE-OS 28 29 580 wird angegeben, daß sie eine Gewichtszunahmesteigerung von 44,1% und eine Verbesserung der Futterverwertung von 20,9% erzielt. Diese Werte bleiben hinter den entsprechenden Werten von 52% bzw. 28% der erfindungsgemäßen Verbindung zurück.

Claims (4)

1. Verbindung der Formel
2. Verfahren zur Herstellung von RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4- dioxyd)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)-methanol, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
  • A) Chinoxalin-1,4-dioxyd-2-yl-aldehyd- bzw. Chinoxalin-1,4- dioxyd-2-yl-acetal-Derivate der allgemeinen Formel II worin Z für ein Sauerstoffatom oder 2 Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht mit 4-Oxothiazolidin- 2-thion in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt werden oder
  • B) RS-(Chinoxalin-2-yl)-(4′-oxo-2′-thionthiazolid-5′-yl)-methanol oxidiert wird oder
  • C) Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd-3′-hydroxy-2′-halogenpropion- säurealkylester der allgemeinen Formel worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und X Halogen bedeutet, mit Ammoniumdithiocarbamat der Formel umgesetzt wird oder
  • D) RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-iminothia- zolid-5′-yl)-methanol mit Phosphorpentasulfid oder Schwefelkohlenstoff umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren der Variante A) in Gegenwart von Piperidin oder eines Alkalimetallhydroxids durchgeführt wird.
4. Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate oder Futtermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an RS-(Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(4′-oxo-2′-thion- thiazolid-5′-yl)-methanol als Wirkstoff.
DE19813121978 1980-06-03 1981-06-03 Methyl- und methylidenchinoxalin-1,4-dioxydderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie beifuttermittel, futtermittelkonzentrate und futtermittel Granted DE3121978A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
HU801386A HU184293B (en) 1980-06-03 1980-06-03 Process for preparing quinoxaline-1,4-dioxide derivatives

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Publication Number Publication Date
DE3121978A1 DE3121978A1 (de) 1982-02-25
DE3121978C2 true DE3121978C2 (de) 1987-06-19

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