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DE2432799A1 - 7-substituierte 5-methylisoflavonderivate, deren herstellung und 7-substituierte 5-methylisoflavonderivate enthaltende metabolika - Google Patents

7-substituierte 5-methylisoflavonderivate, deren herstellung und 7-substituierte 5-methylisoflavonderivate enthaltende metabolika

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Publication number
DE2432799A1
DE2432799A1 DE2432799A DE2432799A DE2432799A1 DE 2432799 A1 DE2432799 A1 DE 2432799A1 DE 2432799 A DE2432799 A DE 2432799A DE 2432799 A DE2432799 A DE 2432799A DE 2432799 A1 DE2432799 A1 DE 2432799A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
isoflavone
general formula
substituted
ketones
Prior art date
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Application number
DE2432799A
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English (en)
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DE2432799C2 (de
Inventor
Lorand Dr Farkas
Laszlo Feuer
Agnes Dr Gottsegen
Mihaly Dr Nogradi
Borbala Dr Vermes
Andras Dr Wolfner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of DE2432799A1 publication Critical patent/DE2432799A1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
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    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/121—Heterocyclic compounds containing oxygen or sulfur as hetero atom
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

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Description

FRANKFURT (MAIN). 5. Juli 1974
Chinoin Gyßgyszer es Vegyeszeti Termlkek Gyara ET, Budapest IV, Τδ utca 1-5j Ungarn
7-Substituierte 5-Methylisoflavonderivate, deren Herstellung und 7-substituierte 5-Methylisoflavonderivate enthaltende Metabolica
Die Erfindung betrifft 7-substituierte 5-Methyl-isoflavon-derivate der allgemeinen Formel:
CH, 0
in der
E Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch OH und/oder Aryl substituierte gerade oder verzweigt G^- bis G^-Alkylgruppe, E2 und E, gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,
eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe und
E Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
Die den Verbindungen der Formel I nahestehenden, in ^-Stellung unsubstituierten Isoflavonderivate sind in HU-PS 162 377 besehrieben. Diese Verbindungen besitzen wertvolle, den Metabolismus regelnde Wirkungen.
-1
E bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kette von 1 bis 8, insbesondere von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe. Im besonders
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günstigen Falle bedeutet R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Hydroxyäthyl-, 2-Methylpropyl- oder 3-Methylbutylgruppe.
2' 3 4-R , Br und R haben vorzugsweise die Bedeutung von Wasserstoff. Sofern R , R-* und/oder R die Bedeutung von Alkyl oder Alkoxy haben, so wird den niederen Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen der Vorzug gegeben.
Besonders vorteilhafte Vertreter für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
5-Methyl-7-hydroxy-isoflavon,
5-Methyl-7-methoxy-isoflavon,
5-Methyl-7-äthoxy-isoflavon,
5-Methyl-7-isopropoxy-isoflavon,
5-Methyl-7-(2-hydroxy-äthoxy)-iso flavon, 5-Methyl-7-(2-methyl-propyloxy)-isoflavon, 5-Methyl-7-(3-methyl-butyloxy)-isof1avon, 5-Methyl-7-hexadecyloxy-isoflavon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle, den Metabolismus regelnde Eigenschaften. Sie können vorteilhaft als Futterzusätze verwendet werden, da sie die Gewichtszunahme der Nutztiere bedeutend in der Weise fördern, daß der Gewichts-Überschuß Fleisch und kein Fett ist, dies ist vor allem bei der Schweinemast wichtig. Diese Verbindungen können unter anderem bei Schweine-, Rindvieh- und Geflügelmast verwendet werden. Z.B. das 5-Methyl-7-äthoxy-isoflavon gewährleistet bei Hühnern während einer Mastperiode von 5 Wochen eine Gewichtszunahme von 9 bis 10 %.
Die anabolisch wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch in der Humantherapie anwendbar. Diese Verbindungen fördern bedeutend die Retention von Calcium, Phosphor, Kalium und Stickstoff. Infolge ihrer anabolisehen Eigenschaften sind sie zur Behandlung von Osteoporosen des höheren Alters und von Immobilisation abstammend geeignet. Ihr großer Vorteil den Anabolika mit Sterangerüst gegenüber ist, daß sie weder androgene
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noch leberschädigende Nebenwirkungen besitzen. Durch.die Verminderung des Sauerstoffmangels der Gewebe beeinflussen sie auf günstige Weise die hypoxyschen bzw. hyperkapnisehen Zustände bei einigen cardiologischen und pulmonologischen Krankheitsbildern.
Als nebenwirkungsfreie Anabolika können sie in der Humantherapie erfolgreich als Kräftigungsmittel angewendet werden. Auch ist ihre Anwendung in der Pädiatrie, erfolgreich.
Die Derivate, die in 7-SteHung eine Alkoxygruppe mit einer größeren Kohlenstoffzahl enthalten (7-Isobutoxy-isoflavon, 7-Isoctyloxy-isoflavon), besitzen eine katabolische Wirkung und können als Abmagerungsmittel verwendet werden. Ihr großer Vorteil gegenüber bekannten Verbindungen katabolischer Wirkung besteht darin, daß sie keine zentrale analeptische Wirkung besitzen. Sie senken den erhöhten Cholesterinspiegel und können deswegen zur Behandlung bei Krankheiten, die mit Gholesterämie im Zusammenhang gebracht werden (Arteriosklerose, Diabetes usw.), verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten 5-^e"fchyl-isoflavon-derivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) Ketone der allgemeinen Formel II:
(II)
ρ X Il
in- der R , R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators mit Orthoameisensäurealkylester reagieren läßt oder
b) Ketone der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäure mit Wasserstoffcyanid und/oder Oyansalzen reagieren läßt oder
c) Ketone der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Alkalimetalls mit Ameisensäurealkylester reagieren läßt oder
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d) Ketone der allgemeinen Formel II mit Alkyl-oxalyl-halogeniden reagieren laß und den so erhaltenen Isoflavonester verseift und/ oder decarboxyliert oder
e) Ketone der allgemeinen Formel II mit organischen Carbonsäureanhydriden reagieren läßt oder
f) Ketone der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Phosphoroxychlorid mit einem 1T,N-Dialkyls&ureamid reagieren laßt oder,
g) 7-substituierte 5-Methyl-isoflavone der allgemeinen Formel HI:
(in)
»Η
in der R1, R^, R^ und R*1" die oben angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene, an Stelle R ein Wasserstoffatom enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I alkyliert.
Bei Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verfährt man vorteilhafterweise so, daß man das entsprechend substituierte Keton der allgemeinen Formel II mit Orthoameisensäure-alkylester,
It
vorzugsweise mit Athylester,in einem aprotischen Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt reagieren läßt. Als Lösungsmittel können Pyrrolidin, Dimethylformamid oder Diäthylenglycol verwendet werden. Als basische Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin und andere sekundäre Amine.
Bei der Ausführung der Variante b) kann man so vorgehen, daß man die Ketone der allgemeinen Formel II mit Wasserstoffcyanid in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von trockenem Salzsäuregas oder von anderen Halogenwasserstoffsäuren fezw. von Lewiss^uren reagieren läßt. Zu der Reaktion können auch aprotische Lösungsmittel mit nicht basischem Charakter verwendet werden, vorzugsweise Diäthyläther oder andere Dialkylether. Als
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Katalysatoren können ZinkChlorid oder andere Lewissäuren verwendet werden.
Die Reaktion führt man mit Vasserstoffcyanid oder mit einem geeigneten Salz, z.B. vorteilhafterweise mit Zinkcyanid, aus. Das Gemisch wird mit trockenem Salzsäuregas gesättigt,und schließlich werden die entstandenen substituierten a-i1ormimino-2-hydroxy-phenyl-benzyl-keton-Ohlorhydrate durch Behandlung mit Wasser gespalten.
Bei Variante c) des Verfahrens läßt man Ketone der allgemeinen Formel II mit Ameisensäurealkylestern in Gegenwart von Alkalimetallen reagieren. Man verfährt vorteilhaft in der Weise, daß man das entsprechend substituierte 2-Hydroxy-phenyl-benzyl-keton in Ameisensäureäthylester gelöst auf zerkleinertes Metallnatrium tropfen läßt und dann das Reaktionsgemisch mit Wasser spaltet. Schließlich wird das entstandene Isoflavon isoliert.
Nach Variante d) des Verfahrens läßt man die entsprechend substituierten Ketone der allgemeinen formel II mit Alkyl-oxalylhalogeniden reagieren. Es entstehen 2-Alkoxycarbonyl-isoflavon-Derivate, welche gewünschtenfalls nach Hydrolyse der Estergruppe und darauffolgender Decarboxylierung in in 2-Stellung unsiibstituierte Isoflavonderivate iiberfilhrbar sind. Dieses Verfahren
Il
ist vorteilhaft mit Methyl- oder Athyloxalylchlorid in Gegenwart von basischen säurebindenden Mitteln in entsprechenden aprotischen Lösungsmitteln ausführbar. Ein solches ist z.B. das Pyridin oder ein anderes tertiäres Amin mit säurebindenden Eigenschaften.
Nach Variante e) des Verfahrens läßt man die entsprechend substituierten Ketone der allgemeinen Formel II mit organischen Säureanhydriden in Gegenwart von basischem Katalysator reagieren. Als organische Säureanhydride können Essigsäure-, Propionsäure- und Benzoesäureanhydride verwendet werden. Das Anhydrid wird in Gegenwart eines basischen Katalysators - geeignet ist das Alkalimetallsalz der Säureanhydrid-Kompaente - oder in der Gegenwart von tertiären Aminen, ohne Lösungsmittel, oder in
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einem aprotischen Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt, wie z.B. Pyridin, Dimethylformamid, erhitzt.
Each Variante f) verfährt man so, daß man das Keton der Formel II in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid mit dem N,H-Dialkylsäureamid (Dimethylformamid, Dimethylacetamid) erwärmt. Das U,M-Dialkylsäureamid wird dabei als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Ausführung der Variante g) des Verfahrens dehydratisiert man 2-Hydroxy-isoflavone der allgemeinen Formel III durch Erhitzen oder durch Erwärmen in einem saurem Medium in polarem Lösungsmittel.
Hat in dem nach einer der Verfahrensvarianten a) bis g) erhaltenen Endprodukt E die Bedeutung von H, dann kann man das erhaltene 7-Hydroxy-5-methylisoflavon-Derivat in an sich bekannter Weise alkylieren, z.B. durch Behandlung mit Alkyl oder substituierten Alkylhalogeniden, -sulfaten, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Ketonen, Dimethylformamid oder Athern mit höherer C-Zahl. Bei Anwendung von Halogenverbindungen wird die Alkylierung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindungsmittels (wie Alkalicarbonat) bzw. bei Alkylbromiden bzw. Alkyl chlor id en, vorzugsweise in Gegenwart von Alkalijodid, unter Erhitzen durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Sie können aber auch aus dem entsprechenden 5-Methyl-7~alkoxyisoflavon durch Kochen mit Lauge unter Zersetzung entstehen.
Die Erfindung betrifft auch Metabolika, bestehend aus 7-substituiertem 5-^ethyl-isoflavon der Formel I und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft somit auch Futterzusätze, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten. Die Verbindungen der allgemeinen
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Forme] U) lwiniicn in einer Menge von 0,0001-0,1 >ö dem Futter auccmJ seht wc» ι dun. Vorteilhafter Gehalt an Wirkstoff ist 0,5-b g/q, besonders vorteilhaft ist eine Konzentration von 2 g Wirkütoii/q Futter; der Wirkstoffgehalt des Futters kann aber euch kleiner oder höher sein. Die Verbindungen der pllgeineinen Formel (i) können erwünBchtenfallß mit Zusatzstoffen vermiculit v/erden. Als Zusatzstoffe können Substanzen mit weiteren biologischen Wirkungen verwendet werden, wie z,B. Vitamine!, Aminosäuren, Cholinchlorid, mineralsaure Salze, Spurelemente und andere biologisch wichtige, bekannte Substanzen. Die Futterzusutze können vorteilhafterweise in Premixen, ferner in Komponenten mit biologischer Funktion enthaltenden Mischungen verwendet werden. Als Zusätze können ferner Verdünnungs-, Lösungs-, Gleitmittel, sowie Trägerund Forniierstoffe verwendet werden. Der Futterzusatz kann als Pulver, Granulat, Pulvermischung, Lösung, Emulsion oder Suspension dem Futter zugefügt werden» Auch Trinkgemische sind verwendbar, die dem Trinkwasser der Tiere beigemischt werden.
Zur Anwendung in der Humantherapie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (l) mit den bekannten Methoden der Arzneimittelbereitung zu Tabletten, Dragees, Pulver&emisehen, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, hauptsächlich zur peroralen Verabreichung verarbeitet. Zur Anwendung in c.er Humantherapie bzw. als Nährmittel oder Stärkungsmittel sind gleichfalls Kombinationen herstellbar indem man z.B. Präparate mit appetitsteigernder-, oder mit einer anderen anabolischen Wirkung, Vitamine, kranzgefässdilatierencie oder auf die Herztätigkeit einwirkende Präparate mit Verbindungen der ^WgffWfc11/0 /§^mel ^ zusamrnen ver~
wendet. Als Abmagerunnsmit tel werden Verbindungen dor allgemeinen Formel Cl) ähnlicherweise mit appeti tverri tigernden-, bzw. mit Abmagerungsmitteln vermischt.
Die folgenden Testresultate zeigen din vorteilhafte anabolische Wirkung der erfindungsgemSssen Verbindungen :
k) Testtiere: Broyler Hahne
Testzoit : 7 Wochen
Anzahl der Tiere pro Gruppe: ?0
Konzentration der Testverbindungen: 2 g/100 kg Futter und
5 g/100 kp; Futter.
T Gewicht nach Futterviirbrauch zu
Gruppe 6 Wochen in g 1 kg Körpergewicht in
Kontrolle 1215 2.75
Verbindung B
£2 g/100 kgjf 1360 2.57
Verbindung B
Q> g/100 kg) 1352 = .50
B/ Testtiere: "sexated" Hähne
Testzeit: 35 Tage
Anzahl der Tiere pro Gruppe: 30
Konzentration der TEstverbindungen: 2 g/100 kg Futter. In der ersten Woche der Vorzuchtzeit und in der ersten Woche der Testzeit bekommen die Tiere ein Beginnfutter und xiflhrend der nachfolgenden Testzeit bekommen sie ein Zuchtfutter. Auf 5-12 Tage bekommen die Tiere Sulfachinoxeline als Coccidiostatisches Mittel.
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Verbindung A Krtrpergewichtszuwachs in %
B , zur Kontrolle gerechnet
Verbindung C f
+ 8,70
Verbindung D + 6,24
Verbindung + 4,33
Verbindung + 3,70
Kontrolle 0,00
Die folgenden Testverbindungen wurden verwendet: Verbindung A = 5-Methyl-7-methoxy-isoflavon Verbindung B = 5-Methyl-7-äthoxy~isoflavon Verbindung C = 5-Methyl-7-£2-Hydroxy-Athoxyy-isoflavon Verbindung D = S-Methyl-^-isopropoxy-isoflavon.
Das Beginnfutter war von der folgenden Zusammensetzung: ' . ·
Mais 60 %, Soja £45%^ 20 %, Luzernenmehl 2%, Fischmehl (Gb%} 10 %, Hefe 3,3%, Kalzium-phosphat 0,6 %, Kalk 2,3 %, Kochsalz 0,3 %, Vitaminpremix I 1,0 %, Mineralpremix I 0,5 %.
Das Zuchtfutter war von der folgenden Zusammensetzung:
Mais 50 %, Weizen 14,9 %, Soja C 45%^ 12,5 %, Haselnuss 9%, Luzernenmehl 2,0 %, Fischmehl (^S %) 4j 5 %, Fleischmehl £hS%) 3,0 %, Kalzium-phosphat 1,0 %, Kalk 1,8 %, Kochsalz 0,3 %, Vitaminpremix II 0,5 %, Mineraipremix I 0,5 %»
Die Vitaminpremixe sind von der folgenden Zusammensetzung:
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V.itami npremi χ T Vii vuninpr-'Miu .·. \ 0,5% 0,55-
Vitamin-Λ 2, Zusammensetzung 000.000 IE 1, ?00. I 000 LE
Vitamin-P., Mangan UOO.000 IE 300. 000 IE
Vitamin-E Eisen 4.000 TE ?. 000 IE
Vitamin-K- Zink UOO mg 400 m^
Vitamin-^ Kupfer 400 " 200 Il
Vitamin-B,- Jod 800 " . 700 Il
Vitamin-B3 Il
Athoxy-m±hyl-		 1.200 " 2. 000 It
Vitamin B6 -chinoline UOO " 500 I!
Vitamin-B,2 10 " 4 It
Nikotinsäure U.000 " 5. 000 It
Cholin-chlorid 100.000 " 100. 000 It
Il
Athoxy-meth yl-chinolm		 25.000 " 25. 000 It
Bacitrazin 6.000 " U. 000 It
Furazolidon 20.000 " -
Ardinon - 25. 000 M
von Mineralpremix
20.000 mg
2.000 "
8.000 "
400 "
150
100 "
zusammengemischt in 100.000 g von Kleie
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-ff
Weitere Einzelheiten des Verfahrene geben wir in den Beispielen bekannt, ohne die Erfindung auf die Beispiele zu beschränken·
Beispiel 1
25 g 2,4-Dlhydroxy-6-methyl-phenyl-benzyl-keton in 100 ml Dimethylformamid werden mit 5 ml Morpholin und 25 ml Triäthyl-orthoformiat unter einer Fraktionierkolonne zum Sieden erhitzt· Der gebildete Alkohol wird abdeetilliert und nach Beendigung der Destillation wird das Gemisch 30 Minuten lang gesiedet (auf Siedetemperatur belassen). Das Heaktlonsgemisch wird mit Wasser verdünnt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und aus Eiseseig umkristallisiert· Es wird ein 7-Hydroxy-5-methyl-isoflavon mit Schmp. 241~242°C erhalten·
Beispiel 2
25 g 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton werden in 500 ml Äther gelöst· Es werden 20 g Zinkcyanid hinzugefügt und die Lösung wird.mit Salzsäuregas gesättigt. Nach 8 Stunden Stehen wird das Lösungsmittel von der ausgeschiedenen Substanz abgegossen und letztere wird 1 Stunde lang mit Wasser geBiedet (zum Sieden erhitzt)· Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und nach Umkristallisieren aus Eisessig erhält man dasselbe 7-Hydroxy-5-methyl-isoflavon wie im Beispiel 1.
Beispiel 3
Ein Gemisch bestehend aus 13 g 7-Hydroxy-5-methyl-
-isoflavon, 75 ml getrockneten Aceton, 13 g getrockneten
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Kaliumkarbonat und 10,5 ml Mathylsulphat wird unter Hühren 4 Stunden lang unter einem Rückflusskühler zum Sieden erhitzt· Dreiviertelteil des Acetons wird aMeßtilliert und dem Rückstand wird Waseer hinzugegeben. Es scheidet ein flookiger Niederschlag aus, welcher filtriert und aus Methanol umkrietalliBiert wird.
Das 5-Methyl-7-athoxy-isoflavon wird in Form von farbloser Kristallen, die bei 112-114 G0 schmelzen,erhalten·
Auf ähnlicher Weise kann das 5-Methyl-7-methoxy- -isoflavon hergestellt werden, Schmp. 117-119 C°.
Beispiel 4
13 g 5-Methyl-7-hydroxy-isoflavon werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 26 g getrocknetem Kaliumkarbonat und 20 ml Isopropylbromid wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang bei einer Temperatur von 800C gerührt· Die abgekühlte Mischung wird auf.Wasser gegossen, das Rohprodukt abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert· Das 5-Methyl-7-isopropoxy-i8oflavon wird in Form von farblosen Nadeln, die bei 94-96°G schmelzen, erhalten·
It ,
Ahnlicherweise wird das 5-Methyl-7-(2-hydroxy- -äthoxy)-isoflavon erhalten· Schmp·: 135-139°C·
Auch die folgenden Verbindungen werden auf diesem Weg hergestellt: 5-Methyl-7-U-methyl-propyloxy)-isoflavon, Schmp.: 84-88 0C,
5-Methyl-7-(5-methyl-butyloxy)-isoflavon, Schmp.: 91-94 0C und das !j-Meth.yl-7-hexadec.yloxy-isoflavon, Schmp.: 65-67 0G.
Beispiel 5
5- Methyl-7-äthox.y-isoflavonwLrd mit einer Lösung von 1 g Natriumhydroxyd in 20 ml 50^-igen wässerigen Äthanol 2 Stunden lan^ zum Sieden erhitzt. Daß abgekühlte Heaktions-
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gemisch wird rait 20 ml Wasser verdünnt und mit Phosphorsäure neutralisiert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Das 2-Hydroxy-4-äthoxy-phenyl-benz.yl-keton wird in Form von bei 53,5 0G schmelzenden Kristallen erhalten. Ahnlicherweise werden die folgende Verbindungen hergestellt: das 2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl-benzyl-keton, Schmp.: 9U0C, das 2-Hydroxy-4-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl-benzyl-keton, Schmp.: 117-1190C,
das 2-H.ydroxy-4-isopropoxy-phenyl-benz.yl-keton, Schmp.t 58,5-59,50G,
das 2-Hydroxy-4-(2-methyl-propyloxy)-phenyl-benzyl-keton, Schmp.: 57-590G und das
2-Hydroxy-4-(3-methyl-butyl-oxy)-phenyl-benzyl-keton, Schmp.: 60-61,5°G
Beispiel 6 Futter Mais für Geflügelzucht
Futterweizen 40,0 kg
Kleie 20,0 kg
Extrahierte Soyabohne 6,0 kg
Extrahierter Erdnuss 13,0 kg
Luzernenmehl 11,5 kg
Extrahierter Sonnenblumensamen 1,4 kg
Kalium-Phosphor Präparat "FoszkaM" 4,0 kg
Futterkalk 0,5 kg
Futtersalz 2,3 kg
Vitaminpremix 2 0,3 kg
Mineralpremix II 0,5 kg
* 0,5 kg
....100,0 kg
2 g 5-Methyl-7-isoProPoyloxj-i^oflavon/10ü kg Futtergemisch
Kleie 2432799
Beispiel 7 Futter für Extrahierte Soyabohne uchweino
Extrahierter Erdnuss 22,0 kg
Leinsamenmehl 15,0 kg
Luzernenmehl 6,0 kg
Milchpulver 14,0 kg
Fischmehl 4,0 kg
Hefe 15,0 kg
Futterkalk 10,0 kg"
Futtersalz 2,0 kg
Yitaminpremix 6,0 kg
Mineralpremix 1,5 kg
3,0 kg
1,5 kg
....100,0 kc
+ 2g 5-Methyl-7-iBopropyloxy-iBO±'lavon/100 kg Futtergemisch
409885/U9A
Beispiel 8
Eine Tablette, die für eine orale Verwendung- bei Menschen geeignet ist, wird aus den nachfolgenden Komponenten in den folgenden Mengen gepresst:
Wirkstoff der Formel I 0,100 g
Kartoffelstärke 0,084 g
Magnesium-stearat . 0,010 g
Polyvinylpyrrolidin 0,006 g
0,200 g
Die Tabletten sind bei einer Temperatur von 40-550C stabil,und die Desintegrationszeit betrifft 6-8 Minuten.
Beispiel 9
Eine Tablette kann von den folgenden Komponenten gepresst werden:
Wirkstoff der Formel I 0,1 g Avicel (Encompress) 0,1 g
0,2 g .
A09885/ U94

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    machqereicht]
    1) 7-Substituierte 5-Nethyl-ißoflavon-derivate der allgemeinen Formell
    in der
    fi Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch OH und/oder Aryl substituierte gerade oder verzweigte C^- bis C^-Alkylgruppe,
    H und Ή? gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und
    E Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
    2) S-Kethyl^-hydroxy-isoflavon.
    3) 5-Methyl-7-Inethoxy-isoflavon.
    4) 5-Methyl-7-äthoxy-isoflavon.
    5) ^-Methyl-^-isopropyl-isoflavon.
    6) 5-Methyl-7-(2-niethyl-propyloxy)-icoflavon.
    7) 5-Kethyl-7-(3-methyl-butyloxy)-isof1avon.
    8) 5-Methyl-7-hexadecyloxy-isoflavon.
    g) Verfahren zur Herstellung von 7-subs±ituierten 5-Methyl-isoilavon-derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Ketone der allgemeinen Formel II, worin R , H und Ry die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators mit Orthoameisensäurealkylester reagieren läßt oder
    b) Ketone der allgemeinen Formel II in gegenwart von Halogenwasserstoff säure mit Wasserstoffcyanid und/oder Cyansalzen reagieren laßt oder
    0 9 8 8 5 / 1 U 9 U
    I NACHaEREICHT |
    ο) Ketone der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Alkalimetalls mit Ameisensäurealkylester reagieren läßt oder
    d) Ketone der allgemeinen Formel II mit Alkyloxalylhalogeniden reagieren läßt und den so erhaltenen Isoflavonester verseift und/oder decarboxyliert oder
    e) Ketone der allgemeinen Formel II mit organischen Carbonsäureanhydriden reagieren läßt oder
    f) Ketone der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Phosphoroxychlorid mit einem N,N-Dialkylsäureamid reagieren lä-ßt oder
    g) 7-substituierte 5-Methylisoflavone der allgemeinen Formel III
    i3
    (III)
    in der R , R , R* und R die oben angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene, anstelle R ein Vasserstoffatom enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I alkyliert.
    10) Metabolika, bestehend aus 7-substituiertem 5-Methylisoflavon der Formel I und Üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
    409885/U9 4
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