[go: up one dir, main page]

CH648303A5 - Chinoxalin-1,4-dioxyd-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der tiermast. - Google Patents

Chinoxalin-1,4-dioxyd-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der tiermast. Download PDF

Info

Publication number
CH648303A5
CH648303A5 CH3587/81A CH358781A CH648303A5 CH 648303 A5 CH648303 A5 CH 648303A5 CH 3587/81 A CH3587/81 A CH 3587/81A CH 358781 A CH358781 A CH 358781A CH 648303 A5 CH648303 A5 CH 648303A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
general formula
compound
compounds
formula
group
Prior art date
Application number
CH3587/81A
Other languages
English (en)
Inventor
Pal Dr Benko
Daniel Bozsing
Janos Gundel
Karoly Dr Magyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CH648303A5 publication Critical patent/CH648303A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Chinoxalin-l,4-dioxyd-Deri-vate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Präparate, insbesondere Futterkonzentrate, Futterzusätze bzw. Futter.
Es ist bekannt, dass bestimmte Chinoxalin-l,4-dioxyd-Derivate antimikrobielle und gewichtssteigernde Eigenschaften besitzen. In der US Patentschrift Nr. 3 371 090 werden Schiff-Basen des 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyds beschrieben. Andere Chinoxalin-l,4-dioxyd-Derivate werden in der belgischen Patentschrift Nr. 764 088 und in der BRD Patentschrift Nr. 1 670 935 offenbart. Weitere Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate sind aus der US Patentschrift Nr. 3 344 022 und der DOS 2 354 252 bekannt geworden.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Chinoxa-lin-l,4-dioxyd-Derivate der allgemeinen Formel (I)
CH - Q - U)n R1
i
O
worin
R1 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R2 Hydroxy und
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 303
R3 Wasserstoff bedeuten, oder R2 und R3 zusammen eine chemische Bindung bilden, Q ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellt, A Wasserstoff, Hydroxymethyl, niederes Alkyl, Phenyl-(niederes Alkyl) oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, n für 0 oder 1 steht,
B Nitro, Cyano, Halogen, gegebenenfalls halogen- oder nitro-substituiertes Phenyl, Pyridyl, Chinolyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) bedeutet,
- CH - CH -H^O-CHg OH
in welcher
R5 für Wasserstoff oder niederes Alkylcarbonyl steht und
R4 Nitro, Amino, Trifluoromethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, oder
A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, höchstens zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltenden, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei die Heteroatome der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff angehören,
mit der Bedingung, dass falls Q ein Stickstoffatom ist, n für 0 und B für eine Gruppe der allgemeinen Formel IV stehen, und mit der weiteren Bedingung, dass falls Q für ein Kohlenstoffatom steht n 1 ist, und B von einer Gruppe der allgemeinen Formel (IV) verschieden ist,
und biologisch geeignete Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome und können in Form von razemischen Mischungen oder Enan-tiomeren vorliegen. Die Erfindung umfasst sowohl die raze- • mischen Formen als auch die Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Unter dem Ausdruck «niederes Alkyl» sind geradkettige oder verzweigte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw.). Der Ausdruck «Phenyl-(niederes Alkyl)» bezieht sich auf phenylsub-stituierte niedere Alkylgruppen (z. B. Benzyl, a-Phenyl-äthyl, ß-Phenyläthyl, ß,ß-Diphenyl-äthyl usw.). Der Ausdruck «niederes Alkoxy» betrifft geradkettige oder verzweigte niedere Alkyläthergruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.). Die «niederen Alk-oxycarbonylgruppen» enthalten die oben definierten Alk-oxygruppen (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl usw.). Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die «niederen Alkylcarbonylgrup-pen» sind die Säurereste von niederen Alkancarbonsäuren mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.).
A und B können zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, höchstens zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei die Heteroatome der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff angehören, z. B. eine 4-Oxo-2-thion-5-thiazo-lidinyl-, 2,4-Dioxo-5-thiazolidinyl, 4-Oxo-2-imino-5-thiazo-lidinyl, Imidazolidinyl-, 2,4-Dioxo-imidazolidinyl, Pyrimidi-nyl, 4,6-Dioxo-2-thion-5-pyrimidinyl-, Oxazolyl-, 5-Oxo-4-oxazolyl-, 2-Phenyl-5-oxo-4-oxazolyl-Gruppe usw. darstellen.
Die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können biologisch geeignete Säureadditionssalze bilden. Zur Salzbildung können geeignete anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure, Salpetersäure s usw.) oder organische Säuren (z.B. Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure usw.) eingesetzt werden.
Eine vorteilhafte Untergruppe stellen jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in welchen R1 für Wasser-lo stoff steht.
Eine andere vorteilhafte Untergruppe stellen jene Verbin-Z|. düngen der allgemeinen Formel (I) dar, in welchen A und B
— H (IV) zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom, an wel ches sie gebunden sind, eine Thiazolidinylgruppe bilden, wel-15 che gegebenenfalls ein oder zwei exocyclische Sauerstoff-und/oder Schwefelatom(e) und/oder Iminogruppe(n) enthalten kann.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate: 20 RS-( 1,4-Dioxo-2-chinoxalinyl)-(4'-oxo-2'-thion-5/-thiazoli-dinyl)-methanol,
2S-(—)-threo-2-( 1 ',4'-Dioxo-2'-chinoxalinyl-methyliden)-
amino-1 (p-nitro-phenyl)-1,3-propandiol, RS-l-Hydroxy-l-(r,4'-dioxo-2'-chinoxalinyl)-2-nitro-25 propan.
Weitere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die in den anderen Beispielen aufgezählten Derivate. Hervorragende Eigenschaften besitzt die Verbindung nach Beispiel 7 der Formel (IX).
S
I
CH
\
m I
c=o
(IX)
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinoxalin-l,4-dioxyd-Derivaten 45 der allgemeinen Formel (I) und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
50
55
CH=Z
(II)
6o worin Z für ein Sauerstoffatom oder zwei niedere Alk-oxygruppen steht und R1 die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt,
(III)
worin Q, A, B und n die obige Bedeutung haben, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) oxydiert,
w
CH -
r2
4 - (A)
N
B
ti
(V)
worin Q, A, B, n, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen is Formel (I), worin R2 für Hydroxy und R3 für Wasserstoff stehen und A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 4-Oxo-2-thion-5-thiazoli-dinylgruppe bilden, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), 20
Hlg
CH - COOK
25
(VI)
30
worin R für niederes Alkyl steht, Hlg Halogen ist und R1 die obige Bedeutung hat, mit Ammoniumdithiocarbamat der Formel (VII) umsetzt,
S
35
H.NS-C-NH,
(VII)
oder 40
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R2 und R3 zusammen eine chemische Bindung bilden, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 für Hydroxy und R3 für Wasserstoff stehen, dehydratisiert, oder 45
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, höchstens zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltenden, gegebenenfalls substituierten Hetero- 50 cyclus bilden, wobei die Heteroatome der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff angehören und der Heterocyclus mit ein oder zwei Schwefelatom(en) substituiert ist,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher A und 55 B zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, höchstens zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltenden, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei die Heteroatome der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder 60 Stickstoff angehören und der Heterocyclus mit einem oder zwei Sauerstoffatom(en) und/oder Iminogruppe(n) substituiert ist, mit Phosphorpentasulfid oder Kohlenstoffdisulfid umsetzt, oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen 65 Formel (I), in welchen R5 niederes Alkylcarbonyl ist, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R5 für Wasserstoff steht, acyliert, oder
648303
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R5 für Wasserstoff steht, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R5 für niederes Alkylcarbonyl steht, hydrolysiert, oder h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R4 Amino bedeutet, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für Nitro steht, mit einem geeigneten Reduzierungsmittel reduziert, oder i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R4 für niederes Alkoxy steht, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Amino ist, diazotiert, und das erhaltene Diazoniumsalz,
ohne oder nach Isolierung, mit einem niederen Alkanol umsetzt,
erwünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomere auftrennt, und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Nach der Methode a) des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) in einem inerten Lösungsmittel und vorteilhaft in Gegenwart einer Base als Katalysator durchgeführt werden. Der Überschuss einer der Reaktionskomponenten kann auch als Lösungsmittel dienen. Als inerte Lösungsmittel können z.B. Wasser, Dimethylformamid, niedere Alkanole (z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Buta-nol, sek.-Butanol, n-Hexanol), chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid usw.), basische oder neutrale aromatische oder heteroaromatische Verbindungen (z. B. Pyridin, Chinolin, Benzol, Toluol, Xylole usw.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan), aliphatische Nitroverbindungen (z.B. Nitromethan, Nitroäthan, Nitropropan), aliphatische Carbonsäureester (z. B. Äthylacetat), bei etwa 50-80 °C flüssige sekundäre oder tertiäre Amine (z.B. Piperidin, Diätha-nolamin, Triäthanolamin, N-Methyl-äthanolamin, N,N-Dimethyl-äthanolamin, N-Methyl-diäthanolamin, Triiso-propylamin, N,N-Dibutyl-äthanolamin usw.) oder Gemische der obigen Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Wahl des geeigneten Lösungsmittels liegt innerhalb der Kenntnisse des Fachmannes.
Zur Beschleunigung der Umsetzung kann dem Reaktionsgemisch vorteilhaft ein basischer Katalysator zugefügt werden. Zu diesem Zweck können vorteilhaft aus schwachen Säuren und starken Basen gebildete Salze (z.B. Natriumace-tat), Ammonia, primäre, sekundäre oder tertiäre Amine (z.B. n-Butylamin, Diäthylamin, Allylamin, Triäthylamin, Benzylamin, Äthanolamin, Äthylendiamin, 2-Amino-heptan, l-Amino-2-propanol, Piperidin oder 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol) eingesetzt werden. Als Katalysator sind auch Verbindungen, welche mindestens eine primäre Aminogruppe und eine sekundäre Aminogruppe enthalten und im allgemeinen einen pKb-Wert zwischen 3 und 5 besitzen, geeignet. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren können als Katalysator weiterhin Alkalimetallfluoride, Zink(II)-fluorid, basische Ionenaustauscher des Amin-Typs (z.B. schwach basische Polystyrol-polyamine oder Diäthylami-nogruppen tragende Polystyrolharze) oder Alkalimetallhy-droxyde Verwendung finden.
Als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) können vorteilhaft die freien Aldehyde (Z steht für ein Sauerstoffatom) verwendet werden, aber die Dialkylacetale können ebenfalls eingesetzt werden (Z steht für zwei niedere Alk-oxygruppen). Das Molverhältnis der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) kann zwischen etwa 1:1 und 1:1,5 liegen. Es ist vorteilhaft, die beiden Reaktionskomponenten in einer etwa äquimolaren Menge zu verwen
648 303
den. Die Menge des Katalysators kann innerhalb von breiten Grenzen variieren und ist kein wesentliches Merkmal. Der Katalysator kann in einer Menge von etwa 0,1-100 Gew.-%, vorteilhaft etwa 0,5-30 Gew.-%, - auf den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) berechnet - eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 0 °C und etwa 100 °C liegen, und man arbeitet vorteilhaft bei etwa 20-80 °C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionsfähigkeit der Reaktionskomponenten und der Reaktionstemperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen etwa 30 Minuten und etwa 8 Stunden. Die Reaktion kann auch unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, man arbeitet jedoch zweckmässig unter atmosphärischem Druck.
Nach der Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) oxydiert. Die Oxydation wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Es werden vorteilhaft Persäuren (wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlor-perbenzoesäure usw.) verwendet. Nach einer anderen Ausführungsform der Oxydation wird die Persäure im Reaktionsgemisch aus der entsprechenden Carbonsäure riiit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in situ hergestellt. Die Reaktion kann zwischen etwa 10 °C und 80 °C durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann vorteilhaft der Überschuss der wässrigen Persäurelösung dienen.
Nach der Verfahrensvariante c) wird eine Verbindimg der allgemeinen Formel (VI) mit Ammoniumdithiocarbamat umgesetzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem wäss-rig-sauren Medium durchgeführt. Man arbeitet zweckmässig in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure (z. B. Salzsäure). Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieser Verfahrensvariante wird die Reaktion in wässrigem Medium bei Raumtemperatur begonnen und nach Zugabe der Mineralsäure unter Erwärmen fortgesetzt.
Nach der Verfahrensvariante d) wird die Dehydratisie-rung in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aprotische Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Di-methylsulfoxyd usw.) dienen. Die Dehydratisierung wird zweckmässig in Gegenwart eines protonhaltigen Katalysators durchgeführt. Als Katalysator eignen sich aliphatische, aromatische oder heteroaromatische Carbonsäuren, deren Anhydride, Sulfonsäuren und auch Mineralsäuren, vorteilhaft Essigsäure, Essiganhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid usw. Die Reaktionstemperatur ist nicht ein Merkmal entscheidenden Charakters und kann vorteilhaft zwischen 0 °C und 40 °C, insbesondere bei etwa Raumtemperatur liegen. Die Hydroxyverbindungen können der Dehydratisierung ohne oder nach Isolierung unterworfen werden.
Nach der Verfahrensvariante e) wird ein exocyclisches Sauerstoffatom oder eine exocyclische Iminogruppe in an sich bekannter Weise gegen ein Schwefelatom ausgetauscht. Die Reaktion kann mit Hilfe von Phosphorpentasulfid oder Kohlenstoffdisulfid durchgeführt werden, aber andere geeignete Sulfurierungsmittel können auch eingesetzt werden. Bei der Anwendung von Kohlenstoffdisulfid wird vorteilhaft in geschlossenem Gefass bei einer Temperatur von etwa 140-180 °C gearbeitet. Verwendet man Phosphorpentasulfid, beträgt die Reaktionstemperatur vorteilhaft etwa 120-160°C.
Nach der Verfahrens variante f) wird die Acylierung in an sich bekannter Weise durchgeführt. Es können die üblichen Acylierungsmittel verwendet werden, vorteilhaft die entsprechenden Säureanhydride, Säurehalogenide - insbesondere Chloride - und Ester. Die Acylierung wird unter Erwärmen, vorteilhaft zwischen etwa 60 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft apolare Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol,
Xylol) oder ein Überschuss des Acylierungsmittels (z. B. Essigsäureanhydrid) dienen.
Nach der Verfahrensvariante g) des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Hydrolyse in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man kann in saurem Medium (mit Hilfe einer Mineralsäure, wie Salzsäure usw.) oder basischem Medium (z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds oder eines niederen Alkylamins wie Methylamin) arbeiten. Die Reaktion kann in wässrigem oder alkoholischem Medium durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 35 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Nach der Verfahrensvariante h) wird die Reduktion nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Es können vorteilhaft komplexe Metallhydride (z.B. Natriumborhydrid), Natriumsulfid oder eine Bechamps-Reduktion (Eisen und Salzsäure, Zink und Salzsäure) verwendet werden. Man arbeitet bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C und Raumtemperatur. Bei der Auswahl des Reduktionsmittels muss darauf geachtet werden, dass die Chinoxalin-l,4-dioxyd-Struktur unverändert bleiben soll.
Nach der Verfahrensvariante i) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Aminogruppe in an sich bekannter Weise gegen eine Alkoxygruppe ausgetauscht. Die Diazotie-rung wird unter Kühlen, zwischen — 5 °C und etwa + 5 °C mit Hilfe eines Alkalimetallnitrits und einer Mineralsäure durchgeführt. Das gebildete Diazoniumsalz wird - nach oder vorteilhaft ohne Isolierung - unter Erwärmen mit dem entsprechenden Alkanol umgesetzt.
Ein erhaltenes Isomerengemisch kann nach an sich bekannten Methoden in die Enantiomere aufgetrennt werden. Die Auftrennung kann vorteilhaft durch übliche Resolvie-rungsmassnahmen erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) basischen •Charakters können in ihre biologisch geeignete Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung der Base der allgemeinen Formel (I) mit einer etwa moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II), (III) und (V) sind bekannte Verbindungen oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VI) können so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel (VIII),
Hlg-CH2-COOR (VIII)
worin Hlg für Halogen und R für niederes Alkyl stehen, umsetzt.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf Grund ihrer gewichtszunahmesteigernden und antibakteriellen Eigenschaften in der Tierzüchtung Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können für die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen bakteriellen Infektionen - entweder lokal oder systematisch-eingesetzt werden. Diese Verbindungen sind gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien wirksam, z.B. gegenüber den folgenden Bakterienarten: Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococ-cus aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida.
Die minimale hemmende Konzentration der verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegenüber den obigen Bakterienstämmen liegt zwischen 0,5 und 120 y/ ml.
Die gewichtszunahmesteigernde Wirksamkeit der erfin-
6
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
648 303
dungsgemässen neuen Verbindungen wird durch den nachstehenden Test nachgewiesen. Als Versuchstiere werden Schweine verwendet. Für jede Dosis werden aus je 6 Tieren bestehende Gruppen eingesetzt, und jeder Versuch mit je 6 Schweinen wurde dreimal wiederholt. Das zur Fütterung der Schweinegruppen verwendete Futter enthielt 50 mg/kg Chin-oxalin-l,4-dioxyd-Derivat der allgemeinen Formel (I). Die Mästung der Tiere erfolgte unter identischen Umständen, und sämtliche Tiergruppen verzehrten ansonsten dieselbe Menge des Futters identischer Zusammensetzung. Die Kontrollgruppe erhielt ein Futter in derselben Menge, aber ohne Chinoxalin-l,4-dioxyd-Derivat der allgemeinen Formel (I). Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle I zu-sammengefasst.
Tabelle I
Test-Verbindung Auf die Kontroll- Auf die Kontrollgruppe
(Beispiel Nr.) gruppe bezogene bezogene, 1 kg durchschnittliche Gewichtszunahme betägliche Gewichts- wirkende Futtermenge Steigerung
2 137,8% 87,1%
5 129,5% 86,0%
7 150,2% 72,0%
Es ist aus den obigen Versuchsergebnissen ersichtlich, dass die unter Anwendung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen gefütterten Tiere eine wesentlich höhere Gewichtszunahme zeigen als die Tiere der Kontrollgruppe. Gleichzeitig kann dieselbe Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Menge des Futters erreicht werden, was auf eine wesentlich verbesserte Futterwertung hinweist.
Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemässen neuen Verbindungen besteht darin, dass sie sich aus dem tierischen Organismus viel leichter entleeren, d.h. den Organismus binnen viel kürzerer Zeit verlassen als die bekannten Chinoxa-lin-l,4-dioxyd-Derivate. Das bedeutet, dass die Wartungsdauer der erfindungsgemässen neuen Verbindungen wesentlich kürzer ist als dieselbe der bekannten Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivate, was bei der Tierzüchtung von grosser Wichtigkeit ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind gegenüber Nutztieren so wenig toxisch, dass sie praktisch als atoxisch angesehen werden können.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Präparate zur Anwendung in der Tierzüchtung, welche in einer wirksamen Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n, A, B, Q, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, oder ein biologisch geeignetes Salz davon und inerte, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemässen Präparate können in Form von in der Tiermedizin üblichen Präparaten vorliegen, z.B. als Tabletten, Dragées, Bolus usw. Diese Präparate können die üblichen inerten Träger oder Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe enthalten und nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Futterkonzentrate, Futterzusätze und Futter, welche in einer wirksamen Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n, A, B, Q, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, oder ein biologisch geeignetes Salz davon und in der Futter-konzentrat- bzw. Futterbereitung übliche essbare, feste oder flüssige Trägersubstanzen und Hilfstoffe enthalten.
Präparate, insbesondere von Futterkonzentraten, Futterzusätzen und Futtern können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n, A, B,
Q, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, oder ein biologisch geeignetes Salz davon mit den in der Futterkonzentrat- und Futterbereitung üblichen, essbaren, festen oder flüssigen Trägersubstanzen und Hilfsstoffen vermischt.
Als Trägersubstanz ist jede Substanz pflanzlichen oder tierischen Ursprungs geeignet, die zur Fütterung dient. Als Trägersubstanz werden zweckmässig Weizengriess, Gerste, Roggen, Hafermehl, Reiskleie, Weizenkleie, Sojamehl, Maiskeimlingmehl, Knochenmehl, Luzernenmehl, Sojagries, Fleischmehl, Fischmehl oder ihre Gemische verwendet. Eine besonders vorteilhafte Trägersubstanz ist ein faserfreies Grünpflanzenfutterkonzentrat mit erhöhtem Eiweissgehalt, z.B. VEPEX".
Als Hilfstoff können z. B. Siliciumdioxyd, Benetzungsmittel, Antioxydante, Stärke, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat, Sorbinsäure usw. verwendet werden. Das Benetzungsmittel kann z. B. irgendein nicht-toxisches Öl, vorteilhaft Soja-, Mais- oder Mineralöl sein. Als vorteilhaftes Benetzungsmittel haben sich die verschiedenen Alkylenglykole erwiesen. Als Stärke wird Mais-, Weizen- oder Kartoffelstärke angewandt.
Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemässen Präparate kann innerhalb von breiten Grenzen variieren. Die Futterkonzentrate können im allgemeinen etwa 5-80 Gew.-%, vorteilhaft etwa 10-80 Gew.-%, insbesondere 20-50 Gew.-% Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) enthalten. Der Wirkstoffgehalt des gebrauchsfertigen verdünnten Futters kann etwa 1-400 ppm, insbesondere 10-100 ppm betragen. Die Futterzusätze bzw. Konzentrate können übliche Vitamine (z.B. Vitamine A, B,, B2, B3, B6, Bi2, E, K) und Spurelemente (z. B. Mn, Fe, Zn, Cu, J) enthalten.
Das Futterkonzentrat kann nach seiner Verdünnung zum Füttern der Tiere verwendet werden; mit dem Futter können dagegen die Tiere unmittelbar gefüttert werden.
Die erfindungsgemässen Futter können zur Fütterung von verschiedenen Nutztieren - wie Schweinen, Schafen, Rindern, Geflügel, insbesondere Schweinen - verwendet werden.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden unter Anwendung eines Koffler-Gerätes bestimmt.
Beispiel 1
Herstellung von RS-1-Hydroxy-l-(2'-chinoxalinyl-1 ',4'-dioxyd)-2-nitroäthan
19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd und 0,85 g (0,01 Mol) Piperidin werden in 200 ml Isopropanol gelöst, worauf 6,1 g (0,1 Mol) Nitromethan tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei 50 °C gerührt, abgekühlt und filtriert. Es werden 18,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 75%. F.: 198-200 °C.
Beispiel 2
Herstellung von RS-1-Hydroxy-l-(2'-chinoxalinyI-1 ',4'-dioxyd)-2-nitropropan
19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd und 7,5 g Nitroäthan werden in Analogie zu im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 2 Stunden lang umgesetzt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 87% (23 g) erhalten. F.: 196-197 °C.
Beispiel 3
Herstellung von RS-l-(2'-Chinoxalinyl-r,4'-dioxyd)-2-nitro-1,3-propandiol
Ein Gemisch von 9,5 g (0,05 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-1,4-dioxyd, 4,55 g (0,05 Mol) 2-Nitro-äthanol, 100 ml Iso-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 303
propanol und 0,4 g Piperidin wird bei 40 °C 4 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 36%. F.: 65-70 °C.
Beispiel 4
Herstellung von 2R-(—)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-1 ',4'-dioxyd)-amino-l -(p-nitro-phenyl)-
1,3-propandiol Ein Gemisch von 19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-1,4-dioxyd, 21,2 g (0,1 Mol) 2R-(—)-threo-2- Amino-l-(p-nitro-phenyl)-l,3-propandiol, 250 ml Isopropanol und 4 ml Essigsäure wird 4 Stunden lang bei 70 °C gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert. Es werden 35,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 92%. F.: 176-178 °C, [ct]20D = +7,03° (c = 0,5%, Dimethylsulf-oxyd).
Beispiel 5
Herstellung von 2S-(—)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-1 ',4'-dioxyd)-amino-1 -(p-nitro-phenyl)-
1,3-propandiol 19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd und 21,2 g (0,1 Mol) 2S-(—)-threo-2-Amino-1-ö>-nitro-phenyl)-1,3-propandiol werden unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 92% erhalten (35,4 g). F.: 192-193 °C, [a]20D = -7,03° (c = 0,5%, Dimethylsulf-oxyd).
Beispiel 6
Herstellung von 2S-(—)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-1 ',4'-dioxyd)-amino-1 -(p-nitro-phenyl)-
3-acetoxy-propanol 19,2 g (0,05 Mol) 2S-(—)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-r,4'-dioxyd)-amino-l-(p-nitro-phenyl)-l,3-propandiol werden in 130 ml Essigsäureanhydrid 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Es werden 10 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 47%. F.: 266-268 °C, [a]20D = —5,50° (c = 0,5%, Dimethylsulfoxyd).
Beispiel 7
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol
Ein Gemisch von 19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-1,4-dioxyd, 13,3 g (0,1 Mol) 4-Oxo-thiazolidin-2-thion, 200 ml Isopropanol und 4 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 30,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 95%. F.: 293-294°C.
Beispiel 8
Herstellung von RS-(3-Methyl-2-chinoxalinyl-1,4-dioxyd)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol
Ein Gemisch von 2,0 g (0,01 Mol) 3-Methyl-2-formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd, 1,33 g (0,01 Mol) 4-Oxo-thiazolidin-2-thion, 50 ml Isopropanol und 0,4 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird wie im Beispiel 7 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 2,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 80%, F.: 213-215 °C.
Beispiel 9
Herstellung von RS-(2-ChinoxaIinyl-l,4-dioxyd)-(2',4'-diketo-5'-imidazolidinyl)-methanol Ein Gemisch von 9,5 g (0,05 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-1,4-dioxyd, 3,6 g (0,05 Mol) 2,4-Diketo-imidazolidin, 100 ml Isopropanol und 2 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird 5 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt filtriert und getrocknet. Es werden 12,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82,7%. F.: 190°C (Zersetzung).
Beispiel 10
Herstellung von RS-(a-Hydroxy-2-chinoxalinyl-1,4-dioxyd)-thiobarbitursäure Ein Gemisch von 19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-1,4-dioxyd, 11,2 g (0,1 Mol) Thiobarbitursäure, 180 ml Isopropanol und 0,4 g Piperidin wird bei 60 °C 3 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 33 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 98,7%. F.: über 300 °C.
Beispiel 11
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(2'-thion-4'-hydroxy-6'-amino-5'-pyrimidinyl)-methanol 9,5 g (0,05 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd werden in 100 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt. Eine Mischung von 7,16 g (0,05 Mol) 2-Thion-4-on-6-imino-pyrimidin und 5 Tropfen Piperidin wird zugegeben. Die Reaktionslösung wird bei 0-5 °C 8 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 95% (15,8 g) erhalten. F.: über 350°C.
Beispiel 12
Herstellung von E-2-Thion-4-hydroxy-6-amino-5-(2'-chinoxalinyl-methyliden-1 ',4'-dioxyd)-pyrimidin Ein Gemisch von 3,3 g (0,01 Mol) RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(2'-thion-4'-hydroxy-6'-amino-5'-pyrimidinyl)-methanol, 30 ml Dimethylformamid und 3 Tropfen Trifluor-essigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wird in eiskaltes Wasser gegossen und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 2,84 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 90%. F.: über 300 °C.
Beispiel 13
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(2'-phenyl-5'-on-4'-oxazolyl)-methanol Ein Gemisch von 19 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-1,4-dioxyd, 16,1 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-5-oxazolon, 250 ml Isopropanol und 0,85 g (0,01 Mol) Piperidin wird bei 50 °C 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen wird die rotfarbige Suspension filtriert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 60% (21 g) erhalten. F.: 158-160 °C (Zersetzung).
Beispiel 14
Herstellung von E-2-Phenyl-4-(2'-chinoxalinyl-methy liden-1 ',4'-dioxyd)-5-oxazolon Ein Gemisch von 19 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-1,4-dioxyd, 17,9 g (0,1 Mol) N-Benzoyl-glycin, 150 ml Essigsäureanhydrid und 15 g (0,18 Mol) Natriumacetat wird eine Stunde lang bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und nacheinander mit Wasser und Isopropanol gewaschen. Es werden in Form von rotfarbigen Kristallen 21,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65%. F.: 216-218 °C.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
648 303
Beispiel 15
Herstellung von E-2-Phenyl-4-(2'-chinoxalinyl-methyliden-1 ',4'-dioxyd)-5-oxazolon Ein Gemisch von 3,51 g (0,01 Mol) RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(2'-phenyl-5-on-4'-oxazolyl)-methanol, 10 ml Dimethylformamid und 3 Tropfen Trifluoressigsäureanhy-drid wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und filtriert. Es werden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 218-220 °C. Ausbeute 90%.
Beispiel 16
Herstellung von E-2-Thion-4-oxo-5-(2'-chinoxalinyl-
methyliden-1 ',4'-dioxyd)-thiazolidin 3,23 g (0,01 Mol) RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol werden in 16 ml eines 1:1 Gemisches von Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid suspendiert. Der gebildeten Suspension wird in kleinen Portionen 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, das ausgeschiedene feste Produkt filtriert und mit Äthanol gewaschen. Es werden 2,14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 70%. F.: 190-195°C.
Beispiel 17
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol Ein Gemisch von 14,6 ml (0,05 Mol) RS-(2-Chinoxa-linyl)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol und 100 ml 12%iger Peressigsäure wird bei 50 °C 20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen mit einer 10 N Natriumhydroxydlösung neutralisiert und filtriert. Es werden 13,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 81%. F.: 293-294°C.
Beispiel 18 Herstellung von RS-2-Chlor-3-hydroxy-(2'-chinoxalinyl-1 ',4'-dioxyd)-propionsäure-äthylester 9,5 g (0,05 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd und 6,13 g (0,05 Mol) Chloressigsäureäthylester werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Die Reaktionslösung wird eingedampft, filtriert und getrocknet. Es werden 11,73 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 75%. F.: 205-206 °C.
Beispiel 19
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol Ein Gemisch von 15,6 g (0,05 Mol) RS-2-Chlor-3-hydro-xy-3-(2'-chinoxalinyl-1 ',4'-dioxyd)-propionsäure-äthylester, 5,5 g (0,05 Mol) Ammoniumdithiocarbamat und 50 ml Wasser wird bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml 6 N Salzsäure während einer kurzen Zeit zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen und Filtrieren werden 10,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65%. F.: 293-294°C.
Beispiel 20
Herstellung von 2S-(—)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-r,4'-dioxyd)-amino-l-(p-nitro-phenyl)-
1,3-propandiol Ein Gemisch von 21,3 g (0,05 Mol) 2S-(—)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-1 ',4'-dioxyd)-amino-1 -(p-nitro-phenyl)-3-acetoxy-propanol und 200 ml wässrigem Methylamin wird bei 35-40 °C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 80% erhalten (15,3 g). F.: 190-192 °C.
Beispiel 21
Herstellung von 2S-(—)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-r,4'-dioxyd)-amino-l-(p-äthoxy-phenyl)-
1,3-propandiol 17,7 g (0,05 Mol) 2S-(-)-threo-2-(2'-Chinoxalinyl-methyliden-1 ',4'-dioxyd)-amino-1 -(p-amino-phenyl)-1,3-propandiol werden in 100 ml 25%iger Salzsäure gelöst. Eine Lösung von 8,6 g (0,125 Mol) Natriumnitrit und 15 ml Wasser wird unter einer Temperatur von 5 °C tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt, worauf 20 ml Äthanol zugefügt werden und das Reaktionsgemisch bei 50 °C eine Stunde lang gerührt wird. Nach Abkühlen und Filtrieren werden 8,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 42%. F.: 220-221 °C.
Beispiel 22
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-2'-imino-5'-thiazolidinyl)-methanol 19,0 g (0,1 Mol) 2-Formyl-chinoxalin-l,4-dioxyd und 11,6 g (0,1 Mol) 4-Oxo-2-imino-thiazolidin werden unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Es werden 25,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82%. F.: 220°C.
Beispiel 23
Herstellung von RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol Ein Gemisch von 6,1 g (0,02 Mol) RS-(2-Chinoxalinyl-l,4-dioxyd)-(4'-oxo-2'-imino-5'-thiazolidinyl)-methanol, 1,9 g (0,025 Mol) Kohlenstoffdisulfid und 50 ml Äthanol wird bei 160 °C in geschlossenem Raum 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Es werden 5,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 85%, F.: 293-294 °C.
Beispiel 24
Es wird für Ferkel ein Prämix folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge
Vitamin A 3 000 000 IE
Vitamin D3 600 000 IE
Vitamin E 4 000 IE
Vitamin K3 400 mg
Vitamin B! 600 mg
Vitamin B2 800 mg
Vitamin B3 2 000 mg
Vitamin B6 800 mg
Vitamin B12 10 mg
Nyacin 4 000 mg
Cholinchlorid 60 000 mg
Wirkstoff nach Beispiel 7 10 000 mg
Butylhydroxytoluol (Antioxydant) 30 000 mg
Aromastoffe 8 000 mg
Natriumsaccharat 30 000 mg Spurelemente:
Mn 8 000 mg
Fe 30 000 mg
Zn 20 000 mg
Cu 6 000 mg
J 100 mg
Zweimal gemahlene Kleie ad 1 000 mg
Dieses Vitamin- und Spurelementprämix wird dem Basisfutter in einer Konzentration von 0,5 kg pro 100 kg zugemischt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 303
10
Beispiel 25
Es wird für Frischlinge ein Prämix folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente
Vitamin A Vitamin D3 Vitamin E Vitamin B2 Vitamin B3 Vitamin B12 Nyacin Cholinchlorid Wirkstoff nach Beispiel 7 Butylhydroxytoluol (Antioxidant) Spurelemente:
Mn Fe Zn Cu J
Zweimal gemahlene Kleie ad
Menge
1 200 000 IE 300 000 IE
2 000 IE 600 mg
2 000 mg
5 mg
3 000 mg 40 000 mg 10 000 mg 30 000 mg
6 000 mg 10 000 mg 15 000 mg 30 000 mg 100 mg
1 000 mg
Dieses Vitamin- und Spurelementenprämix wird dem Basisfutter in einer Konzentration von 0,5 kg pro 100 kg zugesetzt.
Beispiel 26
0,5 kg des nach Beispiel 24 hergestellten Prämixes werden 100,0 kg eines Grundfutters folgender Zusammensetzung zugemischt:
Komponente Menge, kg
Mais 37,6
Gerste 25,4
Weizen 6,0
Hafer 5,0
Soja 13,0
Fischmehl 6,0
Kleie 2,4
Fettpulver 1,5
Mineralienprämix* 1,0
Futterkalk 1,0
Natriumchlorid 0,5
Biolisin 0,1
Prämix nach Beispiel 24 0,5
Gesamtgewicht 100,0
Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Ferkelfutters beträgt 50 ppm.
*Die Zusammensetzung des Mineralienprämixes ist wie folgt;
Komponente Menge, %
Dicalciumphosphat 55,0
Monocalciumphosphat 40,0
Calciumcarbonat 5,0
Beispiel 27
0,5 kg des nach Beispiel 25 hergestellten Prämixes werden einem Grundfutter folgender Zusammensetzung zugegeben.
Komponente Menge, kg
Mais 25,0
Weizen 34,0
Extrahierte Soja 18,0
Milchpulver 9,9
11
648 303
Fischmehl
4,0
Futterhefe
2,0
Fettpulver
3,4
Mineralienprämix nach Beispiel 26
1,8
Futterkalk
1,0
Natriumchlorid von Futterqualität
0,4
Prämix nach Beispiel 25
0,5
Gesamtgewicht
100,0
Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Frischlingsfutters beträgt 50 ppm.
Beispiel 28
400 kg vorgemahlenes Sojamehl werden in den Mixer eingewogen, unter Rühren werden 3,1 kg Sojaöl zugefügt, und das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis das Mahlgut von Öl überzogen ist. Danach werden 9,1 kg des Wirkstoffes nach Beispiel 7 zugefügt, und das Rühren wird bis zur Beendigung der Homogenisierung fortgesetzt. Schliesslich wird das Gemisch nach der Zugabe von 9,0 kg Sojaöl homogenisiert.
Beispiel 29
Zu 40 kg Maismehl werden unter Rühren 0,5 kg Wirkstoff nach Beispiel 7 zugefügt, und inzwischen werden fortlaufend 3,0 kg Propylenglykol in das System zerstäubt. Nachher werden 1,4 kg Dicalciumphosphat dem Gemisch zugefügt, und es wird homogenisiert.
Beispiel 30
10 kg Luzernenmehl, 15 kg Vepex® werden anderthalb 20 Minuten lang gerührt, sodann wird das Einstäuben von 1 kg Maisöl mit gleichmässiger Geschwindigkeit derart begonnen, dass die Dosierung während der ganzen Zeit der Zugabe der nachstehenden weiteren Komponenten andauern soll: 2,5 kg Wirkstoff nach Beispiel 1,10 kg Maisstärke, 2,5 kg des obigen Wirkstoffes, 0,3 kg Siliciumdioxyd, 0,6 kg Ascorbinsäure, 9 kg Maisstärke und 2,5 kg des obigen Wirkstoffes. Nachher wird das Gemisch weitere 5 Minuten lang gerührt.
Beispiel 31
Man geht auf die im Beispiel 28 beschriebene Weise vor, mit dem Unterschied, dass man als Benetzungsmittel Buty-lenglykol statt Sojaöl verwendet.
Beispiel 32
A) 3,5 kg Kartoffelstärke werden mit 2,9 kg Wirkstoff nach Beispiel 2 vermischt. In das Gemisch werden 0,05 kg Mineralöl gestäubt, sodann werden 0,2 kg Sorbinsäure, 0,4 kg Siliciumdioxyd und 0,1 kg Calciumpropionat zugefügt, und das Gemisch wird weitere 2 Minuten lang gerührt.
B) 4,2 kg Fischmehl und 22 kg Roggenkleie werden vermischt, 0,6 kg Mineralöl werden darauf gestäubt, sodann werden unter Rühren 4 kg des nach Punkt A) bereiteten Gemisches, 10 kg Maismehl, 4 kg des nach Punkt A) bereiteten Gemisches und 9 kg Maismehl zugefügt, schliesslich werden 0,6 kg Mineralöl eingestäubt.
Beispiel 33
100 kg Weizenkleie, 10 kg Wirkstoff nach Beispiel 5, 2,5 kg Calciumcarbonat, 0,15 kg a-Tocoferol und 0,4 kg Calciumpropionat werden mit 4 kg Propylenglykol homogenisiert.
Beispiel 34
10 kg Sojamehl, 0,6 kg Wirkstoff nach Beispiel 3 und 2,5 kg Butylenglykol werden homogenisiert.
Beispiel 35
50 kg Sojamehl, 6 kg Wirkstoff nach Beispiel 7,0,5 kg Siliciumdioxyd, 1,6 kg Sojaöl und 0,2 kg Calciumpropionat werden homogenisiert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (17)

  1. 648 303
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Chinoxalin-l,4-dioxyd-Derivate der allgemeinen Formel (I),
    R-
  2. 6. RS-1 -Hydroxy-1 -( 1 ',4'-dioxo-2'-chinoxalinyl)-2-nitro-propan als Verbindungen nach Anspruch 1.
  3. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und biologisch geeigneten Salzen davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    CH - Q - (A) VB
    (I)
    wonn
    R1 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R2 Hydroxy und R3 Wasserstoff bedeuten, oder R2 und R3 zusammen eine chemische Bindung bilden, Q ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom darstellt, A Wasserstoff, Hydroxymethyl, niederes Alkyl, Phenyl-(niederes Alkyl) oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, n für 0 oder I steht,
    B Nitro, Cyano, Halogen, gegebenenfalls halogen- oder nitro-substituiertes Phenyl, Pyridyl, Chinolyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) bedeutet,
    CH=Z
    (II),
    worin Z für ein Sauerstoffatom oder zwei niedere Alk-20 oxygruppen steht und R1 die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt
    25
    (III)r
    - CH - CH R50- bll0 OH
    in welcher
    R5 für Wasserstoff oder niederes Alkylcarbonyl steht und
    R4 Nitro, Amino, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, oder
    A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, höchstens zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltenden, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei die Heteroatome der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff angehören,
    mit der Bedingung, dass falls Q ein Stickstoffatom ist, n für 0 und B für eine Gruppe der allgemeinen Formel IV stehen, und mit der weiteren Bedingung, dass falls Q für ein Kohlenstoffatom steht, n 1 ist und B von einer Gruppe der allgemeinen Formel IV verschieden ist,
    und biologisch geeignete Säureadditionssalze jener Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine basische Gruppe enthalten.
  4. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Wasserstoff steht.
  5. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Thiazolidinyl-gruppe bilden, welche gegebenenfalls ein oder zwei exocycli-sche Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) und/oder Imino-gruppe(n) enthalten kann.
  6. 4. RS-(1,4-Dioxo-2-chinoxalinyl)-(4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl)-methanol als Verbindungen nach Anspruch 1.
  7. 5. 2S-(—)-threo-2-(l ',4'-Dioxo-2'-chinoxalinyl-methyli-den)-amino-l-(p-nitro-phenyl)-l,3-propandiol als Verbindung nach Anspruch 1.
    30
    worin Q, A, B und n die obige Bedeutung haben und er-( XV) wünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
    35 8. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    40
    R2
    I
    CH
    F
    k - (A) \
    B
    n (V),
    worin Q, A, B, n, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, oxydiert und erwünschtenfalls eine erhaltene basische so Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
  8. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1, Q und n, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R2 für Hydroxy und R3 für 55 Wasserstoff stehen und A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 4-Oxo-2-thion-5-thiazolidinylgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    60
    65
    OH Hlg
    CH - CH - COOR
    (VI) ,
    worin R für niederes Alkyl steht, Hlg Halogen ist und R1 die obige Bedeutung hat, mit Ammoniumdithiocarbamat der Formel VII umsetzt
    S
    II
    H4NS-C-NH2 (VII)
    und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
  9. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1, Q, A, B und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 und R3 zusammen eine chemische Bindung bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R2 für Hydroxy und R3 für Wasserstoff stehen, dehydratisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
  10. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1, R2, R3, Q und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, höchstens zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltenden, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei die Heteroatome der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff angehören und der Heterocyclus mit ein oder zwei Schwefelatom(en) substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher A und B zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, höchstens zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltenden, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei die Heteroatome der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff angehören und der Heterocyclus mit einem oder zwei Sauerstoffatom(en) und/oder Iminogruppe(n) substituiert ist, mit Phosphorpen-tasulfid oder Kohlenstoffdisulfid umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
  11. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1, R2, R3, Q, A und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und B für eine Gruppe der Formel IV steht und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R5 niederes Al-kylcarbonyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R5 für Wasserstoff steht, acyliert und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
  12. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1, R2, R3, Q, A und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und B für eine Gruppe der Formel IV steht, R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R5 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R5 für niederes Alkylcarbo-nyl steht, hydrolysiert und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
  13. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1, R2, R3, Q, A und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und B für eine Gruppe der Formel IV steht, R5 die in An648 303
    spruch 1 angegebene Bedeutung hat, R4 Amino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R4 für Nitro steht, mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
  14. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in welchen R1, R2, R3, Q, A und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und B für eine Gruppe der Formel IV steht, R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R4 für niederes Alkoxy steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R4 Amino ist, diazotiert, und das erhaltene Diazoniumsalz mit einem niederen Alkanol umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
  15. 16. Präparat zur Anwendung in der Tierzüchtung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff in einer wirksamen Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin Q, A, B, n, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz einer basischen Verbindung der allgemeinen Formel I und geeignete inerte, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
  16. 17. Futterkonzentrate, Futterzusätze oder Futter mit an-timikrobiellen und/oder gewichtszunahmesteigernden Eigenschaften als Präparate nach Anspruch 16.
  17. 18. Verfahren zur Verbesserung der Gewichtssteigerung und Futterverwertung von Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Tiere mit einem Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 enthaltenden Futter füttert.
CH3587/81A 1980-06-03 1981-06-02 Chinoxalin-1,4-dioxyd-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der tiermast. CH648303A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU801386A HU184293B (en) 1980-06-03 1980-06-03 Process for preparing quinoxaline-1,4-dioxide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH648303A5 true CH648303A5 (de) 1985-03-15

Family

ID=10954225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3587/81A CH648303A5 (de) 1980-06-03 1981-06-02 Chinoxalin-1,4-dioxyd-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der tiermast.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4373100A (de)
JP (1) JPS5724370A (de)
AR (3) AR229879A1 (de)
AU (1) AU539507B2 (de)
BE (1) BE889048A (de)
BR (1) BR8103477A (de)
CA (1) CA1177486A (de)
CH (1) CH648303A5 (de)
CS (1) CS258108B2 (de)
DD (2) DD202384A5 (de)
DE (1) DE3121978A1 (de)
DK (1) DK151258C (de)
ES (4) ES502681A0 (de)
FI (1) FI73419C (de)
FR (1) FR2483416B1 (de)
GB (1) GB2078216B (de)
GR (1) GR75689B (de)
HK (1) HK91284A (de)
HU (1) HU184293B (de)
IE (1) IE52088B1 (de)
IL (1) IL63018A (de)
IN (1) IN154091B (de)
IT (1) IT1211055B (de)
LU (1) LU83409A1 (de)
NL (1) NL8102660A (de)
NO (1) NO158502C (de)
NZ (1) NZ197269A (de)
PH (2) PH17078A (de)
PL (5) PL130660B1 (de)
PT (1) PT73121B (de)
RO (4) RO85819B (de)
SE (1) SE454511B (de)
SU (7) SU1192622A3 (de)
YU (4) YU48449B (de)
ZW (1) ZW12681A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1194451B (it) * 1983-11-07 1988-09-22 Daniele Gatti Composti utili per combattere la dissenteria dei suini e come fattori di crescita,metodo per prepararli e composizioni che li contengono
CN102464642B (zh) * 2010-11-18 2014-04-23 谢联金 一种化合物及其制备方法及其作为饲料添加剂的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1494068A (fr) * 1964-08-31 1967-09-08 Pfizer & Co C Procédé pour la préparation de di-nu-oxydes de quinoxalines
US3926992A (en) * 1972-11-03 1975-12-16 Pfizer Aldol products of 2-quinoxalinecarboxaldehy-1,4-dioxides
CS195508B1 (en) * 1977-08-02 1980-02-29 Jaromir Hebky Cyanacetylhydrazones of 2-formylquinoxalin-1,4-dioxide
US4224324A (en) * 1979-05-21 1980-09-23 International Minerals And Chemical Corporation Nitro-olefin-substituted quinoxaline dioxides
US4303657A (en) * 1979-05-21 1981-12-01 International Minerals & Chemical Corp. Nitrohydroxyalkyl-substituted quinoxaxiline dioxides and alkanoic acid esters thereof
HU184772B (en) * 1980-05-23 1984-10-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing quinoxaline-1,4-dioxide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE454511B (sv) 1988-05-09
IT1211055B (it) 1989-09-29
US4373100A (en) 1983-02-08
ES8303362A1 (es) 1983-03-01
NO158502C (no) 1988-09-21
RO85820B (ro) 1984-11-30
DE3121978A1 (de) 1982-02-25
FI73419C (fi) 1987-10-09
SE8103472L (sv) 1981-12-04
PL130661B1 (en) 1984-08-31
FI811704L (fi) 1981-12-04
SU1176838A3 (ru) 1985-08-30
IE52088B1 (en) 1987-06-10
DD202384A5 (de) 1983-09-14
GB2078216B (en) 1984-06-20
GB2078216A (en) 1982-01-06
SU1192622A3 (ru) 1985-11-15
BR8103477A (pt) 1982-02-24
IT8122084A0 (it) 1981-06-02
ES8300719A1 (es) 1982-11-16
RO85819A (ro) 1984-11-25
PL231451A1 (en) 1983-12-19
YU42851B (en) 1988-12-31
PL238599A1 (en) 1983-04-11
FR2483416A1 (fr) 1981-12-04
IL63018A (en) 1986-01-31
HU184293B (en) 1984-07-30
SU1205765A3 (ru) 1986-01-15
ZW12681A1 (en) 1982-06-30
YU87383A (en) 1983-12-31
IL63018A0 (en) 1981-09-13
ES512696A0 (es) 1983-03-01
NL8102660A (nl) 1982-01-04
AR229879A1 (es) 1983-12-30
YU42853B (en) 1988-12-31
FR2483416B1 (fr) 1985-12-27
IE811214L (en) 1981-12-03
NO158502B (no) 1988-06-13
NZ197269A (en) 1984-10-19
LU83409A1 (de) 1981-09-11
SU1189346A3 (ru) 1985-10-30
DK151258C (da) 1988-05-02
PH18535A (en) 1985-08-09
YU48449B (sh) 1998-07-10
PL133906B1 (en) 1985-07-31
YU87483A (en) 1983-12-31
YU139381A (en) 1983-12-31
ES8304953A1 (es) 1983-04-01
PL130659B1 (en) 1984-08-31
PL130660B1 (en) 1984-08-31
SU1186616A1 (ru) 1985-10-23
JPS5724370A (en) 1982-02-08
SU1169537A3 (ru) 1985-07-23
PT73121B (en) 1982-07-15
PL132408B1 (en) 1985-02-28
YU42852B (en) 1988-12-31
RO85820A (ro) 1984-11-25
RO85819B (ro) 1984-11-30
DD159333A5 (de) 1983-03-02
PT73121A (pt) 1981-07-01
ES502681A0 (es) 1982-11-16
ES512697A0 (es) 1983-03-01
DK151258B (da) 1987-11-16
RO85821A (ro) 1984-11-25
AR229613A1 (es) 1983-09-30
CA1177486A (en) 1984-11-06
ES512695A0 (es) 1983-04-01
AU7125781A (en) 1981-12-10
PL238597A1 (en) 1983-04-11
ES8303363A1 (es) 1983-03-01
HK91284A (en) 1984-11-30
AR231140A1 (es) 1984-09-28
DK241481A (da) 1981-12-04
CS258108B2 (en) 1988-07-15
NO811859L (no) 1981-12-04
PL238598A1 (en) 1983-04-11
RO82505B (ro) 1983-08-30
RO82505A (ro) 1983-09-26
BE889048A (fr) 1981-12-02
FI73419B (fi) 1987-06-30
YU87583A (en) 1983-12-31
DE3121978C2 (de) 1987-06-19
SU1396957A3 (ru) 1988-05-15
RO85821B (ro) 1984-11-30
GR75689B (de) 1984-08-02
PH17078A (en) 1984-05-24
AU539507B2 (en) 1984-10-04
IN154091B (de) 1984-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0244728B1 (de) Verwendung von Heteroarylethylaminen zur Leistungsförderung bei Tieren, Heteroarylethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH651299A5 (en) 1,4-Dioxoquinoxalin-2-yl ethenyl ketones and process for the preparation thereof, and their use in fattening animals
EP0301348B1 (de) Substituierte Pyridylethanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Leistungsförderer bei Tieren
DD266264A5 (de) Mittel zur leistungsfoerderung von tieren
CH648303A5 (de) Chinoxalin-1,4-dioxyd-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der tiermast.
DE3316317C2 (de)
CH659244A5 (de) Carbazinsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende beifuttermittel.
DE2701707C2 (de) Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate
AT387218B (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinoxalin-1,4-dioxid-derivaten und von deren salzen und isomeren
CH648025A5 (de) Chinoxalin-1,4-dioxyd-derivate.
CH648315A5 (de) Pyridazino(4,5-b)chinoxalin-5,10-dioxyd-derivate, verfahren zur herstellung derselben, diese verbindungen enthaltende praeparate und sie verwendende verfahren.
EP0012725B1 (de) Chinoxalin-Di-N-oxid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Mittel diese enthaltend und ihre Verwendung
DE2122572A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 2-Formyl-3-carbonatnido-chinoxalin-di-N-oxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel und Futtermittelzusatz
DE2212932A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden
DE3152331A1 (de) 2-hydroxymethyl-quinoxaline-1,4-dioxide derivatives,a process for preparing same and compositions containing same
AT387890B (de) Beifuttermittel, futtermittelkonzentrate und futtermittel
CH667453A5 (de) Carbazinsaeurederivate.
EP0339345A2 (de) 4-Brom-6-chlor-5-amino-2-pyridyl-ethanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Leistungsförderer
DE2111710B2 (de) 1 ^-Dioxido-S-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-hydroxyethylester und denselben enthaltendes Tierfutter oder denselben enthaltender Tiertrank
DE2755063A1 (de) Verfahren zur foerderung des wachstums und verbesserung der futterausnutzung bei tieren
DD159545A5 (de) Neue chinoxalin-2-yl-aethenyl-ketone und verfahren zur herstellung derselben
AT346162B (de) Futtermittel zur foerderung des wachstums von haus- und nutztieren
AT242134B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten
CH676849A5 (de)
DE2215231A1 (de) Chinoxalin-di-N-oxide und deren Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased