DE2542899A1 - Substituierte chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxide - Google Patents

Description

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIi ALFRED HOEPP6NER
DR. JUR. DIPL-CHL-M. H.-J. WOLPP Dt. JUR. HANS CHR. BEIL

6U FKANKFUKI AM MAJN-HOCNSt

2542899 25. Sep. 1975

Unsere Nr. 20 154

Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,ⁱl-dioxide

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l^-dioxide der allgemeinen Formel

worin X ein in der 6- oder 7-Stellung befindlicher Formyl-, Acetyl-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthylrest oder der Rest

CH₂ O

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— ? —

worin Y ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist; R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe; R₂, als einzelner Substituent, ein Wasserstoffatom oder eine CL-bis C^-Alky!gruppe; R,, als einzelner Substituent, ein Wasserstoffatom, eine CL- bis C₁.-Alkylgruppe oder eine der Gruppen

H -(CH₂)_nOH, -(CH₂J_nOCH₃, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₃J_nN oder

CH,

-(CH₂)_nN

CH,

worin η 2 oder 3 ist, oder R_ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino-, N-(nied.-Alkyl)-piperazino-, N-Hydroxy-(nied.-alkyl)-piperazino-, N-(nied.-Alkanoyl)-piperazino- oder N-Carbo-(nied.-alkoxy)-piperazinorest bedeuten, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze der Verbindungen, bei denen R_? einen 6?-Aminoalkylrest aufweist.

Die Verbindungen besitzen eine antibakterielle Wirksamkeit gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen und fördern das Wachstum von Tieren.

Demzufolge sind weitere Gegenstände der Erfindung antibakterielle pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Mittel zur Förderung tierischen Wachstums mit einem Gehalt an einem oder mehreren der vorgenannten Verbindungen als Wirkstoff.

Es ist bekannt, daß verschiedene Analoga der erfindungsgemäßen Verbindungen für derartige Zwecke brauchbar sind (vgl.

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z.B. US-PSn 3 660 391 und 3 682 906). Zwar weisen diese bekannten Analoga eine brauchbare Wirksamkeit für die zuvor genannten Anwendungen auf, jedoch wurde gefunden, daß sie, wenn sie beispielsweise in Tierfutter benutzt werden, bestimmte toxische Nebenwirkungen aufweisen. Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise eine beträchtliche Verminderung dieser Nebenwirkungen auf; können infolgedessen mit einem höheren Sicherheitsgrad oder in größeren Mengen zur schnelleren Bekämpfung verschiedener pathogener Mikroorganismen und/oder zur Förderung des tierischen Wachstums angewandt werden.

Im vorliegenden werden unter niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkanoyloxy- und niederen Alkanoylgruppen

derartige Gruppen verstanden, welche 1 bis k Kohlenstoffatome aufweisen, d.h. solche, welche aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen zweckmäßigerweise hergestellt werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame antibakterielle Wirkstoffe sowohl in vitro als auch in vivo. Außerdem zeigen sie eine wachstumsfördernde Wirksamkeit bei Tieren, insbesondere Schweinen und Geflügel.

Speziell bevorzugte erf indungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der obigen allgemeinen Formel, bei denen X die Acetylgruppe ist. Unter diesen sind diejenigen insbesondere bevorzugt, bei denen R^ die Methylgruppe und R₂ und R, Wasserstoff atome oder Methylgruppen sind. Wieder eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, bei denen X die Hydroxymethylgruppe, R₁ die Methylgruppe und R_ sowie R, Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen. Einer weiterenbevorzugten Gruppe gehören Verbindungen an, bei denen X die 1-Hydroxyäthylgruppe, R^ die Methylgruppe und R_ sowie R- Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.

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Einer insbesondere bevorzugten Gruppe von Verbindungen gehören diejenigen an, bei denen X den. Rest

R,. die Methylgruppe und R_? sowie R-, Wasserst off atome oder Methylgruppen bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die zum besseren Überblick zunächst kurz und sodann weiter unten im einzelnen beschrieben werden.

Bei dem Verfahren A wird das entsprechende Benzofuroxan mit dem die gewünschte Aminogruppe enthaltenden Reaktionspartner, z.B. HNRpR,, und Diketen in zumindest äquimolaren Mengen um-^ gesetzt. Bei dem Verfahren B wird ein Benzofuroxan mit einem entsprechenden ß-Ketoamid, wie z.B. R₁-CO-CH₂-CO-NR₂R,,in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt. Das Verfahren C besteht in der Umsetzung eines Esters eines entsprechenden 2-Chinoxalin-carbonsäure-l,^fJ-dioxids mit dem die entsprechende· Aminogruppe: enthaltenden Reaktionsteilnehmer, d.h. mit HNRpR,. Bei dem Verfahren D wird das entsprechende Benzofuroxan mit einem Acetoester und dem die entsprechende Aminogruppe enthaltenden Reaktionsteilnehmer, d.h. HNR-R,, umgesetzt.

Verbindungen, bei denen X der Rest

₂—er γ

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bedeutet, werden aus den Pormyl- oder Acetylderivaten hergestellt, indem man sie mit Äthylenglycol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.

Das erste der vorgenannten Verfahren (Verfahren A) ist das bevorzugte Verfahren, weil bei ihm leicht zugängliche Materialien verwendet werden, weil es einfach und zweckmäßig ist und gute Ausbeuten an dem gewünschten Produkt gewährleistet. Bei diesem Verfahren wird das geeignete Benzofuroxan mit dem die gewünschte Aminogruppe enthaltenden Reaktionspartner, beispielsweise HNRpR,, und Diketen (d.h. das Dimere von Keten) in zumindest äquimolaren Mengen umgesetzt. In der Regel wird ein Oberschuß an Amin verwendet, da die Umsetzung mit dem Benzofuroxan am leichtesten in Gegenwart einer Base als Katalysator durchführbar ist. Pur dieses Verfahren dient zweckmäßigerweise ein Überschuß an dem Amin, das häufig der am leichtesten zugängliche und billigste Reaktionsteilnehmer ist, als Katalysator. Die Menge des überschüssigen Amins ist nicht kritisch. Jedoch ist es vorteilhaft, einen bis zu 50 Zigen molaren Oberschuß an Amin zu verwenden, bezogen auf das verwendete Diketen oder Benzofuroxan, um zu gewährleisten, daß eine vollständige Umsetzung erreicht wird und genügend Base vorliegt, um als Katalysator zu wirken. Die Anwendung von größeren Überschüssen an Amin scheint zu keinen Vorteilen zu führen. Anstelle eines Aminüberschusses kann jedoch auch eine getrennte Base verwendet werden, welche nicht in die Umsetzung eingreift, mit Ausnahme ihrer Punktion als Katalysator. Die getrennte Base kann ein tertiäres Amin, ein Alkalimetallalkoxid, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder ein Metallhydrid sein. Beispiele für derartige Basen sind 1,5-Diaza-bicyclo£l.3.Q?5-nonen, Triäthylamin, 1,2-Dimethyll,*t,5»6-tetrahydropyrimidin, Natriummethyl at, Kaliumäthylat,

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alkoholische Kaliumhydroxidlösung sowie Natriumhydrid. In solchen Fällen wird, wie zuvor erwähnt, das Amin in annähernd äquimolaren Verhältnissen zum Diketen oder Benzofuroxan angewandt. Die getrennte Base wird normalerweise in einer Menge bis zu einem halben Mol pro Mol Diketen oder Benzofuroxan angewandt. Größere Mengen an Base bieten keine ersichtlichen Vorteile. Sie kann zum Reaktionsgemisch vor, zusammen mit oder nach dem Amin oder mit dem Benzofuroxan zugegeben werden.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt, d.h. in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder Losungsinittelgemisch, welches dazu dient, zumindest die Reaktionsteilnehmer aufzulösen, und daä keine

nachteilige Umsetzungen mit den Reaktionsteilnehmern oder -produkten eingeht. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylather des Äthylen- und Diäthylenglycols, Alkohole, insbesondere die Alkohole niederen Molekülargewichts mit bis zu J} Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Halogenkohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform und Methylenchlorid, sowie Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Umsetzung wird in der Regel im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100°C durchgeführt. Zwar können höhere Temperaturen angewandt werden, jedoch scheinen sie keinen Vorteil zu bieten und sie können in gewissen Fällen sogar Zersetzung hervorrufen. Wie erwartet, hängt die Reaktionszeit von den Reaktionsteilnehmern und der angewandten Temperatur ab. Bei gleichen Reaktionsteilnehmern gilt, daß die Reaktionszeit umso kürzer ist, je höher die Reaktionstemperatur, und umgekehrt.

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Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer ist hinsichtlich des Erfolgs des Verfahrens nicht kritisch. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man gleichzeitig oder stufenweise die verschiedenen Reaktionsteilnehmer, einschließlich des überschüssigen Amins oder der getrennten Base als Katalysator, zugibt.

Um eine maximale Ausbeute an dem gewünschten 2-Chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid zu erhalten, ist es unter praktischem Gesichtspunkt vorteilhaft, vor Zugabe des Benzofuroxans das Diketen und den die· Aminogruppen enthaltenden Reaktionsteilnehmer zusammen in einem geeigneten Lösungsmittelsystem eine kurze Zeit lang umzusetzen. Bei einem bevorzugten Verfahren wird eine Lösung des gewünschten Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer zumindest äquimolaren Lösung des Diketens in dem gleichen oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel zugegeben, welches mit dem Lösungsmittel * des Amins bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30°C mischbar ist. Das Gemisch wird sodann unverzüglich mit dem Katalysator und Benzofuroxan behandelt, indem man diesen letzeren Reaktionsteilnehmer in dem Gemisch aus Amin und Diketen löst. Die Temperatur dieser Reaktionsphase ist nicht kritisch, sie kann jedoch im Bereich bis zu etwa 100⁰C liegen. In den meisten Fällen wird die Temperatur dieser Reaktionsphase unterhalb etwa 60⁰C gehalten. Häufig wird hierbei bei Raumtemperatur während Zeiträumen bis zu 24 Stunden gearbeitet. In den meisten Fällen wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mehrere Stunden, z.B. über Nacht, stehen gelassen.

Die Reaktionsprodukte scheiden sich häufig aus dem Reaktionsgemisch als Feststoffe, oft als kristalline Feststoffe, aus, welche durch Filtrieren oder Zentrifugieren und gegebenenfalls Umkristallisieren, um eine weitere Reinigung zu erhalten, gewonnen werden. Wenn es sich bei den Produkten nicht um Fest-

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stoffe handelt, welche sich beim Stehen ausscheiden, werden sie durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, welches ein Nicht-Lösungsmittel- für das Reaktionsprodukt ist, aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. Das ausgefällte Produkt wird sodann wie oben beschrieben aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt kann jedoch auch durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.

Die zweite Methode (Verfahren B) umfaßt die Umsetzung eines Benzofuroxans mit einem entsprechenden N-substituierten ß-Ketoamid der allgemeinen Formel

worin die Gruppen R die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines basischen Katalysators. Vorzugsweise wird ein Amin, z.B. Ammoniak, ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, als Katalysator verwendet, weil diese die Umsetzung im Vergleich zu anderen Basen beschleunigen zu scheinen. Die Kommentare, welche weiter oben bezüglich des Verfahrens A hinsichtlich Lösungsmittel, Reihenfolge der Zugabe und Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer, Temperaturen und Produktgewinnung gegeben wurden, gelten auch für dieses Verfahren. Dieses Verfahren ist nicht so allgemein anwendbar wie es das 'Verfahren A ist, weil eine Vielzahl von ß-Ketoamiden nicht leicht oder gar nicht zugänglich sind.

Nach diesen beiden Verfahren werden sowohl die 6- als auch 7-Isomeren derjenigen Verbindungen erhalten, bei denen X eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und zwar aufgrund eines dynamischen, tautomeren Gleichgewichts im X-substituierten Benzofuroxan. Die Isomeren,tatsächlich ein Gemisch von Isomeren, werden nach herkömmlichen Verfahren gewonnen. Bei vielen der im vorliegenden erläuterten Herstellungsverfahren scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch ein festes,

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oft kristallines,Material aus. Der Peststoff scheint vorwiegend aus einem der Isomeren zu bestehen, welches durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel bis zum Erhalt eines konstanten Schmelzpunktes gereinigt werden kann. Das andere Isomere,· welches in geringeren Anteilen im festen Material vorliegt, ist das in der Mutterlauge vorherrschende Produkt. Es kann hieraus nach herkömmlichen Methoden gewonnen werden, wie z.B. durch Ver- bzw. Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Kristallisation des Rückstandes, bis ein Produkt mit konstantem Schmelzpunkt erhalten wird. Das Reaktionsgemisch kann aber auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, und zwar vor oder nach dem Eindampfen zur Trockne, extrahiert werden, und das extrahierte Material, welches beide Isomeren enthält, kann weiter durch Umkristallisieren gereinigt werden. Im vorliegenden wurden verschiedene 6- und 7-Isomere getrennt und identifiziert. Beide Isomere einer bestimmten Verbindung zeigen jedoch die gleiche Art der Wirksamkeit, z.B, als Wachsturnsförderer bei Tieren oder als antibakterieller Wirkstoff, bis zu einem signifikanten Grad.

Bei einem weiteren Verfahren (Verfahren C) wird ein Ester eines entsprechenden 2-Chinoxalincarbonsäure-l,ⁱJ-dioxids, z.B. der Äthylester, mit dem die entsprechende Aminogruppe enthaltenden Reaktionsteilnehmer (vgl. Verfahren A, oben) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man den Ester mit dem Amin in einem Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Wasser oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa 20⁰C bis etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von etwa einer Stunde bis mehreren Tagen vermischt. Die Reaktionszeit hängt bei einem gegebenen System selbstverständlich von der Temperatur ab. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in einem Molverhältnis vonl:l vermischt, obgleich Überschüsse an beiden Reaktionsteilnehmern angewandt werden können. Die

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Produkte werden, wie zuvor bei dem Verfahren A beschrieben, isoliert.

Man kann aber auch das Benzofuroxan sich mit einem Acetoester, z.B. Acetessigsäureäthylester oder Brenztraubensäureäthylester, und mit dem die entsprechende Aminogruppe· enthaltenden Reaktionsteilnehmer (vgl. Verfahren A, oben) in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzen lassen. Die Umsetzung wird auf eine ähnliche Weise wie das Verfahren C, oben, durchgeführt.

Verbindungen, bei denen X den Rest

CH₂-

CH₂

bedeutet, werden durch Umsetzung des Formyl- oder Acetylderivats mit Äthylenglycol, üblicherweise einem Überschuß an Äthylenglyeol, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Salzsäure oder Zinkchlorid, umgesetzt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Gemisch des entsprechenden Formyl- oder Acetyl-benzofuroxanderivats mit einem Überschuß an Äthylenglycol unter Rückfluß erwärmt, und zwar in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (etwa 2 bis 10 Mol.-%, bezogen auf das Benzofuroxan) in einem Lösungsmittel, welches eine azeotrope Wasserentfernung ermöglicht. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol und Toluol.

Solche Verbindungen sind, abgesehen davon, daß sie antibakterielle Wirksamkeit aufweisen, brauchbare Zwischenprodukte ' zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Überführung des Formyl- oder Acetylrestes des Benzofuroxan-Ausgangsmaterials in das entsprechende Äthylenacetal oder-ketäl bietet bessere Ausbeuten an dem S-Chinoxalincarboxamid-l,^- dioxid-Endprodukt als die direkte Umsetzung des Formyl- oder Acetyl-benzofuroxans in den im vorliegenden beschriebenen Verfahren. 609821/0970

Die 2-(l_s3-Dioxolanyl)- und 2-(2-Methyl-l,3-dioxolanyl)-Gruppen werden sodann wieder durch Hydrolyse in Formyl- oder Acety!gruppen überführt. Das übliche Verfahren umfaßt die Hydrolyse mittels einer Säure, wie z.B. Salz-, Schwefeloder Perchlorsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, bei Rückflußtemperatur. Es können die verschiedensten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Methanol oder Methyläthylketon, verwendet werden. Die Temperatur ist nicht kritisch. Jedoch wird die Umsetzung in der Regel bei einer Temperatur oberhalb 50⁰C durchgeführt, um sie zu beschleunigen.

Die Herstellung der erforderlichen Benzofuroxan-Ausgangsmaterialien ist nachfolgend in den"Präparaten"beschrieben. Andere erforderliche Reaktionsteilnehmer sind entweder leicht zugänglich oder können nach herkömmlichen Syntheseverfahren leicht erhalten werden.

Die Säureanlagerungssalze derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eineω-Aminoalkylgruppe aufweisen, werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Eine zweckmäßige Methode besteht in der Auflösung der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Wasser, einem niederen Alkanol, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, welches die gewünschte Säure enthält oder dem die gewünschte Säure sodann zugesetzt wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nicht-Lösungsmittel, Abdampfen des Lösungsmittels, oder im Falle von wässrigen Lösungen durch Gefriertrocknen gewonnen. Auf diese Weise können z.B. folgende Salze hergestellt werden:
das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat, Propionat, Butyrat, Zitrat, Glukonat, Benzoat, 1,1 -Methylen-bis-2-

1 1

hydroxy-3-naphthoat (Pamoat), ¹I,¹! -Diaminostilben-2,2 -disulfonat (Amsonat), Tatrat, 3-Hydroxy-2-naphthoat und Sulfosalicylat.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bemerkenswert wirksam bei der Bekämpfung einer großen Anzahl pathogener Mikroorganismen; infolgedessen sind sie als industrielle antimikrobielle Wirkstoffe brauchbar, z.B. bei der Behandlung von Wasser und Schlamm, zur Konservierung von Farben und Holz sowie zur topischen Anwendung als Desinfektionsmittel.

Zur Anwendung in vitro, z.B. zur topischen Anwendung, ist es oft zweckmäßig, den Wirkstoff mit einem pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff zu kompoundieren, z.B. mit einem Pflanzen- oder Mineralöl oder einer weichmachenden Creme. Sie können auch in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Alkohol oder Glycolen oder deren Gemischen oder anderen pharmazeutisch brauchbaren inerten Medien, das sind solche, welche auf den Wirkstoff keine schädliche Wirkung ausüben, gelöst oder dispergiert werden. Für derartige Zwecke werden in der Regel Konzentrationen an Wirkstoff(en) von etwa 0,01 bis etwa 10 %_t bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, angewandt.

Im Gegensatz zu den üblichen, gramnegativ wirksamen Chinoxalinl,lj-dioxiden, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Breitbandwirkung, d.h. eine Wirkung gegenüber sowohl gramnegativen als auch gram-positiven Bakterien, wie z.B. Staphylococcus aureus, Streptomyces pyogenes, Escherichia coli und Pasturella multocida.

Wenn sie für derartige Zwecke in vivo angewandt werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral, z.B. in Form einer subkutanen oder intramuskulären Injektion, in einer Dosis von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden. Zur parenteralen Injektion geeignete Vehikel können entweder wässrig sein, wie z.B. Wasser, isot._pnische Kochsalzlösung, isot^jonische Dextrose, Ringers-Lösung; sie können aber auch nicht-wässrig sein, wie

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z.B. Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais- oder Sesamöl), Dimethylsulfoxid und andere nichtwässrige Vehikel, welche die therapeutische Wirksamkeit der Zubereitung nicht stören und die in der angewandten Menge oder dem angewandten Volumen nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglycol oder Sorbit). Ferner können auch vorteilhafterweise Zusammensetzungen gemacht werden, welche zur Herstellung von Lösungen an Ort und Stelle unmittelbar vor Verabreichung geeignet sind. Beispiele für derartige Zusammensetzungen sind flüssige Verdünnungsmittel, wie z.B. Propylenglycol, Diäthylearbonat, Glycerin und Sorbit; Puffer, Hyaluronidase, Lokalanästhetika sowie organische Salze, um die erwünschten pharmakologischen Eigenschaften zu gewährleisten. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren inerten Trägern kombiniert werden, wie z.B. mit festen Streckmitteln, wässrigen Vehikeln, nichttoxischen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen, Trockengeraischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierung» formen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung benutzt. Andere Methoden sind zum Beispiel das Einmischen in Tierfutter, die Herstellung von Futterkonzentraten und -zusätzen, sowie verdünnte Lösungen oder Suspensionen, beispielsweise eine 0,1 5Sige Lösung, zur Tränke.

Der Zusatz eines oder mehreren der erfindungsgemäßen substituierten Chinoxalin-2-carboxamid-l,^-dioxide in geringer Konzentration zur Nahrung gesunder Tiere, und zwar sowohl Wiederkäuer als auch Nicht-Wiederkäuer, so daß diese Tiere das Produkt über einen ausgedehnten Zeitraum, in einer Konzentration von etwa 1 mg pro kg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere über einen Grdfceil ihrer aktiven Wachstumszeit hinweg, aufnehmen, führt zu einer Beschleunigung

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der Wachstumsgeschwindigkeit und verbessert die Effizienz des Putters (die Anzahl kg Futter, welche zu einem Gewichtszuwachs von 1 kg führt). Unter die zuvor genannten beiden Tierklassen fallen Geflügel (Hühner, Enten, Truhähne), Vieh, Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen, Nerze und dergleichen. Die vorteilhaften Wirkungen bei der Wachstumsbeschleunigung und Puttereff izienz übertreffen diejenigen, welche normalerweise mit nahrhafter Vollnahrung, welche alle Nährstoffe, Vitamine, Mineralien sowie andere Paktoren, die bekanntermaßen zu einem maximalen gesunden Wachstum derartiger Tiere erforderlich sind, enthält. Demzufolge erreichen die Tiere schneller und mit weniger Putter Marktgröße.

Die zuvor beschriebenen Futterzusammensetzungen sind insbesondere für Schweine wertvoll. In manchen Fällen kann der Wirksamkeitsgrad je nach Geschlecht der Tiere schwanken. Die Produkte können selbstverständlich in einer Futterkomponente verabreicht werden, oder sie können gleichmäßig mit eineni Mischfutter vermischt werden; sie können aber auch, wie zuvor erwähnt, in einer ausreichenden Menge mit der Wasserration für das Tier verabreicht werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die verschiedensten Futterkomponenten in einem hährstoffmäßig ausgewogenen Futter verwendet werden können. Jede Tierfutterzusammensetzung kann hergestellt werden, um den üblichen Nährstoffenergieausgleich, Proteine, Mineralien und Vitamine zusammen mit einem oder mehreren der Chinoxalinl,*»-dioxide zu enthalten. Einige der verschiedenen Komponenten sind üblicherweise Getreide, wie z.B. vermahlenes Getreide, und Getreidenebenprodukte; tierische Proteinsubstanzen, wie z.B. Fleisch- und Fischnebenprodukte; vitaminhaltige Gemische, wie z.B. Gemische von Vitamin A und D, Riboflavin-Zusätze und andere Vitamin B-Komplexe sowie Knochenmehl, Kalkstein und andere anorganische Verbindungen, um die Mineralstoffe zur Verfügung zu stellen.

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Die relativen Anteile der erfindungsgemäßen Verbindungen im Futter und in Putterkonzentraten können etwas schwanken, je nach Verbindung, dem Futter, mit dem zusammen sie benutzt werden, und dem Tier, welches dieses aufnimmt. Diese Substanzen werden vorteilhafterweise mit genießbaren Trägerstoffen in solchen relativen Anteilen kombiniert, daß Vorgemische oder Konzentrate zur Verfügung stehen, welche leicht mit nährstoffmäßig ausgewogenen Standardfuttern vermischt werden können, oder welche selbst als Beigabe zu Normalfutter verwendet werden können.

Bei der Herstellung von Konzentraten können die verschiedensten Trägerstoffe, wie z.B. Sojabohnenölmehl, Maisglutenmehl, Baumwolleamenölmehl, Sonnenblumensamenmehl, Leinsamenölmehl, Maismehl, Kalkstein und Maiskolbenmehl, verwendet werden, um eine gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffe in dem Endfutter zu erleichtern, mit dem das Konzentrat vermischt wird. Das Konzentrat kann gewünschtenfalls mit verschiedenen proteinhaltigen Stoffen oder genießbaren Wachsen oberflächenbeschichtet sein, wie z.B. Zein, Gelatine, mikrokristallines Wachs und dergleichen, um einen Schutzfilm zu erhalten, welcher die Wirkstoffe in sich einschließt. Die Mengen an dem Arzneimittelpräparat in derartigen Konzentraten können in weiten Bereichen schwanken, da die Menge an Wirkstoff(en) im Endfutter dadurch eingestellt werden kann, daß man die geeignete Menge an Konzentrat mit dem Futter vermischt, um den gewünschten Grad der Futterergänzung zu erreichen. Bei der Herstellung von Konzentraten hoher Wirksamkeit, d.h. Vorgemischen, welche zur Vermischung durch die Futtermittelhersteller zur Herstellung von Endfutter oder Konzentraten geringerer Wirksamkeit geeignet sind, kann der Arzneimittelgehalt im Bereich von etwa 0,1 bis50 g pro 45^ g Konzentrat betragen. Die Konzentrate hoher Wirksamkeit können durch den Futterhersteller mit proteinhaltigen Trägerstoffen, wie z.B. Sojabohnenmehl,vermischt werden, um konzentrierte Zusätze herzustellen, die zur direkten Verfütterung an Tiere geeignet

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sind. Der Anteil an dem Arzneimittel in diesen Zusätzen kann von etwa 0,1 bis 10 g pro 45*1 g Zusatz betragen. Ein besonders brauchbares Konzentrat wird erhalten, indem man 2 g Arzneimittel mit M53 g Kalk oder *I53 g eines Gemisches aus Kalkstein und Sojabohnenölmehl im Verhältnis 1:1 vermischt. Gegebenenfalls können zu den Konzentraten andere Futterzusätze, wie z.B. Vitamine und Mineralstoffe, zugegeben werden.

Die zuvor beschriebenen Konzentrate können auch zum Tierfutter zugesetzt werden, um ein nährstoffmäßig ausgewogenes Fertigfutter herzustellen, welches etwa 5 bis etwa 125 g der erfindungsgemäßen Verbindung(en) pro Tonne Fertigfutter enthält. Im Falle von Wiederkäuern sollte das Fertigfutter Protein, Fett, Faserstoff, Kohlenhydrat, Vitamine und Mineralstoffe jeweils in einer solchen Menge enthalten, daß die Erfordernisse des Tieres, an das das Futter verfüttert werden soll, erfüllt sind. Die meisten dieser Substanzen liegen in natürlich vorkommenden Futterstoffen vor, wie z.B. Luzerne, Heu oder Mehl, Maisschrot, ganzer Hafer, Sojabohnenölmehl, Maissilofutter, vermahlene Maiskolben, Weizenklaie sowie getrocknete Molassen* Knochenmehl, Kalkstein, mit Jod versetztes Salz und Spurenmineralien werden häufig zugesetzt, um die erforderlichen Mineralstoffe zu liefern, sowie Harnstoff, um weiteren Stickstoff zur Verfügung zu stellen.

Bekanntermaßen sind die Futtermittelarten in Abhängigkeit von ihrem Zweck, der Art der Verfütterung, der Tiergattung usw. außerordentlich verschieden. Spezielle Futtermittel für verschiedene Zwecke sind im Anhang zur Monographie Morrison, "Feeds and Feeding", Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1959 zusammengestellt.

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Im Falle von nicht wiederkäuenden Tieren, wie z.B. Schweinen,

Gew,-

kann ein geeignetes Putter etwa 50 bis 80 % Korn, 3 bis 10 Gew.-% tierisches Protein, 5 bis 30 Gew.-Z pflanzliches Protein sowie 2 bis 4 Gew.-% Mineralien, zusammen mit ergänzenden Vitaminquellen,enthalten.

Die antibakterielle Wirksamkeit der Chinoxalin-l,4-dioxide gemäß der Erfindung in vitro wird durch die herkömmliche Zweifach-Serienverdünnungsmethode in einer Gehirn-Herz-Infusionsbrühe (Difco) nachgewiesen. Die Brühe wird mit Bakterien inokuliert, mit de» zu testenden Chinoxalin-1,4-dioxid versetzt und sodann über Nacht unter anaeroben Bedingungen inkubiert. Am nächsten Tag wird der Test visuell ausgewertet. Die minimale Hemmungskonzentration (MIC) der getesteten Verbindung ist die niederste Konzentration, welche eine Trübung, d.h. ein Wachstum der Mikroorganismen, vermeidet.

Wirksamkeit der
Bei der Bestimmung der/erfindungsgemäßen Chinoxalin-1,4-dioxide in vivo wird die zu testende Verbindung an Mäuse verabreicht, welche durch intraparenterale Injektion eines lethalen Inokulums pathogener Bakterien infiziert wurden. Die zu testende Verbindung wird unter Anwendung eines Mehrfach dosierungs Schemas und des oralen (p.o.) oder subkutanen (se.) Weges verabreicht. Das Bakterieninokulum beträgt etwa das 1- bis etwa 10-fache der Menge, welche erforderlich ist, um 100 % der Mäuse unter den Testbedingungen zu töten. Nach Beendigung des Tests wird die Wirksamkeit der Verbindung ermittelt, indem man die Anzahl der überlebenden unter den behandelten Tieren zählt. Für eine Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die in vitro- und in vivo-Wirksamkeiten, die wie zuvor beschrieben ermittelt wurden, zusammengestellt:

f 609821/0970 O

	NH2	-	6-COCH3	CH3	IN VITRO	E. . coil	IN VIVO	(a) t se. 'bzw. (p.0.)	5/5	0/10	I
	NH2		7r-COCH3	CH3	MIC (meg/ml)	«£0,391·	Überlebende	25 rng/ks	8/10	3/10(c) 3/10	OO I
	NH2	6(7J-COCH3	CH	Strep. ' pyogenea	«£0,391	50 mg/kg	■ E. coli	8/10(7/10J
	JSHCH3 .	6-COCI-I3.	CH3	«,391	0/195	Strap, pyogenea	10/10(9/10) 5/5(5/5)	5/10(9/10) 6/10 6/10(5/10fc) 1/5(0/5)
	NHCH3 .N(CH3J2	7-COCH3 · 6-COCH3	CH3	0,391	* 0,391		5/5 (4/5)	6/10(2/10)
	N(CH3J2	7-COCK3	. CH	0,195	0/391 6,25	8/10	5/10(2/10) , 8/10(1/10J
	NHCH2CH2OH MECH2CH2OH	6-COCH . . 6(7J-COCH3	0H3	0,781	6/25	3/5(2/5)
Q)				0,391 6,25	-£0,391 25
09821			6,25
ο co		'«£0,391 1,562
O

(a) se. = subkutan

(b) (p.o.) = die Zahlen in Klammern beziohen sich auf orale Verabreichung
(c)Dosierung = 100 mg/kg

	R .	X	H	IN VITRO	* E. coil	IN VIVO	E. coli
	NHCH3	6(7)-COCH3 :	CH3 CH3	MIC (mcg/ml)	1( 562	Überlebencle se,"	0/10
	NPI2	'-ν CH3 6(7)-·"	CH3	Strep, pyögenea	12,5 3,125		5/5(3/5) ;5/10
	NHCH-	• 6(7)- Μ	CH3	^0,391.	12,5	bzw. (p.o,	8/10
	W(CH3)2 -	6(7)- " '..	CH3	6,25.	100	50 mg/kg 25 mg/kg	1/10
609821/	NHCH2CH2OH	6(7)- "	CH3	-£0,391	50	Strep, pyogenes	4/10
ο co	NHCH CH-N(C	:η3)2 6(7)- "	H	25	100	10/10(8/1OJ	. 0/10
O	NH2	6(7)- »	H '	25	-£0,391	4/5(4/5) 8/10(8/10)	0/10
	SECH3	6(7)-.;"	CH3	6/25	25	4/10(4/10)	6/10
	NH2	6(7J-CH(OH)CH3	CH3 ·	3/125	25	•7/10(8/10)	9/10
	NHCH	6(7J-CH(OH)CH3 6 (7 J -CH (OH) CH3	CH3 .	. ZO,391	25 50	0/10(0/10)	5/10 7/10
	NHCH2CH2OH	6(7J-CH(OHJCH3		100	100	6/10(3/10)	3/9
			. .100 . 50	7/10 (8/10)
			7200	,9/10(9/10)
				2/10(4/10)
			10/10(9/10) 3/10(3/10)
		•1/10(1/10) "

NJ OD CD CD

σ co -j ο

NHCH CH₂N (CH₃ & 6(7) -CH (OH) CH₃.

ι—γ

N N-CH₃ · -HCl 6 (7 )-CH(0H)CH₃

NHCH N(CH₃J₂ NHCH CH OH ¹NEL

6(7)

6(7)

6(7)

6(7)-CHO

6(7)

CHO CHO CHO

-ΓΙ

NHCH.

6(7) .6(7)-

■'■" ⁶⁽⁷⁾-•NKCH₂ CHN(CH₃)₂ V6 (7)-

N^N-CH, ' 6(7).-

N (CH₃) KHCH₂CH₂OH

CH.

CH.

CH-

CH.

CH.

^CH3 CH₃

IN VITRO

MIC (mcg/ml)

Strep. E.

pyogenea coil

100

200-

IN VIVO

Uberleb'ende sc.bzw. (p.o.) 50mg/kg 25 mg/kg

Strep,
pyogenes

E.

coli

4/10(0/10) 2/10

1/10(1/10) 4/10

3/125	1/562	2/10(1/10)	3/10	542899	■
1,562	.3/125	0/10(0/10)	3/10		I ro O
6>25	12/5	0/10(0/10)	■2A0	I
25	25	5/10(2/10)	• 3/10
6,25	• 6,25	7/10(3/10)	6/10
0/781	•6,25	.4/10(5/10)	2/10
6/25	50	• ■ 0/10(0/10)	0/10
0/781 12*5 3.125	25 50 . 25 ,	2/10(3/10) . 10/10(8/10) • " 1/10 (l/io)	.3/10 " 0/10 .0/10

	R	X	Ri	IN VITRO	coli	IN VIVO	mg/kg	)	■cn ^o OO <£>
	NH2 ' '	6(7)-CH2OH	CH3		25		Έ. coli
	NHCH 3	6(7)-CH2OH	CH3		25	Überlebende se»bzw. (d.o.	10/10
	-NHCH3	7-CH2OH	CH3	MIC (mcg/ml)	6(25	50 mg/kfs 25	8/10
	N (CH3) 2	. 6(7J-CH2OH	CH3 .	Strep, pyogenea	50	Strep, pyogenes	9/10
	NHCH2CK2OH	6(7J-CH2OH	CH3	25	100	2/10(3/10)	6/10
OJ O CO	OCH CEL 2 3	6(7J-CH0OH	CH3	50	25	3/10(3/10)	3/10
OO K)	NHCII-CH0N(CH,)	2 6(7J-CH2OH		~*200	100	2/10(1/10)	4/ib
O	ι—ι N N-CH. · HCl I ι 3	6(7J-CH2OH.	CH3	50	50.	3/10 C.1/10)	2/10
co	NH 2	617J-CH2OH	H	7-200	-^.0,391	3/10(1/10)	3/10"
O	NHCH3	6(7J-CH2OH ·	' H " ' .	. 25	1,562	6/10(5/10)	7/10
	NKCH2CH2OH NHCH2CK2N(CH3),	6 (7)-CH OH 2 . 6(7J-CH2OH :	Ή H	25	'. 23. 6,25	3/10(1/10)	4/10
				12,5	0/10(2/10)	0/10.
			6,25	10/10(4/10)
			0,781	10/10(6/10)
	25	10/10(10/10)

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Hierin entsprechen die alphabetischen Bezeichnungen der Verfahren den weiter oben benutzten.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert das Verfahren A, welches nach folgender Gleichung abläuft:

CHo

R₂R₃NH , _%

Äthylenacetal des 6 (bzw. 7)-Formyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-l_>4-dioxids

Eine Lösung von 0,92 g (0,015 Mol) 2-Hydroxyäthylamin in 4 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer gerührten Lösung von 1*32 g (0,015 Mol) Diketen in 7 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0⁰C gegeben. Unter kräftigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 3,12 g (0,015 Mol) des Äthylenacetals von 5(bzw. 6)-Formylbenzofuroxan in 7 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen^und das Produkt wurde abfiltriert. Umkristallisation aus Methanol führte zu 3*25 g (Ausbeute: 64 %) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200°C.

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Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert das Verfahren B, welches nach folgender Gleichung abläuft:

0 +

6- (bzw. 7)-Acetyl-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid

Äthylenketal des
6,66 g (0,03 Mol)/5(bzw. 6)-Acetylbenzofuroxansund 3»O3 g (0,03 Mol) Acetoacetamid wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. -1 ml einer 40 £igen wässrigen Lösung von Methylamin wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der hellgelbe Peststoff wurde durch Absaugen abfiltriert und sorgfältig mit Tetrahydrofuran gewaschen. Auf diese Weise wurden 7,68 g (Ausbeute: 8^ %) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2O9°C erhalten. Aufgrund von Spektraldaten bestand das Produkt aus einem Gemisch der 6- und 7-Isomeren im Verhältnis von 50:50.

27 g (0,089 Mol) auf diese Weise hergestellten Xthylenketals wurden in 2,5 1 Aceton und 150 ml 1 η Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Während dieser Zeit schieden sich gelbe Kristalle aus, welche durch Absaugen nach Abschluß der Reaktion abfiltriert wurden. Die Kristalle wurden sorgfältig mit Aceton gewaschen, wobei 11,5 g (Ausbeute: 50 %) eines Produkts mit dem Schmelzpunkt 229 bis 230⁰C erhalten wurden; aufgrund der Spektraldaten bestand es aus dem 7-Isomeren (weniger als 10 % 6-Isomeres

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lag vor). Beim Einengen der Mutterlauge unter Vakuum wurden weitere 10,4 g (Ausbeute: 45 %) eines Niederschlags mit dem Schmelzpunkt 216 bis 217°C erhalten; aufgrund der Spektraldaten bestand es aus dem 6-Isomeren (weniger als 10 % des 7-Isomeren lagen vor), die Gesamtausbeute an 6- und 7-Isomerembetrug 95 % d. Th..

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert das Verfahren C, welches nach folgender Gleichung abläuft:

HOCH

Ϊυ _Λ CH₂COR

hoc:

S-(bzw. 7)-Hydroxymethyl-3-methyl-2-chinoxalincarbonsäureäthylester-l,4-dioxid

2,00 g (0,013 Mol) 5(bzw. 6)-Hydroxymethylbenzofuroxan und 2,24 g (0,017 Mol) Acetess^igsäureäthylester wurden in 50 ml 2-Propanol gelöst_t und das Gemisch wurde auf 60°C gehalten. Nun wurden 0,097 g (0,0013 Mol) Calciumhydroxid in kleinen Anteilen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden auf 60°C gehalten. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, und nach Zugabe von Methanol kristallisierte die in einer Menge von 1,64 g (Aus-

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beute: 45 %) erhaltene gewünschte Verbindung; F. = 188 bis 190⁰C.

N,3-Dimethyl-6(bzw. 7)-hydroxymethyl-2-chinoxalinca3?boxamid-1,4-dioxid

10 ml einer 40 iigen wässrigen Methylaminlösung wurden mit 1,00 g (0,0036 Mol) 6(bzw. 7)-Hydroxymethyl-3-methyl-2-chinoxalincarbonsäureäthylester-l,^·-dioxid versetzt. Die Aufschlämmung wurde auf einem Wasserdampfbad erwärmt, wobei Auflösung erfolgte, und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert das nach folgender Gleichung ablaufende Verfahren D:

> + CH_CC0R ³

N-Methyl-6(bzw.7)-hydroxymethyl-2-chinoxalincerboxamid-l,^Jldioxid ;

3,32 g (0,02 Mol) 5(bzw.6)-Hydroxymethylbenzofuroxan und 5,30 g (0,02 Mol) Brenztraubensäureäthylester wurden in 40 ml Acetonitril gelöst, und Methylamingas wurde während 8 Minuten in das Reaktionsgemisch einperlen gelassen. Innerhalb weniger Stunden fiel ein Peststoff aus, welcher abfiltriert wurde, wobei 2,3 g (Ausbeute: 45 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 211°C erhalten wurden.

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Beispiel 5

Nach einem der zuvor beschriebenen Verfahren wurden nachfolgende Verbindungen der allgemeinen Formel

hergestellt, die im folgenden zusammengestellt sind:

NHCH, NHCH,

NHCH

₂CH₂OH

NHCH₂CH₂OH

6-COCH 3

7-COCH

6(7)-COCH.

6-COCH₃

7-COCH

6-COCH

7-COCH3

6-COCH,

CH, CH.

^CH, CH.

6(7)-COCH₃ CH₃

NHCH3	6(7)-COCH 3	ΓΠ 0 0 /χ	H	0
NH 2	7- ... H3C	Il	CH3
NH2	6(7)-	Il	CH3
NHGH3	6(7)-	It	CH3
N(CH3)2	6(7)-	Il	CH3
NHCH CH OH	6(7)-	1/097	CH3
	609 82

Schmelzpunkt

216-217 229-230 217-220.

208-209 196-198 192-194 188-190 183-184 190-192 248-249

214-215

207-209 196-197 113-116 100-105

NHCH₂CH₂N(CH )₂ 6(7)-

6(7)-6(7)-

6(7)-6(7)-

NHCH.

NHCH.

NHCII₂CH OH
NHCH₂CH₂N(CH₃)

N H-CH · HCl
3

NHCH₃
N(CH₃)₂

NHCH₂CH₂OH
NH„

NHCH

N(CH₃)₂

NHCH₂CH₂OH

N N-CH^

NHCHo

Il

ti

6(7)-6(7)-

6(7)-

6(7)-

6(7)-

6(7)-

6(7)

6(7)

6(7)

₉H
CHCH

2^H

CHCH

OH
CIICH

S^H

CHCH. OH.

CHCH-OH ³

CHCH₃

0
κ
CH

- CH

~ CH

6(7)· 6(7) 6(7) NHCH₂CH₂N(CH₃)2 6(7)

Il

ti

•t

it

6(7)
6(7)

617)·

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ι -CH OH -CH₂OH

CH₃

CH. CH, CH, CU,

CH₃

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH-

CH, CH.

CH, CH.

Schmelzpunkt

C°c)

76-85
I2O5-2O6
241-244

j 220-221 . ■
202-204

208-211 87-90

68-72

214-215 233-23.4 216-213 195-197 236^237 177-179

196-198 184-187 199-200 76-85

175-178 225-226 173-176

NHCH.

7-CH₂OH

N(CH₃) ₂ 6(7)-CH₂OH

NHCH₂CH₂OH 6(7)-CH₂OH

NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ 6(7)-CH₂OH

N-CH.

NHCH.

CH, CH.

6 (7)-CH₂OH CH. 6(7)-CH₂OH H

6(7)-CH₂OH K NKCH-CH-OH 6(7)-CH₉OH H NHCH₂CH₂H(CH₃) 6(7)-CH₂OH H

Schmelzpunkt

199-201 . 218-219 •.195-198.-. 162-164

210r213 215-216

209-211 176-178 183-184

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Beispiel 6

O CO CD

Nach einem geeigneten, zuvor beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:

S

6 (7)-X

CHO

CH₂OH COCH,

COCH.

CII(0H)CH3

• CK₂OH

-CC

H	NHC2H5
CH3	NHn-C4H9
Ca3	N(n-C4H9)2
H	HCt-C4H9J2" ·
H	: N(CH2J3OH
GII3	N(CH2J2OCH3
H	·' ' N(CH2J3OCH3

ro

VO

ro cn

OO CD

CD O CO

6 (7) -X

CH₂OH CbCH₃ COCH₃ CH(OH)CH

CHO

CHjOH

COCH₃

CH (OH) CH

CHO

CHO

CH₂-O'

CH₂OH

COCH₃

CH(OH)CH₃

-JX H ■

CH

OH,

^CH3

CH₃ CH₃

H . CH₃

H CH.

(CH₂)

(CH2>

(CHj₉NH(CHJ (CH₂J₃NH(CH₃) (CH₂J₃N(CH₃) ₂ (CH₂)jN(CH₃)₂

-NCH=CHCH=CH ·

-NCHjCHjCHjCHj -NCHjCHjCHjCHjCHj -NCHjCHjOCHjCHj -NCH₂CHjSCH₂CH₂

-NqHjCHjNHCH₂CH₂' -lJlCHjCHjN (CH₃) CHjCH₂ · -NCH₂CH₂N(t.C₄H₉)CHjCH₂

•τ·	OJ	OJ	OJ K
■ο CM	W J-CJ		"CJ
	OI	Γ°ο,	OJ
υ	W CJ	K	O
EO		CJ
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OJ		ο	O
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CJ		55	55
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W -U

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	U
CJ		U

ro a

id O

CJ OJ O

CJ CJ CJ

Ol

O OJ I O OJ OJ

CJ δ — Cj α

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Die nachfolgenden Präparate erläutern die Herstellung von typischen Benzofuroxan-Ausgangsstoffen, welche in den vorhergehenden Beispielen eingesetzt wurden.

Präparat 1

5(bzw.6)-Acetylbenzofuroxan

a) Diazoniumsalz-Verfahren

4*1.

Ein Gemisch von 45,5 g (0,25 Mol) 3~Nitro-4-äminoacetophenon, 80 ml Eiswasser, 375 ml Essigsäure und 190 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden in einen 2 1-Dreihalskolben gebracht, welcher mit einem Rührer, Thermometer und Tropftrichter ausgestattet war. Nach Inbetriebnahme des Rührers wurde der Kolben in einem Eis-Methanol-Bad gekühlt, bis die Temperatur des Gemisches 0 bis 5 C betrug. Nachdem diese Temperatur erreicht war, wurde das AminhydroChlorid durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 38 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser diazotiert. Es wurde sodann eine weitere halbe Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Zur Zerstörung überschüssiger salpetriger Säure wurden 38 g Harnstoff in 75 ml Wasser zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren mit einer Lösung von 17,3 g (0,25 Mol) Natriumazid in 75 ml Wasser versetzt. Fast sogleich bildete sich ein hellgelber Niederschlag, welcher nach Nachlassen der Stickstoffentwicklung (20-30 Minuten) auf einem Büchner-Trichter gesammelt wurde. 100 ml Toluol in einem 500 ml Rundkolben, welcher mit einem Rückflußkühler und einem Dean-Stark-Abscheider versehen war, wurden mit diesem Phenylazid-Rohprodukt versetzt. Das Gemisch wurde 3

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Stunden unter Rückfluß erwärmt, bis keine Gasentwicklung mehr erkennbar war. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und nach wenigen Minuten fiel ein hellgelber Peststoff aus. Dieser wurde auf einem Sinterglastrichter aufgefangen; seine Menge betrug 23,1 g, sein Schmelzpunkt 90 bis 91 C Beim Eindampfen der Toluolmutterlauge wurden weitere 20 g des Oxids mit einem Schmelzpunkt von QH bis 86°C erhalten, welches durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann, wobei ein Material mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 91^C C erhalten wurde. Die Gesamtausbeute betrug 39,2 g (88 %).

b) Chlorsubstitutions-Verfahren

Ein Gemisch von 112 g (0,56 Mol) 4-Chlor-3-nitroacetophenon und 36,5 g (0,56 Mol) Natriumazid in 675 ml Dimethylsulfoxid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 1 Wasser gegossen, und die Lösung wurde mit 7 Portionen von je 300 ml Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann unter Rückfluß erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte (ca. 1 Stunde). Das Lösungsmittel wurde unfce» Vakuum abgezogen, wobei I^ g (Ausbeute: 7*1%) eines gelben Peststoffs mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91°C erhalten wurden.

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Präparat 2

5(bzw.6)-AQetyl-benzofuroxan-äthylenketal

+ HOCH GH OH

11,0 g (0,062 Mol) 5(bzw.6)-Acetyl-benzofuroxan, gelöst in 900 ml Toluol, wurden mit 160 ml Äthylenglycol und 0,7 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Zweiphasengemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und das Wasser wurde während des Reaktionsverlaufs mit einem Dean-Stark-Abscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Toluolschicht wurde abgetrennt und viermal mit Portionen zu je 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde im Vakuum abgezogen und der erhaltene Peststoff wurde aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert, wobei 10,3 g (Ausbeute: 83 %) gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 81 ®e erhalten wurden.

Präparat 5

5(bzw.6)^(l^Hydroxyäthyl)-benzofuroxan

OH CH₃CH

SO 9 8 21 /0970

10,0 g (0,056 Mol) 5(bzw.6j-Acetyl-benzofuroxan wurden in M50 ml Methanol gelöst. Innerhalb von 10 Minuten wurden 0,63 g (0,017 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugegeben, wobei die Lösung rot wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt, und 70 ml Wasser wurden zugegeben. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und die verbliebene wässrige Lösung wurde 5mal mit Portionen von je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 8,9 g (Ausbeute: 89 %) einer gelb-orangen Flüssigkeit erhalten wurden.

Präparat H

5(bzw.6)-Formyl-benzofuroxan-äthylenketal

Il

HC

21,0 g (0,128 Mol) 5(bzw.6)-Formyl-benzofuroxan, gelöst in 1.100 ml Toluol, wurden mit 300 ml Äthylenglycol und l,l| g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Zweiphasengemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und daa Wasser wurde während des Reaktionsverlaufs mit einem Dean-Stark-Abscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Toluolschicht wurde abgetrennt und dreimal mit Portionen von je 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde im Vakuum abgezogen, und der erhaltene Feststoff wurde aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert: gelbe Kristalle; 22,9 g (Ausbeute: 86 %); F. = 60 - 62°C.

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25A2899

Präparat 5 5(bzw.6)-Hydroxymethyl-benzofuroxan

+NaBH,, ν HOCH₂

10,0 g (0,06l Mol) 5(bzw.6)-Formyl-benzofuroxan wurden in 500 ml Methanol gelöst. Innerhalb von 10 Minuten wurden 0,73 g (0,019 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugegeben, wobei sich die Lösung rot verfärbte. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt, und 70 ml Wasser wurden zugegeben. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und die verbleibende wässrige Lösung wurde 5mal mit Portionen zu je 50 ml Chloroform extrahiert. Der vereinte Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, welche beim Abkühlen auf 5 C auskristallisierte. Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Sther und Hexan wurden 9,0 g (Ausbeute: 90 %) hellgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 58 - 59°C erhalten.

Die Säureanlagerungssalze derjenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, welche eine tt> -Amino alky !gruppe aufweisen, werden hergestellt, indem man 0,01 Mol des entsprechenden 3-substituierten Chinoxalin-2-carboxamid-l,¹l-dioxids in Äthanol löst und sodann eine stöchiometrische Menge der aus-

609821/0970

gewählten Säure zugibt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und das Säuresalz kann durch Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Ausfällen mit einem Nicht-Lösungsmittel, wie z.B. Äther, gewonnen werden. Auf diese Weise können die Anlagerungssalze folgender Säuren hergestellt werden: Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Salzsäure, Propionsäure, Buttersäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure, ty,*l -Diaminostilben-2,2 -disulfonsäure, 1,1 -Methylen-bis^-hydroxy^-naphtoesäure, Weinsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure sowie SuIfosalicy!säure.

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Claims (13)

1. Patentansprüche:

   bedeutet» worin Y ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rp, für sich allein, ein Wasserstoffatom oder eine C.-bis C^-Alky !gruppe, R , für sich allein, ein Wasserstoffatom , eine C,- bis C₁.-Alkylgruppe, oder eine der Gruppen

   H -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nOCH₃, -(CH₂J_nNH₂, -(CH₂)_nN oder

   CH,

   CH, ->

   -(CH₂)_nN ,
   CH,

   worin η 2 oder 3 ist, und R„ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-

   609821/0970

   oder Piperazinogruppe, oder eine N-(niedr.-Alkyl)-piperazinogruppe, N-Hydroxy-(niedr.-alkyl)-piperazinogruppe, N-(niedr.-Alkanoyl)-piperazino- oder N-Carbo-(niedr.-alkoxy)-piperazinogruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derjenigen Verbindungen, bei denen Rp eine tu-Aminoalkylgruppe besitzt.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Acetylgruppe, R₁ die Methylgruppe, und Rp und R,
   Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen.
3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Hydroxymethylgruppe; R₁ die Methylgruppe und R_ und
   R.J. Wasserst off atome oder Methylgruppen darstellen.
4. k. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die 1-Hydroxyäthylgruppe; R₁ die Methylgruppe und Rp und R., Wasserst off atome oder Methylgruppen darstellen.
5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Gruppe 'CH_O—

   R₁ die Methylgruppe und Rp und R-. Wasserstoffatome oder
   Methylgruppen darstellen, wobei Y ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist.
6. 6. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
   Rp und R Wasserstoffatome bedeuten.

   609821 /0970

   - ko -
7. 7. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Wasserstoffatom und R, die Methylgruppe ist.
8. 8. Verbindung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß Rp und R, Wasserstoffatome bedeuten.
9. 9. Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Wasserstoffatom und R, die Methylgruppe bedeuten.
10. 10. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R, Methylgruppen bedeuten.
11. 11. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

    Y die Methylgruppe und R_ und R Wasserstoffatome bedeuten.
12. 12. Antibakterielle pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Ver- | bindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 11 als Wirkstoff(e).
13. 13. Mittel zur Förderung des Wachstums von Tieren, gekennzeichnet" durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 11 als Wirkstoff(e).

    Für: Pfizer Inc.

    New York, N.Y./J V.St.A.

    Dr.H.J.Wölff Rechtsanwalt

    609821 /0970