DE3119514A1 - Triacetonaminhydrochlorid, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel - Google Patents
Triacetonaminhydrochlorid, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittelInfo
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Description
- Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der Medizin, insb.
- der Onkologie.
- Auf dem Gebiet der organischen Verbindungen, die Interesse als Arzneimittel genießen, ist bekannt, daß verschiedene Amine wertvolle biologische Wirkungen aufweisen. Dabei gibt es z.B. beim Menschen wirksame hypotensive und cytostatische Wirkstoffe.
- Viele hypotensive Wirkstoffe (verwandt mit Benzilanilin, Piperazin, Cholamin, Benzhydroläther und Phenothiazinen) sind beschrieben worden, nachdem Reserpin im handel erhältlich war. Die Wirkstoffe, die zu besseren Ergebnissen führten, hatten eine einfache Struktur und brachten keine unerwünschten Sekundärwirkungen mit sich.
- Kürzlich wurde die Isolierung einer vermutlich neuen Verbindung, genannt Odoratin, aus der Pflanze Viola odorata beschrieben (Acta Polon.Pharm., Bd. 21(1964), Nr. 2, S. 155 bis 158). Diese Verbindung ist künstlich erhalten worden. Ihre Struktur erwies sich als ähnlich der Struktur des Triacetonamins. Von einer polnischen Forschergruppe wurde festgestellt, daß diese Verbindung in Form des p-Toluolsulphonats (Tempidon) hypotensiv wirkt, weil 8 das Ganglion blockiert (vgl. Tr N.lutholssled Khia Farm. Ind., Bd. 8 (1972), S. 213 bis 218; Neuropharmacology, Bd. 11 (1972), Nr. 6, Seite 801 - 805).
- Das Tempidon weist folgende Struktur auf: Triacetonamin-Ion p-Toluolsulphonsäure-Ion Tempidon Abgesehen von seiner hypotensiven Wirkung wurde Tempidon in hohen Dosen (300 bis 400 mg) zur Behandlung von durch Alkoholismus verursachtem Delirium eingesetzt (vgl.
- Medic. Biol. Inform. (Bulg), 1977, S. 20 - 23).
- Andererseits verliefen Untersuchungen dieses Wirkstoffs bezüglich seiner antitumoralen Wirkung bei einem Yoshida-Sarcomnegativ (vgl. Prob Umkol., Band 2 (1974), S. 51 bis 56).
- Tempidon hat den entscheidenden Nachteil, daß die in ihm enthaltene p-Toluolsulphonsäurestruktur zu unerwünschten Sekundärwirkungen führt oder die auf die Triacetonaminstruktur zurückzuführende Wirkung beeinträchtigt. Dies muß auch der Grund dafür sein, daß das Tempidon keine Antitumorwirkung aufweist.
- Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Wirkstoff zur Behandlung verschiedener Tumorarten, wie Melanomen Karzinomen,Hepatomen undAdenokarzinomen sowie mit antimetastasierender und antileukämischer Wirkung zur Verfügung zu stellen.
- Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß das Triacetonaminhydrochlorid (Vincubin) der Formel diese Aufgabe löst.
- Die Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man Aceton und Ammoniak in Anwesenheit eines Trockenmittels, ggfs. in einem LösungsmitteL ,umsetzt, das gebildete Triacetonamin aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff, ggfs. in einem-Lösungsmittel, in das Hydrochlorid überführt.
- Im einzelnen wird dabei so vorgegangen, daß man ein Gemisch aus Aceton und Ammoniak mit einem getrockneten und gemahlenen pflanzlichen Material, das alkaloidfrei ist, oder mit Calciumchlorid, Natriumacetat oder einem anderen starken Trockenmittel versetzt. Man läßt das Gemisch 3 bis 7 Tage im Dunkeln stehen. Um den Reaktionsverlauf und seine Beendigung zu kontrollieren, werden Proben des Gemisches im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel (Silicagel G) untersucht. Zur Entwicklung des Chromatogramms können z.B.
- ein Gemisch aus Äthylacetat und Methanol (4:1) und ein aufzusprühendes Dragendorff-Reagenz eingesetzt werden.
- Der Rf-Wert der gewtklschten Verbindung beträgt 0,6 bis 0,7.
- Nach Beendigung der Umsetzung wird die obere Schicht des Reaktionsgemisches, die das triacetonamin enthält, abgetrennt und durch Destillieren von überschüssigem Lösungsmittel, z.B. Aceton, befreit. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser und Salzsäure versetzt. Die gebildete Lösung wird nötigenfalls filtriert. Nachdem die Lösung alkalisch eingestellt worden ist, scheidet sich das Triacetonamin als ölige Phase ab. Diese wird in einem nicht apolaren organischen Lösungsmittel aufgenommen. Die Lösung wird getrocknet und durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit. Der rote ölige Rückstand wird in wasserfreiem Aceton aufgenommen. Durch die erhaltene Lösung wird gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet. Schließlich wird die Lösung stark abgekühlt, wobei sich Kristalle des gewünschten Vincubins abscheiden. Durch Umkristallisieren dieses Produkts im gleichen Lösungsmittel erhält man reines Triacetonaminhydrochlorid.
- Nachfolgend wird die antitumorale Wirkung von Vincubin angegeben: Art der Beurteilung Bei festen Tumoren wurde die Methode des direkten Abwiegens angewandt. Bei aszitischen Tumoren wurde nach der Methode von Benso und Balducci vorgegangen. Bei metastasierenden Tumoren erfolgte eine Abschätzung auf photographischem Weg. Bei allen Untersuchungen wurde der Prozentsatz an überlebenden Patienten (Überlebensrate) bestimmt.
- Harding-Pasey-Melanom Dieser Tumor wurde bei Albino-Mäusen behandelt, die in Gruppen von 6 bis 8 Tieren eingesetzt wurden. Die eine Gruppe diente als Vergleichsgruppe, an der anderen Gruppe wurde der Antitumortest durchgeführt. Die in den verschiedenen Tests verabreichten Dosen betrugen 25 bis 270 mg/kg Körpergewicht. Die Ergebnisse zeigten eine Hemmung von 70 bis 90 % und eine Überlebensrate von 83 bis 100 %. Dies ist ein sehr gutes Ergebnis.
- Mamma-Adenokar z inom -755 Dieser Tumor wurde bei Mäusen (C 57 BL) in Gruppen von jeweils 6 bis 8 Tieren untersucht. Es diente jeweils eine Gruppe der Tiere als Vergleichsgruppe, während an der anderen Gruppe der Antitumortest durchgeführt wurde.
- Die in den verschiedenen Tests verabreichten Dosen lagen bei 90 bis 250 mg/kg Körpergewicht. Das Ergebnis zeigte eine Hemmung von 20 bis 70 % und eine Überlebensrate von 66 bis 100 %. Dies ist noch ein brauchbares Resultat.
- Hepatom 22 Dieser Tumor wurde bei Mäusen (C 3 H) in Gruppen von jeweils 6 bis 8 Tieren untersucht. Auch hierbei diente jeweils eine Gruppe als Vergleichsgruppe, während an einer anderen Gruppe der Antitumortest durchgeführt wurde. Die verabreichten Dosen lagen bei 90 bis 270 mg/kg Körpergewicht. Das Ergebnis zeigte eine Hemmung von 35 bis 50 % und eine Überlebensrate von 66 bis 100 %. Dieses Resultat ist relativ gut.
- Erlich-Karzinom (aszitisch) Dieser Tumor wurde bei Albino-Mäusen in Gruppen von jeweils 6 bis 8 Tieren untersucht. Eine Gruppe der Tiere diente zum Vergleich, während an einer anderen Gruppe der Antitumortest durchgeführt wurde. Die in den verschiedenen Tests verabreichten Dosen lagen bei 100 bis 380 mg/kg Körpergewicht. Das Ergebnis zeigte eine Hemmung von 40 bis 85 % und eine Überlebensrate von 66 bis 100 t. Dies ist ein sehr gutes Resultat.
- Brown-Pearce-Karzinom Dieser Tumor wurde bei Kaninchen in Gruppen von jeweils drei Tieren untersucht. Eine Gruppe der Tiere diente als Vergleich, während an einer anderen Gruppe der Antitumortest durchgeführt wurde. Die in den verschiedenen Tests verabreichten Dosen lagen bei 15 bis 150 mg/kg Körpergewicht. Die Hemmung wurde durch die Verminderung von Metastasen aufgrund verlängerter Behandlung festgestellt.
- Während der verlängerten Behandlung wurde durch chirurgischen Eingriff eine wesentliche Reduzierung des Primärtumors festgestellt. Dieser Test zeigt sehr deutlich die hervorragende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung.
- Antimitotische Wirkung Der Test mit dem Serum leukämischer Patienten und mit Kolchizin-Lösungen ist bekannt. Dabei wird die Zellvermehrung in der Metaphase unterbunden. Bei Vergleichsuntersuchungen mit Vincubin und Kolchizin ergaben sich für beide ähnliche Resultate. Daraus ist die antInltotische Wirkung von Vincubin ersichtlich.
- Der erfindungsgemäße Wirkstoff Triacetonaminhydrochlorid wird mit einem therapeutischen Index von 0,15 bis 0, 4 eingesetzt.
- Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung.
- Beispiel Synthese Ein alkaloidfreies, trockenes und gemahlenes pflanzliches Material (oder Calciumchlorid, Natriumacetat oder irgendein anderes starkes Trockenmittel) wird mit Aceton, Ammoniak und etwas Methanol gemischt. Man läfjt das Gemisch 3 bis 7 Tage im Dunkeln stehen. Nach dem Abfiltrieren wird die organische Phase abgetrennt und durch Destillieren von überschüssigem Lösungsmittel (Aceton und Methanol) befreit. Der Rückstand wird mit Wasser und Salzsäure oder Schwefelsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird gegebenenfalls filtriert und dann mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid,alkalisch eingestellt. Dabei scheidet sich Triacetonamin als ölige Phase ab. Diese wird in einem nicht apolaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Diäthyläther oder Chloroform aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird getrocknet und durch Destillieren vom Lösungsmittel befreit.
- Der rote ölige Rückstand wird in wasserfreiem Aceton aufgenommen. Durch die gebildete Lösung wird gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet. Schließlich wird die saure Acetonlösung eingefroren, wobei sich Kristalle von Vincubin bilden. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton wird Vincubin in einer Ausbeute von 80 bis 85 % erhalten.
- IR - Spektrum 3400-3500 (NH); 2700-3000 (CH); 2500 (quartäres Stickstoffatom); 1720 (Carbonylgruppe); 1560-1580 (CH2); 1420, 1465, 1200-1220 cm (Beugungsschwingung).
- UV-Spektrum keine Absorption NMR-Spektrum Signale bei 1,7 - 1,8 und 2,8 ppm (4 Methylgruppen und 2 Methylengruppen) ; breites Signal bei 9,4 - 10,1 ppm (NH).
- Massenspektrum 155 (Molekülion), 140 (Verlust einer Methylgruppe), 139 (Verlust einer Methylgruppe und Übertragung eines Wasserstoffatoms), 112 (Verlust von Methylketon), Signale von Ringbruchstücken bei 98, 84 und 83.
- Schmelzpunkt Hydrochlorid, 195 - 1960C (Zersetzung).
- Optische Drehung 0°; Temperatur 300C; Konzentrationin §-zasser 15,4 mg/ml.
- Elementaranalyse Die Analyse steht in guter Übereinstimmung mit der Summenformel CgH17NO.HCl.
- Biologische Untersuchungen Vincubin wird in Form einer sterilen wässrigen Lösung als Injektionspräparat bei Gruppen von jeweils 6 bis 8 Tieren eingesetzt. Eine Gruppe dient zum Vergleich, bei der anderen Gruppe wird der Antitumortest durchgeführt.
- Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
- Tabelle Tumor Dosis, intravenös, Hemmung , Überlebensrate, mg/kg Körpergewicht Harding-Pasey-Melanan 25 - 270 70 - 90 83 - 100 Erlich-Karzinom 100 - 380 40 - 85 66 - 100 (aszitisch) Brown-Pearce-Karzinom 15 - 150 positiv über 150 Tage Heptom 22 90 - 270 35 - 50 66 - 100 Mamna-Adeno-Karzinom 755 90 - 250 20 - 70 66 - 100
Claims (1)
- Triacetonaminhydrochlorid, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel Pateritanspruche 1. Triacetonaminhydrochlorid der Formel 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aceton und Ammoniak in Anwesenheit eines Trockenmittels, ggfs. in einem Lösungsmittel, umsetzt, das gebildete Triacetonamin aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff, ggfs. in einem Lösungsmittel, in Triacetonaminhydrochlorid überführt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Aceton, Ammoniak und einem Trockenmittel, ggfs. in Anwesenheit eines Lösungsmittels, drei bis sieben Tage bei Umgebungstemperatur stehen läßt, anschließend die organische Phase des Reaktionsgemisches abtrennt und durch Destillieren von überschüssigem Aceton und ggfs. von Lösungsmittel befreit, den erhaltenen RUckstand ansäuert, die gebildete Lösung filtriert, das Filtrat mit einer starken Base versetzt, die alkalische Lösung mit einem nicht apolaren organischen Lösungsmittel extrahiert, den organischen Extrakt trocknet und durch Destillieren vom Lösungmittel befreit, den Rückstand in Aceton löst, die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoff behandelt und das dabei gebildete Triacetonaminhydrochlorid isoliert.4. Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Tumorarten und mit antimetastasierender, hypotensiver und antimitotischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch 1.
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| DE19813119514 DE3119514A1 (de) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Triacetonaminhydrochlorid, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE19813119514 DE3119514A1 (de) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Triacetonaminhydrochlorid, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel |
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ID=6132475
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| DE19813119514 Granted DE3119514A1 (de) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Triacetonaminhydrochlorid, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel |
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-
1981
- 1981-05-15 DE DE19813119514 patent/DE3119514A1/de active Granted
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. Am. Chem. Soc. 79, 5444, 1957, (2) * |
| Rev. Cubana Farm., 1977, 11(3), 293-7, zitiert in Chem. Abstr. 89, 173688w, 1978, (1) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3119514C2 (de) | 1990-03-29 |
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