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DE60131416T2 - Chirale fluochinolon-argininsalzformen - Google Patents

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DE60131416T2
DE60131416T2 DE60131416T DE60131416T DE60131416T2 DE 60131416 T2 DE60131416 T2 DE 60131416T2 DE 60131416 T DE60131416 T DE 60131416T DE 60131416 T DE60131416 T DE 60131416T DE 60131416 T2 DE60131416 T2 DE 60131416T2
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Shiv Kumar 1 P Ext. Patparganj AGARWAL
Mahesh Vithalbhai Chikalthana PATEL
Satish Baliram Chikalthana BHAWSAR
Rupinder Kaur Aundh BERI
Ravindra Dattatraya Chikalthana YEOLE
Nitin Chikalthana SHETTY
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Wockhardt Ltd
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von Argininsalzformen eines chiralen Fluorchinolons. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen für Argininsalzformen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das unter dem Namen S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure bekannte chirale Fluorchinolon ist in dem Patent JP 63,192,753 A , JP 05,339,238 A und unseren anhängigen U.S. Patentanmeldungen Nr. 09/566,875 und 09/640,947, WO 00/68229 und PCT-Anmeldung PCT/IN00/00111 beschrieben.
  • S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure ist ein optisch aktives Isomer einer in US Patent 4,399,134 beanspruchten racemischen Verbindung. Obwohl S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure derzeit kein Bestandteil eines gewerblichen Produkts ist, ist es möglicherweise als gewerbliches antimikrobielles Mittel verwendbar.
  • S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure weist eine wässrige Löslichkeit von 0,8 bis 2,0 mg/ml über einen pH Bereich von 8,0 bis 9,5 bei 28°C auf, daher entstehen Probleme wenn das Arzneimittel als Tablette oder Kapsel formuliert werden soll oder beim Herstellen von Formulierungen für die Verabreichung über eine Magensonde oder parente rale Injektionen. Der Bedarf für ein Salz ist klar gegeben, da das Fehlen einer geeigneten Salzform die Entwicklung von geeigneten Dosierungsformen für die systemische Verwendung in Säugetieren erschweren kann.
  • S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure hat einen pKa Wert von 6,80, was auf den Charakter einer schwachen Säure hinweist und daher das Vermögen hat ein Salz mit einer geeigneten Base zu bilden. Im Allgemeinen induziert die Umwandlung einer pharmakologisch aktiven Verbindung in eine Salzform eine Veränderung in den physikochemischen Eigenschaften der Verbindung wie der Löslichkeit, der Absorptionsgeschwindigkeit, etc. Pharmakologisch erwünschtere Salzformen können ausgewählt werden, indem untersucht wird ob eine kristalline oder amorphe Form oder polymorphe oder pseudopolymorphe Form hergestellt werden kann oder ob nicht, und indem die Eigenschaften einschließlich ihrer physikochemischen oder biologischen Eigenschaften bestimmt werden. Ein Pseudopolymorph ist ein Polymorph, der sich von einem echten Polymorph durch die Aufnahme eines Lösungsmittels unterscheidet (Solidstate Chemistry of Drugs, 2 nd Ed. S. R. Byrn et al. (Eds.) SSCI, Inc. 1999, Seite 541).
  • Pharmazeutisch geeignete Salze der racemischen S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure, wie Salze mit anorganischen Basen und organischen Basen werden in dem Text von Otsuka's US Patent Nr. 4,399,134 erwähnt. Neben Salzen mit anorganischen und organischen Basen werden Aminosäuresalze von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure in unserer anhängigen US Patentanmeldung Nr. 09/566,875 und US Patentanmeldung Nr. 09/640,947, WO 00/68229 und PCT-Anmeldung Nr. PCT/IN00/00111 aufgezeigt. Der Gegenstand dieser Anmeldungen wird hierin unter Bezugnahmen aufgenommen.
  • S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure L-Argininsalz 0,25 Hydrat und S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2- Carbonsäure L-Argininsalz 0,75 Hydrat, die in Beispielen 7 und 8 der US Patentanmeldungen 09/566,875 und Nr. 09/640,947 , WO 00/68229 und PCT-Anmeldung Nr. PCT/IN00/00111 entsprechend beschrieben sind, sind hoch hygroskopisch und verwandeln sich nach Aussetzen gegenüber einer relativen Feuchtigkeit von 41% in Sirup. Dies stellt höchste Probleme im Massen- oder Produktionsmaßstab dar. Viele mit Wasser verbundene Hydrate und Salze sind für Veränderungen in der Feuchtigkeit anfällig, sind hygroskopisch unter ungünstigen Lagerbedingungen und während deren pharmazeutischer Verarbeitung zu Arzneimittelformen.
  • Aminosäuresalze, anorganische Base- und Alkalisalze und organische Basesalze von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure wurden hergestellt und von den Erfindern untersucht und es wurde herausgefunden, dass:
    • (a) das Argininsalz in entweder einer im Wesentlichen kristallinen Form oder einer im Wesentlichen amorphen Form bestehen kann, wobei jede Form unterschiedliche physikochemische, Löslichkeits- und Stabilitätseigenschaften aufweist;
    • (b) das Argininsalz weniger als das Natriumsalz gegenüber dem Absorbieren von Feuchtigkeit bei spezifischen Feuchtigkeitsgraden anfällig ist;
    • (c) das Argininsalz, ob kristallin oder amorph, eine geringere Neigung besitzt, Phlebitis hervorzurufen als die Natrium- oder Kaliumsalze, wie es in Ratten durch intravenöse Verabreichung bestimmt wurde; und
    • (d) das Argininsalz in Nagetieren weniger toxisch als die alkalischen Salzformen ist.
  • Zusammenfassend wurde von den Erfindern herausgefunden, dass die im Wesentlichen kristalline Form und die im Wesentlichen amorphe Form des Argininsalzes von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure sehr erwünschte Eigenschaften aufweisen, da sie unter bestimmten Bedingungen, eine geringere Hygroskopizität, günstige wässrige Löslichkeit, eine geringe Neigung Phlebitis hervorzurufen und günstige akute toxische Werte besitzen. Es wird erwartet, dass diese Formen als pharmazeutische Mittel im Vergleich zu dem Natriumsalz, anderen anorganischen Base-/Alkalisalzen, organischen basischen Salzen und anderen Aminosäuresalzen sehr geeignet sind. Diese Vorteile werden aus den nachfolgend gezeigten experimentellen Daten offensichtlich.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Der Hauptgegenstand der Erfindung betrifft entsprechend Verfahren zum Herstellen von Argininsalzen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure der Formel I
    Figure 00040001
    Formel I in der x 0 bezeichnet.
  • Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines Verfahrens für die Massenherstellung von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalzen dieser Erfindung.
  • Kurzbeschreibung der Figuren
  • Die Erfindung wird jetzt ausführlicher unter Bezugnahme auf die begleitenden Figuren beschrieben.
  • 1 zeigt ein Pulver-Röntgendiffraktrometrie-(XRPD)Spektrum der im Wesentlichen kristallinen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz der Erfindung.
  • 2 zeigt ein Pulver-Röntgendiffraktrometrie-(XRPD)Spektrum der im Wesentlichen amorphen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz der Erfindung.
  • 3 zeigt ein Differentialscanning-Kalorimetrie-(DSC)Thermogramm der im Wesentlichen kristallinen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz der Erfindung.
  • 4 zeigt ein Differentialscanning-Kalorimetrie-(DSC)Thermogramm der im Wesentlichen amorphen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz der Erfindung.
  • 5 zeigt, dass die Partikelgröße, die als mittlerer Massendurchmesser der im Wesentlichen kristallinen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz der Erfindung gemessen wurde, ca. 84 μm beträgt und die Partikelgröße der im Wesentlichen amorphen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz der Erfindung ca. 32,5 μm beträgt.
  • 6 zeigt, dass die Dichte der im Wesentlichen kristallinen Form der Erfindung zwischen 0,51 g/cm3 (nicht geklopft) und 0,7 g/cm3 (geklopft) liegt und dass die Dichte der im Wesentlichen amorphen Form der Erfindung zwischen 0,52 g/cm3 (nicht geklopft) und 0,7 g/cm3 (geklopft) liegt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft entsprechend neue Verfahren zum Herstellen von Argininsalzen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure der Formel I
    Figure 00060001
    Formel I in der x 0 bezeichnet.
  • Diese Salze haben eine günstige wässrige Löslichkeit, sind in feuchten Bedingungen stabil und haben eine günstige Bioverfügbarkeit, haben eine geringe Neigung Phlebitis hervorzurufen und eine geringe Toxizität wenn sie an Säugetiere verabreicht werden.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen dieser Salze.
  • Ein bevorzugtes Argininisomer ist das S-Isomer, das heißt L-Arginin.
  • Das erfindungsgemäß hergesteilte Argininsalz ist im Wesentlichen ein Anhydrat in dem x = 0 ist. Dieses Anhydrat kann in zwei polymorphen Formen bestehen, wobei die eine als im Wesentlichen amorphe Form (nachfolgend amorphe Form) und die andere als im Wesentlichen kristalline Form (nachfolgend kristalline Form) beschrieben wird. Die Argininsalze im Verfahren dieser Erfindung werden als im Wesentlichen kristallin oder als im Wesentlichen amorph beschrieben, da der Grad an Kristallinität der kristallinen Form nicht 100% beträgt und es einen Grad an Kristallinität in der amorphen Form gibt (siehe 2). Es wurde gezeigt, dass jede dieser zwei Formen unterschiedliche physikochemische Eigenschaften aufweist, sie stabiler gegenüber Zerfall nach Aufnahme von Feuchtigkeit bei bestimmten Bedingungen sind, sie insbesondere während Lagerung bei bestimmten Feuchtigkeiten durch erhöhte Stabilität gekennzeichnet sind und dass sie ohne Verbacken oder Zerfall bei erhöhten Temperaturen unter vermindertem Druck getrocknet werden können. Beide Formen sind insbesondere zum Herstellen stabiler pharmazeutischer Zubereitungen geeignet und haben günstige biologische Eigenschaften.
  • Beide Formen sind, während sie weniger hygroskopisch als die Verbindungen der Beispiele 7 und 8 der US Patentanmeldungen 09/566,875 und 09/640,947, WO 00/ 68229 und PCT-Anmeldung Nr. PCT/IN00/00111 sind, zu einem gewissen Grad hygroskopisch. In Stabilitätsuntersuchungen bei verschiedenen relativen Feuchtigkeitsbedingungen wurde herausgefunden, dass beide Formen bei relativen Feuchtigkeitswerten von 22% bei 25°C stabil bleiben. In Stabilitätsuntersuchungen bei erhöhten Temperaturen blieben beide Formen ohne Zerfall bei bis zu 70°C stabil, dennoch trat eine Verminderung des Grads an Wassergehalt und Lösungsmittelgehalt auf. Beim Trocknen der Formen bei erhöhten Temperaturen über verschiedene Zeiträume und unter verschiedenen Feuchtigkeitsbedingungen werden die Mengen an Wasser, die mit dem Salz verbunden gefunden werden, verändert. Dennoch gibt es keine Veränderung in den XRD-Mustern der Formen. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein folgern die Erfinder daraus, dass die Formen im Wesentlichen Anhydrate sind und sich die Werte der oberflächlichen Mengen an gebundenem Wasser aufgrund der hygroskopischen Natur des Salzes ergeben und nach dem Wissen der Erfinder nicht wegen irgendeiner Aufnahme von Wasser in die Gitterstruktur des Kristallwassers. Die amorphe Form tendiert dazu etwas hygroskopischer als die kristalline Form zu sein.
  • Eine Anhydratkristallform ist eine Form die kein Kristallisationslösungsmittel enthält (Solid-State Chemistry of Drugs, second edition, Stephen R. Byrn, Ralph R. Pfeiffer und Joseph Stowell, SSCI, Inc. West Lafayette, Indiana). Es wird behauptet, dass Hydrate bestehen, wenn die Arzneimittelsubstanz Wasser im Kristallgitter, in entweder stöchiometrischen oder nicht stöchiometrischen Mengen, enthält (Stephen Byrn, et al., Pharmaceutical Solids: A strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharma. Res. Vol. 12 (7), 1995, 945-954).
  • Die Erfinder haben herausgefunden, dass S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalzformen dieser Erfindung abhängig von der Form eine geeignete wässrige Löslichkeit von 1 mg/ml bis zu 40 mg/ml über einen pH Bereich von 8,0 bis 9,5 bei Umgebungstemperaturen aufweisen. Die Löslichkeit der kristallinen Form beträgt 4,0 bis 6,0 mg/ml bei pH 9,5. Die Löslichkeit der amorphen Form beträgt 38,0 bis 40,0 mg/ml bei pH 9,5. Die Argininsalzformen sind bei Erwärmen auf Temperaturen bis zu 65 bis 70°C bei relativen Feuchtigkeitsbereichen bis zu 22% stabil. Sie haben eine geeignete Löslichkeitsrate.
  • Die Kombination der physikalischen Eigenschaften der neuen S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalzformen der vorliegenden Erfindung mit Bezug auf den Grad der Kristallinität, Partikeldurchmesser, Dichte, Hygroskopizität, Wassergehalt und Gehalt an anderen Lösungsmittel sind günstig und erlauben das Herstellen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz in einer Zusammensetzung, die die gewünschten Eigenschaften besitzt.
  • Die Eigenschaften der kristallinen und amorphen Formen einschließlich der Schmelzpunkte besitzen Werte, die die Formen mit den gewünschten Press- und Fließeigenschaften für das Herstellen von für medizinische Zwecke geeigneten Dosierungsformen ausstatten.
  • Die kristallinen und amorphen Formen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz weisen ebenso, wie hierin vorher erwähnt, gewünschte physikochemische Eigenschaften auf und werden durch Parameter wie XRD, DSC, Partikelgröße und Pulverdichte charakterisiert.
  • Die im Wesentlichen kristalline Form wird unten beschrieben:
    • (a) Der Grad an Kristallinität, wie er durch Pulver-Röntgendiffraktrometrie bestimmt wurde, ist in 1 gezeigt, Pulver-Röntgendiffraktrometrie (2θ): 10,16; 11,78; 12,52; 16,00; 18,94; 19,66; 20,36; 21,28; 21,92; 22,52; 24,74; 25,28; 30,74.
    • (b) Ein Thermogramm, wie es durch Differentialscanning-Kalorimetrie bestimmt wurde, wird in 3 gezeigt (DSC exotherm bei 242,18°C (Beginn bei 207,85°C)).
  • Es ist erwünscht, dass die im Wesentlichen kristalline Form ebenso die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (c) Partikelgröße, gemessen als mittlerer Massendurchmesser (MMD), geringer als 99 μm, bevorzugt geringer als 85 μm, wie sie durch eine Laserdiffraktionstechnik bestimmt und in 5 gezeigt;
    • (d) Dichte zwischen 0,51 g/cm3 (nicht geklopft) und 0,7 g/cm3 (geklopft), wie in 6 gezeigt;
    • (e) Hygroskopizität, die eine Gewichtszunahme von 0,1% nach Lagerung für 14 Tage bei bis zu 22% relativer atmosphärischer Feuchtigkeit, wie gravimetrisch bestimmt, nicht übersteigt;
    • (f) Ein Wassergehalt zwischen 0,1 und 0,2 Gew.%, wie durch Titration nach Karl Fischer bestimmt; und
    • (g) Wenn Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Aceton beim Herstellen dieser Form verwendet wird, beträgt der Lösungsmittelgehalt, wie durch Gaschromatographie bestimmt, weniger als 0,5 Gew.%, bevorzugt weniger als 0,4 Gew.%. Wenn Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wird, beträgt der Gehalt an Acetonitril, wie durch Gaschromatographie bestimmt, weniger als 0,04 Gew.%, bevorzugt weniger als 0,03 Gew.%.
  • Die im Wesentlichen amorphe Form wird unten beschrieben:
    • (a) Der Grad an Kristallinität, wie er durch Pulver-Röntgendiffraktrometrie bestimmt wurde, ist in 2 gezeigt, Pulver-Röntgendiffraktrometrie (2 θ): 18,28; 18,8; 19,8; 20,12; 20,62; 21,10; 21,44; 21,88; 22,6; 23,02.
    • (b) Ein Thermogramm, wie es durch Differentialscanning-Kalorimetrie bestimmt wurde, ist in 4 gezeigt (DSC endotherm bei 194,60°C (Beginn bei 185,28°C) und eine exotherm bei 245,81°C (Beginn bei 226,23°C)).
  • Es ist erwünscht, dass die im Wesentlichen amorphe Form ebenso die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (c) Partikelgröße, gemessen als mittlerer Massendurchmesser (MMD), geringer als 43 μm, bevorzugt geringer als 34 μm, wie durch eine Laserdiffraktionstechnik bestimmt und in 5 gezeigt;
    • (d) Dichte zwischen 0,52 g/cm3 (nicht geklopft) und 0,7 g/cm3 (geklopft) wie in 6 gezeigt;
    • (e) Hygroskopizität, die eine Gewichtszunahme von 0,1% nach Lagerung für 14 Tage bei bis zu 22% relativer atmosphärischer Feuchtigkeit, wie gravimetrisch bestimmt, nicht übersteigt;
    • (f) Ein Wassergehalt zwischen 0,4 und 0,7 Gew.%, wie durch Titration nach Karl Fischer bestimmt; und
    • (g) Wenn ein Alkanol als Lösungsmittel beim Herstellen der im Wesentlichen amorphen Form verwendet wird, beträgt der Lösungsmittelgehalt, wie durch Gaschromatographie bestimmt, weniger als 0,3 Gew.%, bevorzugt weniger als 0,2 Gew.%.
  • Das S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz zeigt die gleiche antibakterielle Aktivität wie der freie aktive Bestandteil S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure.
  • Die im Wesentlichen kristallinen und im Wesentliche amorphen Formen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz Anhydrat weist antimikrobielle Aktivität auf:
    Sie haben eine wirksame Aktivität gegen resistenten Staphylococcus aureus.
  • Sie haben das Vermögen einem Drug-Efflux in grampositiven Organismen zu widerstehen.
  • Sie haben das ungewöhnliche Vermögen Wirksamkeit bei einem sauren pH von 5,5 zu bewahren.
  • Sie sind wirksam beim Behandeln von respiratorischen Pathogenen.
  • Sie sind wirksam beim Behandeln resistenter Mutanten.
  • Sie haben eine überdurchschnittliche Wirkung gegen langsam wachsende Staphylococcen.
  • Sie übertreffen Standardarzneimittel hinsichtlich der Wirksamkeit beim Ausrotten von Staphylococcen aus Atemorganen und dem Oberschenkelmuskel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zum Herstellen neuer polymorpher Formen von Argininsalz. Ein Verfahren zum Herstellen der im Wesentlichen kristallinen und im Wesentlichen amorphen Formen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz umfasst die folgenden aufeinander folgenden Schritte:
    • a) Behandeln von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure mit Arginin in einer aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel bestehenden Lösungsmittelmischung, um eine Lösung zu bilden;
    • b) Konzentrieren der Lösung unter vermindertem Druck zum Bereitstellen eines Rückstands;
    • c) Behandeln des Rückstands mit einem Alkan;
    • d) Isolieren des kristallinen oder amorphen S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalzes; und
    • e) Reinigen und Trocknen der kristallinen oder amorphen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure-Argininsalz unter Verwenden herkömmlicher Verfahren.
  • Bevorzugt trägt das Verhältnis von Arginin zu S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure 1 Mol zu 1 Mol.
  • Bevorzugt besteht die in Schritt (a) verwendete Lösungsmittelmischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel. Wenn das organische Lösungsmittel ein Keton oder Nitril ist, beträgt der Wassergehalt in der Lösungsmittelmischung 20% bis 50%. Wenn das organische Lösungsmittel Methanol ist, beträgt der Wassergehalt in der Lösungsmittelmischung 2% bis 10%; wenn das organische Lösungsmittel Ethanol ist, beträgt der Wassergehalt in der Lösungsmittelmischung ungefähr 15%; wenn das organische Lösungsmittel Isopropanol ist, beträgt der Wassergehalt in der Lösungsmittelmischung ungefähr 50%.
  • Bevorzugt wird die Lösung aus Schritt (a) für 30 bis 60 Minuten gerührt.
  • Bevorzugt wird die Lösung in Schritt (b) bei 170 bis 180 mbar konzentriert und dann bei 40 bis 60 mbar.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die wässrige Lösung von Arginin zu einer äquimolaren Menge von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure in ein organisches Lösungsmittel gegeben, für 30 bis 60 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck konzent riert, zuerst bei 170 bis 180 mbar und dann bei 40 bis 60 mbar, um einen Rückstand bereitzustellen. Die organischen Lösungsmittel können ausgewählt sein aus (C1 bis C6)-Ketonen, (C1 bis C6)-Nitrilen, oder (C1 bis C6)-Alkanolen und dergleichen. Wenn das verwendete organische Lösungsmittel ein Keton oder Nitril wie Methylethylketon, Methylethylisobutylketon, Methylbutylketon, Aceton oder Acetonitril ist, ist der erhaltene Rückstand im Wesentlichen kristallin. Wenn das verwendete organische Lösungsmittel eines wie ein Alkanol, z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol ist, ist der erhaltene Rückstand im Wesentlichen amorph. Der Rückstand wird mit einem Alkan wie einem (C1 bis C6)-Alkan, bevorzugt Hexan oder Pentan, behandelt. Die Mischung wird für 3 bis 5 Stunden gerührt und das gewünschte Salz durch Filtration oder Zentrifugation isoliert, wenn erforderlich mit zusätzlichen Mengen eines Alkans, bevorzugt Hexan oder Pentan, gewaschen und bevorzugt unter vermindertem Druck getrocknet und auf 65–70°C erwärmt.
  • Das Verfahren zum Herstellen der neuen Formen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz unterscheidet sich von den früher bekannten Verfahren darin, dass es gesteuert werden kann, um zwei verschiedene polymorphe Formen der im Wesentlichen Anhydratsalzform, durch Verwenden der entsprechenden Lösungsmittel, von denen gezeigt wurde, dass sie in den zwei Formen resultieren, zu ergeben. Dieses Verfahren kann in einer Ausstattung für ein herkömmliches chemisches Verfahren durchgeführt werden und ergibt ein Produkt, das im Wesentlichen ein Anhydrat ist. Es war nicht möglich diese Produkte mit bekannten Verfahren zu erhalten.
  • Ein Vergleich zwischen den verschiedenen Proben der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten neuen Formen des Argininsalzes und denen, die durch die im Stand der Technik offenbarten Untersuchungen erhalten wurden, zeigt, dass das Salz der vorliegenden Erfindung im Wesentlichen ein Anhydrat ist, bei bis zu 70°C und bei einer reaktiven Feuchtigkeit bis zu 22% bei 25°C stabil ist und eine günstige wässrige Löslichkeit aufweist, was alles Eigenschaften sind, die für das Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen essentiell sind. Die neuen Formen von S-(–)-9-Fluor- 6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz sind ebenso unter typischen Lagerbedingungen stabil, weisen eine gute Bioverfügbarkeit in Säugetieren auf, haben ein geringeres Phlebitis hervorrufendes Potential nach Verabreichung an Säugetiere, weisen geringe oder verminderte Toxizität auf, weisen akzeptable Zerfalls- und Löslichkeitsraten auf und sind daher für die pharmazeutische Herstellung und für den Gebrauch in der Medizin sehr nützlich. Diese Formen sind insbesondere für Langzeit intravenöse Therapie bei kritisch kranken Patienten oder bei Patienten auf Intensivstationen geeignet. Injizierbare Zubereitungen des Argininsalzes können hinsichtlich seiner Erhältlichkeit als Massengut, das unter vorgegebenen Bedingungen stabil bleibt, seiner günstigen wässrigen Löslichkeit, seiner idealen Eignung keine venösen Entzündungen nach wiederholter intravenöser Verabreichung zu verursachen und seiner Sicherheit vor nachteiliger Toxizität, schnell hergestellt werden.
  • Eine S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalzform dieser Erfindung kann in pharmazeutischen Formulierungen als einzig aktive Komponente enthalten sein oder kann mit anderen aktiven Bestandteilen, wie anderen antibakteriellen Mitteln, kombiniert werden.
  • Die Erfindung betrifft deshalb ebenfalls flüssige und feste pharmazeutische Formulierungen die das Argininsalz der Erfindung umfassen, wie z. B. injizierbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, beschichtete Tabletten, beschichtete Tablettenträgerkörper, Kapseln, Lösungen, Pastillen, Dispersionen, Pflaster, Pulver, Lotionen, Gele, Sprays, Pellets, Granulat, Zäpfchen, harte oder weiche Gelatinekapseln, Salben, Cremes und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen werden auf eine Weise hergestellt, die per se bekannt ist, z. B. durch Mischen, Rühren, Suspendieren, Dispergieren, Emulgieren, Lösen und dergleichen, der aktiven Verbindungen mit oder in pharmazeutischen Hilfsmitteln, wie einem Träger, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder einem Hilfsstoff, und Verarbeiten der Verbindungen zu pharmazeutisch geeigneten Formen für die parenterale, orale, topikale, intranasale, buccale oder rektale Verabreichung und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen können zusammen mit gewöhnlich in der Pharmazie verwendeten Hilfsmitteln und Additiven formuliert werden, wie Tablettenbindemittel, Füllstoffe, Konservierungsstoffe, Tablettensprengmittel, Flussregulierende Mittel, Weichmacher, Befeuchtungsmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Lösungsmittel, pH-verändernden Additiven, Aromastoffen und dergleichen.
  • Der gesamte tägliche Dosierungsbereich liegt im Allgemeinen von ungefähr 200 mg bis 1500 mg der Argininsalzform. Dennoch kann die Dosis abhängig von den Bedürfnissen und den Zuständen der Patienten höher oder geringer sein.
  • Die folgenden ausführlichen Beispiele dienen zur vollständigen Darstellung der Erfindung ohne ihren Anwendungsbereich zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz Synthese des im Wesentlichen kristallinen Produkts
  • Eine Lösung von L-(+)-Arginin (48,372 g, 0,278 Mol) in destilliertem Wasser (600 ml) wurde tropfenweise für eine Dauer von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung/Suspension feinpulvriger S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure (100 g, 0,278 Mol) in Aceton (1250 ml) gegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde für 30 Minuten gerührt und auf einem Wasserbad im Vakuum (175 mbar) bei 80°C konzentriert. Wenn das Produkt begann festzuwerden wurde die Konzentration im Vakuum (50 mbar) bei 80°C bis zur Trockne durchgeführt. Hexan (1 Liter) wurde zugegeben, die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden gerührt, der so getrennte Feststoff wurde filtriert und im Vakuum (0,7 mbar) für 12 Stunden bei 70°C getrocknet. Ausbeute 145 g (96,9%), Schmelzpunkt 238–242°C und Löslichkeit 6 mg/ml (pH 9,5 Pufferlösung).
  • Das im Wesentlichen kristalline, gemäß Beispiel 1 hergestellte S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz besaß die folgenden Eigenschaften:
    • a) Kristalline Form, mit einem Gehalt von Kristallinität wie durch Pulver-Röntgendiffraktrometrie bestimmt und in 1 gezeigt.
    • b) Ein wie durch Differentialscanning-Kalorimetrie bestimmtes und wie in 3 gezeigtes Thermogramm.
    • c) Partikelgröße, gemessen als mittlerer Massendurchmesser (MMD), von 83,92 μm, wie durch eine Laserdiffraktionstechnik bestimmt.
    • d) Dichte von 0,51 g/cm3 (nicht geklopft) und 0,7 g/cm3 (geklopft).
    • e) Hygroskopizität eines 0%igen Gewichtsanstiegs nach Lagerung für 14 Tage bei bis zu 22% relativer atmosphärischer Feuchtigkeit, wie gravimetrisch bestimmt.
    • f) Ein Gehalt an Feuchtigkeitswasser von 0,1 Gew.% wie durch Titration nach Karl Fischer bestimmt.
    • g) Ein Acetongehalt von 0,014 Gew.% wie durch Gaschromatographie bestimmt.
  • Beispiel 2
  • Ebenso wurde, wenn Acetonitril an Stelle von Aceton in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verwendet wurde und die Menge an Wasser in der resultierenden Acetonitril-Wasserlösung ungefähr 40% betrug, ein im Wesentlichen kristallines Produkt erhalten. Ausbeute 87%.
  • Beispiel 3
  • Synthese des im Wesentlichen amorphen Produkts
  • Wenn Methanol an Stelle von Aceton in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verwendet wurde und die Menge an Wasser in der resultierenden Methanol-Wasserlösung zwischen 2% bis 10% lag, wurde ein im Wesentlichen amorphes Produkt erhalten. Ausbeute 87,3%, Schmelzpunkt 238–244°C, [α]D 25 – 166,2° (c = 1, Methanol) und Löslichkeit 40 mg/ml in pH 9,5 Pufferlösung.
  • Die neue Form des im Wesentlichen amorphen S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure Argininsalz gemäß Beispiel 3 besitzt die folgenden Eigenschaften:
    • a) Amorphe Form, mit einem Grad an Kristallinität wie durch Pulver-Röntgendiffraktrometrie bestimmt und in 2 gezeigt.
    • b) Ein wie, wie durch Differentialscanning-Kalorimetrie bestimmtes und in 4 gezeigtes Thermogramm.
    • c) Partikelgröße, gemessen als mittlerer Massendurchmesser (MMD), von 32,44 μm, wie durch eine Laserdiffraktionstechnik bestimmt.
    • d) Dichte von 0,52 g/cm3 (nicht geklopft) und 0,7 g/cm3 (geklopft).
    • e) Hygroskopizität eines 0%igen Gewichtsanstiegs nach Lagerung für 14 Tage bei bis zu 22% relativer atmosphärischer Feuchtigkeit, wie gravimetrisch bestimmt.
    • f) Ein Gehalt an Feuchtigkeitswasser von 0,41 Gew.% wie durch Titration nach Karl Fischer bestimmt.
    • g) Ein Methanolgehalt von 0,16 Gew.% wie durch Gaschromatographie bestimmt.
  • Beispiel 4
  • Ein im Wesentlichen amorphes Produkt wurde ebenso erhalten, wenn Ethanol an Stelle von Aceton in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verwendet wurde und die Menge an Wasser in der resultierenden Ethanol-Wasserlösung betrug 13 bis 15%. Ausbeute 97,44%.
  • Beispiel 5
  • Ebenso wurde, wenn Isopropanol an Stelle von Aceton in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verwendet wurde und die Menge an Wasser in der resultierenden Isopropanol-Wasserlösung ungefähr 50% betrug, ein im Wesentlichen amorphes Produkt erhalten. Ausbeute 80%.
  • Beispiel 6
  • Untersuchungsbeispiel
  • Röntgendiffraktionsanalyse
  • Jeweils 300 mg wie in den Beispielen 1 bis 5 hergestelltes S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure-L-(+)-Argininsalz wurde dünn auf einem Probenhalter verteilt. Die Röntgendiffraktionsanalysen (40 kV × 40 mA Rigaku D/max 2200) wurde unter dem unten aufgelisteten Bedingungen durchgeführt:
    Scanngeschwindigkeit 5°/min
    Untersuchungszeit 7 min
    Scanmodus: kontinuierlich
    2 θ/θ-Reflektion
    Cu-Target (Ni-Filter)
  • Die Ergebnisse der Röntgendiffraktionsanalyse der im Wesentlichen kristallinen und im Wesentlichen amorphen Formen werden entsprechend in 1 und in 2 gezeigt. Mit diesen Spektren kann bewiesen werden, dass sich ihre kristallinen Formen voneinander unterscheiden.
  • Beispiel 7
  • Untersuchungsbeispiel
  • Thermoanalyse der wie in den Beispielen 1 und 5 hergestellten S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure L-(+)-Argininsalze.
  • Für die Differentialscanning-Kalorimetrie wurde das METTLER TOLEDO STAR System verwendet. 5,4 mg der Probe wurde in eine Aluminiumpfanne eingewogen, die dann mit einem Aluminiumdeckel druckversiegelt wurde. Nachdem drei winzige Nadellöcher in den Deckel gemacht wurden wurde die Probe durch Erwärmen von (30°C) auf (300°C) bei einer Rate von 10°C/min untersucht. Wie aus 4 (amorphe Form) entnommen werden kann, gibt es einen endothermen Peak, der bei ungefähr 185°C bis 200°C beginnt, und einen exothermen Peak aufgrund thermalen Zerfalls bei ungefähr 226°C bis 251°C. Im Gegensatz dazu zeigt die im Wesentlichen kristalline Form (3) nur einen exothermen Peak bei ungefähr 208°C bis 256°C ohne jeglichen endothermen Peak.
  • Beispiel 8
  • Untersuchungsbeispiel
  • Schüttdichtebestimmung
  • Für die Bestimmung der nicht geklopften und geklopften Dichte wurde ein Schüttdichtegerät (R.V. Electronics, Mumbai) verwendet. 25 g der Probe wurden langsam in einen trockenen sauberen mit einem Stopfen verschlossenen Messzylinder gegossen und das eingefüllte Volumen wurde zum Erhalt der nicht geklopften Dichte gemessen.
    Nicht geklopfte Dichte = 25 g/nicht geklopftes Volumen.
  • Dann wurde der Messzylinder an dem Schüttdichtegerät befestigt und die Probe wurde geklopft (150 mal) und das Volumen wurde zum Bereitstellen des geklopften Volumens gemessen.
    Geklopfte Dichte = 25 g/geklopftes Volumen
  • Beispiel 9
  • Untersuchungsbeispiel
  • Bestimmung der mittleren Masse
  • Für den mittleren Massendurchmesser wurde der Master Sizer von Malvern Instrument LTD U.K. unter den unten aufgelisteten Bedingungen verwendet:
    Linse/Fokus: 300 mm
    Lösungsmittel: Hexan
    Analysemodell: polydispers
    Hemmungswert: 20 bis 23%
  • Ergebnisse sind in 5 gezeigt.

Claims (7)

  1. Verfahren zum Herstellen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure-Argininsalz umfassend die folgenden aufeinander folgenden Schritte: a) Behandeln von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure mit Arginin in einer aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel bestehenden Lösungsmittelmischung, um eine Lösung zu bilden; b) Konzentrieren der Lösung unter vermindertem Druck zum Bereitstellen eines Rückstands; c) Behandeln des Rückstands mit einem Alkan; d) Isolieren des kristallinen oder amorphen S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure-Argininsalzes; und e) Reinigen und Trocknen der kristallinen oder amorphen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure-Argininsalz.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Verhältnis von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-Carbonsäure zu Arginin 1 Mol zu 1 Mol beträgt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Ketonen, (C1-C6)-Nitrilen und (C1-C6)-Alkanolen, insbesondere aus der Gruppe, bestehend aus Methylethylketon, Methylisobutylketon, Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol und Isopropanol.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Wassergehalt in der Lösungsmittelmischung 20 bis 50% beträgt, wenn das organische Lösungsmittel ein Keton oder ein Nitril ist, 2 bis 10% wenn das organische Lösungsmittel Methanol ist, 15% wenn das organische Lösungsmittel Ethanol ist und 50% wenn das organische Lösungsmittel Isopropanol ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–4, worin die Lösung aus Schritt a) für 30 bis 60 Minuten gerührt wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin in Schritt b) die Lösung bei 170 bis 180 mbar konzentriert wird und dann bei 40 bis 60 mbar.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Alkan in Schritt c) Pentan oder Hexan ist und das Behandeln die Schritte des Rührens für 3 bis 5 Stunden, des Isolierens des gewünschten Salzes durch Filtrieren oder Zentrifugieren, optional des Waschens mit zusätzlichen Mengen an Alkan und des Trocknens unter vermindertem Druck und Erwärmen bis zu 65 bis 70°C umfasst.
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