DE3102769A1 - "bis-moranolinderivate" - Google Patents
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Description
NACHGüREICHT
Bis-Moranolinderivate
Die Erfindung betrifft neue Bis-Moranolinderivate, bei denen zwei Moranolinopropenylsubstituenten an einem aromatischen
Ring vorhanden sind oder bei denen zwei Cinnamylmoranoline
über eine Ätherbindung mit 2 oder 3 Methylengruppen verknüpft sind.
Es ist bereits eine Verbindung der Formel
HO CH2OH
HO-/ NH (il)
HO
aus dem chinesischen Heilkraut Mori Cortex bekannt mit dem Namen Moranolin (Yagi et al., Journal of the Japanese Society
of Agriculture and Horticulture, Band 51, Seite 571 (i976)),
Es zeigte sich, daß Moranolin bei glukosebelasteten Lebewesen
unterdrückend auf den Blutzuckerspiegelanstieg wirkt und somit ein brauchbares Arzneimittel darstellt. Dies führte zu einem
Mittel zum Unterdrücken des Bluteuckerspiegelanstieges, das als
Hauptbestandteil Moranolin enthält, gemäß dem Patent No. 960,068, Es wurden noch weitere zahlreiche Moranolinderivate entwickelt,
die hochgradig wirksam sind, was zu weiteren Patentanmeldungen führte.
Erfindungsgemäß wurden nun noch weitere neue Moranolinderivate
gefunden, die eine viel größere Aktivität haben als Moranolin, N-Cinnaraylmoranolin, N-Farnesylmoranolin usw., nämlich die
Derivate nach der Erfindung gemäß den vorstehenden PatentanspriSchen.
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Diese zeigen eine prozentuale Unterdrückung von 80 bis 90 %
bei oraler Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 1 mg/kg zusammen mit 2 g/kg Saccharose, vobei die prozentuale Unterdrückung
des Blutzuckerspiegelanstieges 30 Minuten nach der Verabreichung gemessen wird. Daraus wird deutlich, daß diese
Bis-Moranolinderivate eine sehr große ¥irksamkeit aufweisen. Unter denselben Versuchsbedingungen zeigen N-Cinnantylmoranolin,
N-Farnesylmoranolin und N-(2-Chlorocinnamyl)-moranolin eine
prozentuale Unterdrückung von nur 29 %, 51 f° bzw. 27$.
Die folgende Tabelle 1 zeigt hochgradig aktive Bis-Moranolinderivate
nach der Erfindung und ihre prozentualen Unterdrückungen .
Verbindung
Nr.
Prozentuale Zusammensetzung
(D (2) (3) (4) (5)
(6)
89%
87%
84%
80%
87%
85%
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Daraus zeigt sich, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine sehr starke Wirksamkeit auf die Unterdrückung des Blutzuckerspiegelanstieges
aufweisen und sehr nützliche Prophylaktika und Arzneimittel für hyperglykämische Zustände und verschiedene
durch zu hohe Blutzuckerwerte hervorgerufene Erkrankungen, wie beispielsweise Diabetes, Arteriosklerose, Fettsucht,
Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, darstellen.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind neu und können nach unterschiedlichen Methoden hergestellt werden. Am vorteilhaftesten
werden sie durch Umsetzen eines aktivierten Benzol-, Naphthalin- oder Diphenoxyalkanderivates vom Bis-Allylalkoholtyp,
beispielsweise Bie(3-halogen-1-propenyl)-benzol, Bis(3-halogen-1-propenyl)-naphthalin oder Bisr(3-halogen-1-propenyl)phenoxy]alkan,
mit einem Säurefänger, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, umgesetzt. Niedere
Alkohole, niedere mehrwertige Alkohole, polare aprotische Lösungsmittel (wie DMF und DMSO) usw. sind hierbei vorteilhafte
Lösungsmittel. Sie können auch durch Umsetzen von Moranolin mit einer Cinnamaldehydverbindung unter katalytischen reduzierenden
Bedingungen (de^feοgenannten reduktiven Alkylierung)
erhalten werden. Eine weitere vorteilhafte Methode ist, die Hydroxylgruppen des Moranolins durch geeignete Schutzgruppen
zu ersetzen, wie Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Methoxymethyl-,
Tetrahydropyranyl- oder Methoxyäthoxymethylgruppen, dann das
geschützte Moranolin der N-Substituierung zu unterziehen und danach die Schutzgruppen zur Gewinnung des Endproduktes wieder
zu entfernen. Natürlich kann in diesem Fall die N-Substituierung ausgeführt werden, indem zuerst ein Amid aus dem Moranolin
und einer Zimtsäure gebildet und das Amid dann reduziert wird.
Die folgenden Beispiele erläutern Verbindungen nach der
Erfindung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Beispiel 1 (Synthese von Verbindung 1)
Vinylmagnesiumbromid, hergestellt aus 60 g Vinylbromid und
14 g metallischem Magnesium, wird in etwa 200 ml Tetrahydrofuran
(nachstehend abgekürzt TIIF) gelöst. Unter ^ühren wird eine
Lösung von 25 g Terephthaldehyd in 200 ml THF während 30 Minuten
zu der obigen Lösung zugetropft. Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß gehalten.
Nach Abkühlen wird unter Kühlen der Lösung mit Eis zum Zersetzen eine kleine Menge Wasser zugefügt. Dem Reaktionsprodukt
wird Äthylacetat zugesetzt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wird mit lasser gewaschen
und dann eingeengt, wobei 21 g Reaktionsprodukt als hellgelbes Öl erhalten werden. Dieses wird unter Rühren in 250 ml Äthylacetat
gelöst, und unter Rühren werden 30 g Thionylchlorid zugesetzt. Nach dem Zusatz wird das Gemisch 2 Stunden"lang am
Rückfluß gehalten. Nach-Abkühlen wird das Reaktionsprodukt unter
vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und die erhaltene kristalline Substanz wird aus einer kleinen Menge Äthylacetat
umkristallisiert. Ausbeute 15,8 g. Fp. 124-129° C.
20 g Moranolin und 10 g Natriumhydrogencarbonat werden in 200 ml
DMSO gelöst und suspendiert, und unter führen werden 6t5 g des
obigen Benzol-1,4-bis-allylchlorids zugesetzt. Das Gemisch wird
k Stunden lang bei 22 bis 25° C gerührt. Die unlöslichen Stoffe
werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1000 ml Wasser verdünnt und dann mit Chloroform gewaschen. Das Produkt wird durch eine
Ionenaustauschersäule (Sowex 50 W χ k (h), *f00 ml) geschickt.
Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 0,2 ^igem wäßrigem
Ammoniak eluiert, um nicht umgesetztes Moranolin zu entfernen. Dann wird das gewünschte Endprodukt mit 50 % Wasser und 2 "/
Ammoniak enthaltendem Methanol eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und die erhaltenen
Kristalle werden aus ko % Methanol umkristallisiert. Fp. 256-259°
C (Zers.), /^]J = -61,1° (DMSO), Ausbeute 7,1 g.
Hydrochlorid: Umkristallisiert aus Methanol, Fp. 222-225° C, 2*" = -25'9° (Wasser).
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- 6 Beispiel 2 (Synthese von Verbindung 2)
Als Ausgangsmaterial wird Isophthaldehyd verwendet, und zur
Gewinnung der Verbindung 2 wird auf die in Beispiel 1 beschrie bene Weise verfahren. Fp. 189-192° C (Zers.).
* = -42,3° (DMSO).
Beispiel 3 (Synthese von Verbindung 3)
10 g Naphthalin-2,6-dialdehyd werden mit etwa 18 g Vinylmagnesiumbromid
auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, wobei 10,6 g Reaktionsprodukt als gelblich-braunes Öl
erhalten werden. Dieses wird mit 15 g Thionylchlorid in 150 ml Chloroform umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus
Äthylacetat umkristallisiert, um Naphthalin-2,6-bis-allylchlorid zu erhalten. Fp. 151—158° C. Ausbeute 8,1 g.
20 g Moranolin werden in 200 ml DMSO gelöst, und 10 g Natriumhydrogencarbonat
und 8,0 g des obigen Reaktionsproduktes werden zugesetzt. Sie werden wie vorstehend beschrieben umgesetzt. Nach
der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 800 ml Wasser verdünnt
und mit Chloroform gewaschen. Dann wird das Produkt mit Ammoniumsulfat ausgesalzt. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur
fallen Kristalle aus, die aus Methanol umkristallisiert werden. Fp. 268-273° C (Zers.), D*l D = -^7'8° (DMSO), Ausbeute 8,1 g.
Beispiel k (Synthese von Verbindung k)
Als Ausgangsmaterial wird Naphthalin-1t5-dialdehyd verwendet,
und zur Gewinnung von Verbindung k wird auf die in Beispiel 3
beschriebene Weise verfahren. Fp. 253-260° C (Zers.), 4 - -k5,k° (DMSO).
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Beispiel 5 (Synthese von Verbindung 5)
18 g p-Hydroxybenzaldehyd, 10 g 1,3-Dibrompropan und 21 g
wasserfreies Kaliumcarbonat werden bei 80 C 4,5 Stunden lang
unter Rühren in 100 ml DMF erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
mit 900 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt
wird zur Trockne eingeengt, und die erhaltenen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 18 g. Die erhaltenen
Kristalle werden in 50 ml THF aufgenommen und die Lösung
zu einer Lösung von etwa 30 g Vinyltnagnesiumbromid in 200 ml THF zugetropft. Nach dem Zusatz wird das Gemisch 30 Minuten
lang unter Rühren bei kO bis 50° C erhitzt. Nach Eiskühlung
wird zum Zersetzen eine kleine Menge Wasser zugesetzt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute 17 g.
6,0 g des erhaltenen Reaktionsproduktes werden in 10 ml Äther gelöst, und 4,2 g Thionylchlorid werden unter Rühren und Kühlen
der Lösung mit Eis zugetropft. Sofort danach wird das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck bei weniger als 20 C bis zur
Trockne eingedampft. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit SO ml DMSO, in dem 6 g Moranolin gelöst sind, versetzt, und
5,0 g Natriumhydrogencarbonat werden zugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Produkt
mit 500 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert, mit
Chloroform gewaschen und durch eine Ionenaustauschersäule
(Amberlite IR-120 (h), etwa I50 ml) geschickt. Die Säule wird
mit Wasser gewaschen und dann mit 0,5 ^igem wäßrigem Ammoniak
eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und die erhaltenen Kristalle werden mit heißem
Äthanol extrahiert. Die in heißem Äthanol löslichen Stoffe werden gesammelt und auf einer Silikagelsäule unter Verwendung
eines 3s1-Gemisches von Chloroform und Methanol als Eluans
chromatographiert. Das gereinigte Produkt wird aus Äthanol
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umkristallisiert. Fp. 202-205° C, jfCj ^ = -33,6° (DMSO),
Ausbeute 1,9 g·
Beispiel 6 (Synthese von Verbindung 6)
Als Ausgangsstoffe werden m-Hydroxybenzaldehyd und 1,2-D±bromäthan
verwendet, und zur Gewinnung der Verbindung 6 wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise verfahren. Das Produkt
wird aus Äthanol umkristallisiert. Pp. 210-213° C,
5* = -29,8°
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Claims (1)
- PATENTANWÄLTE310276312 · WIDENMAYERSTRASSE D-1 BERLIN-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE ÖSNippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto (Japan)BERLIN: DIPL.-INQ. R. MÜLLERBÖRNERMÜNCHEN: DIPL.-INQ. HANS-HEINRICH WEY DIPI (NQ. EKKEHARO KURNERMünchen, den 28. Januar 198I31 273PatentanspruchBis-Moranolinderivate der allgemeinen FormelHO-CH0OH.CH2CH=CH-X-Ch=CH-CH2-]HO-H2C OHOHOHin der X ein Benzolring, ein Naphthalinring oder0-(CH2)n-0ist, wobei η gleich 2 oder 3 ist, und ihre Säureadditionssalze.130065/0625MÜNCHEN: TELEFON (OBB) 2255S5 KABEL: PROP I ND U S · TELEX OS 24 244 BERLIN: TELEFON (03O) 8312ΟΘΒ KABEL: PROPlNDUS - TELEX OI 84O57
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