DE2640275A1

DE2640275A1 - Pharmakologisch wirksame substanz aus labiaten

Info

Publication number: DE2640275A1
Application number: DE19762640275
Authority: DE
Inventors: Sujata Vasudev Dr Bhat; Bani Kanta Prof Bhattacharya; Alehusein Nomanbha Dohadwalla; Horst Dr Dornauer; Noel John De Dr Souza
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-09-08
Filing date: 1976-09-08
Publication date: 1978-03-09
Also published as: FR2364211B1; IT1085519B; NL7702728A; ZA771307B; JPS5334775A; IL51607A0; FI770676A7; ES456682A1; DK92677A; US4118508A; BE853264A; SE7702393L; FR2364211A1

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: HOE 76/F 219

Datum: 7.9.1976 Dr.HA/St

Pharmakologisch wirksame Substanz aus Labiaten

Die vorliegende Erfindung betrifft Coleforsin, eine pharmakologisch wirksame Substanz, die aus Pflanzen gewonnen wird, die zur Labiatae Familie gehören, ein Verfahren zur Gewinnung dieser Substanz aus dem Pflanzenmaterial und therapeutische Präparate, die diese Wirksubstanz enthalten.

Die Labiatae Familie enthält 180 Arten mit 3500 verschiedenen Pflanzen. Hierunter sind besonders Plectranthus, Coleus, Anisochilus, Lavandula und Leonitis zu erwähnen. Etwa 30 Plectranthus Arten werden in Indien gefunden, von denen P.macranthus, P.mollis, P.stocksii, P.coetsa und P.incanus häufiger vorkommen. Es gibt etwa 9 Coleus Arten in Indien, die als C.amboinicus, C.forshohlii, C.malabraicus, C.parviflorus, C.spicatus, C.rotundifolius, C.scutellarioides, C.blumei und C.lacinatus bezeichnet werden. In der Anisochilus Gruppe kommen A.carnosus ui*d A.verticillatus unter den 13 Pflanzen, über deren Vorkommen in Indien berichtet wurde, häufiger vor. Unter den Lavandula Arten sind L.bipinatta, L.officinalis, L.gibsoni und

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L.burmanni besonders interessant. Unter den 2 Leonotis Arten ist Leonotis nepetaefolia am bekanntesten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Coleforsin aus den oben erwähnten Pflanzen, die zur Labiatae Familie gehören. Bevorzugt ist ein Verfahren zur Gewinnung von Coleforsin aus Coleus forskohlii, einer zur Labiatae Familie gehörenden Pflanze.

Coleus forskohlii ist ein indischer Strauch, der zur Familie der Labiatae gehört und mit Coleus barbatus (Benth.) gleichzusetzen ist. Diese Pflanzen wachsen in verschiedenen Gegenden Indiens und sind im allgemeinen in den subtropischen Himalayagebieten anzutreffen sowie auf der Halbinsel Deccan, in Gujarat, in Bihar und Südindien. Die Pflanzen werden ebenfalls an verschiedenen Orten Indiens gezüchtet, vernehmlich in Bombay, in Gujarat und Saurashtra. Die morphologischen Einzelheiten und die Verbreitung von Coleus forskohlii sind bereits beschrieben worden (siehe The Wealth of India, Vol. II, C.S.I.R., India, 1950, Seite 308).

Coleforsin ist eine pharmakologisch wirksame Substanz, die im wesentlichen eine blutdrucksenkende und positiv inotrope Wirkung hat. Vorzugsweise werden die Wurzeln von Coleus forskohlii zur Gewinnung benutzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung von Coleforsin aus der Pflanze Coleus forskohlii, das im wesentlichen wie folgt gekennzeichnet ist:

(a) Gemahlene Pflanzenteile werden mit Lösungsmitteln extrahiert, wie z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, aromatischen und aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoffen, Dialkyl-, äthern, Dialkylketonen, Alkanolen,Carbonsäuren und ihren

!anderen
Estern oderv.Lösungsmitteln, die Coleforsin lösen, z.B. Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid.

(b) Der Extrakt wird zum Rückstand eingeengt.

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(c) Wie im folgenden näher beschrieben, wird der Rückstand unter Ausnutzung seiner unterschiedlichen Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln mit einem Lösungsmittel und/oder Lösungsmittelgemisch behandelt, um ein Rohprodukt zu erhalten.

(d) Wie im folgenden näher beschrieben, wird das Rohprodukt mit einer Base behandelt, wobei ein rohes Terpenoidgemisch erhalten wird.

(e) Das rohe Terpenoidgemisch kann chromatographisch zu einem halbreinen Terpenoid getrennt werden.

(f) Das rohe Terpenoidgemisch oder das halbreine Terpenoid wird zu Coleforsin umkristallisiert.

Das folgende Fließschema zeigt das Verfahren:

Fließschema I

Gemahlene Pflanzenteile

J Lösungsmittelextraktion Extrakt

J Konzentrieren Rückstand

I Lösungsmittelbehandlung Rohprodukt

I Basenbehandlung Rohes Terpenoid

Umkristallisation oder 1. Chromatografie und 2. Umkristalli^ation

Coleforsin

Die Erfindung wird im folgenden und in den Beispielen näher erläutert.

die

Es ist zweckmäßig, vorzugsweise getrockneten und gemahteien Wurzeln von Coleus forskohlii zu verwenden und sie einer vorherigen

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Extraktion mit einem Kohlenwasserstoff zu unterwerfen, um den Hauptteil der vorhandenen Pflanzenfette und Wachse zu entfernen. Es werden vorteilhafterweise Kohlenwasserstoffe verwendet, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise Petroläther, Pentan oder Hexan im Verhältnis von 1:2 bis 1:10 Gewichtsteilen Pflanzenmaterial zu Lösungsmittel.

Zur Extraktion der aktiven Substanz aus Coleus forskohlii werden vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe oder aliphatisch^ halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Halogenatomen, insbesondere bis zu 3 Chloratomen oder ein niederes Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen verwendet. Von diesen Extraktionsmitteln werden Benzol, Toluol oder Xylol, Methylenchlorid oder Chloroform, Methanol oder Äthanol, vorzugsweise verwendet. Diese Extraktionsmittel· werden vorzugsweise in einem Verhäitnis von 1:2 bis 1:10 Gewichtsteilen Pflanzenmaterial zu Extraktionsmittel verwendet. Die Extraktion erfolgt bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Kochpunkt des zur Extraktion verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 30 - 40⁰C.

Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt, vorzugsweise im Vakuum, und ergibt dann einen Rückstand.

Abhängig von dem für die Extraktion verwendeten Lösungsmittel und des Löslichkeitseigenschaften des Rückstandes in verschiedenen Lösungsmitteln wird der Rückstand nach einer von vielen Verfahrensweisen aufgearbeitet. Die Fließschemata II, III und IV, die eine Erweiterung der in Fließschema I beschriebenen Verfahrensschritte vom "Rückstand" zum "Rohprodukt" darstellen, beschreiben die bevorzugten Verfahrensweisen zur Behandlung des Rückstandes.

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Fließschema II

Rückstand

1. Mehrmaliges Umfallen

2. Filtrieren
Rohprodukt

Nach Fließschema II wird bei Verwendung eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Benzol oder Toluol, oder eines aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform, als Lösungsmittel zur Extraktion der Pflanze der Rückstand aus der Extraktionslösung wiederholt aufgelöst und durch Zugabe von Lösungsmitteln, in denen der Rückstand ganz oder teilweise unlöslich ist, ausgefällt. Zum Beispiel kann der Rückstand in der Minimalmenge Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol oder Toluol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, oder einem Ester, vorzugsweise Essigester bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Kochpunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 30 - 40⁰C gelöst werden, und der Lösung ein Lösungsmittel zugesetzt werden, w,ie z.B. ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Petroläther, Pentan oder Hexan, bis die Fällung vollständig ist. Man läßt die Suspension so lange stehen, bis sich der Niederschlag abgesetzt hat, gießt die.überstehende Flüssigkeit ab und wiederholt das Umfallen dreimal. Der Niederschlag wird abfiltriert und ein Rohprodukt erhalten.

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Fließschema III
Rückstand

Extraktion mit Alkanol Alkanollösung

zur Trockne Eindampfen

Rückstand
(Weiterverarbeitung wie in Fließschema II)

Rohprodukt

Gemäß Fließschema III kann der Rückstand aus dem aromatischen Kohlenwasserstoffextrakt oder dem Halogenkohlenwasserstoffextrakt mit einem niederen Alkanol· mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. mit den bevorzugten Alkanolen Methanol oder Äthanol extrahiert verden, bis alles alkanollösliche Material gelöst ist.

Das Alkanol wird vorzugsweise in einem Verhältnis von 1:10 bis 1:40 Gewichtsteilen Rückstand zu Alkanol verwendet. Die Extraktion kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Kochpunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 30 - 40⁰C erfolgen. Die Alkanolextrakte werden vereinigt, fiitriert und unter vermindertem Druck, vorzugsweise im Vakuum, zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kann nach den im Fließschema II dargelegten Verfahren zum Rohprodukt weiterverarbeitet werden.

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Fließschema IV

Rückstand

Verteilen zwischen C^H₆-H₃O oder CHCl₃-H₂O

organische Lösungsmittelschicht

Eindampfen zur Trockne

Rückstand
(Weiterverarbeitung wie in Fließschema II)

Rohprodukt

Gemäß Fließschema 17 wird der Rückstand, der durch eine Extraktion mit einem Alkanol, wie Methanol und Äthanol erhalten wurde, zwischen zwei nicht mischbaren Lösungsmitteln verteilt, wobei die gewünschte Substanz nur in einem Lösungsmittel löslich ist, zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, oder einem aliphatischen oder aromatischen Halogenkohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, und Wasser. Benzol oder Chloroform und Wasser werden vorzugsweise in einer Mischung von etwa 1:1 (V:V) verwendet. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck, vorzugsweise im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand kann nach dem im Fließschema dargelegten Verfahren zu einem Rohprodukt weiterverarbeitet werden.

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Das nach einem der in Fließschemata II, III und IV beschriebenen Verfahren erhaltene Rohprodukt wird nach einer von ebenfalls vielen Verfahrensweisen mit einer Base behandelt. Einige der bevorzugten Verfahrensweisen sind im folgenden beschrieben.

Das Rohprodukt kann mit einem Alkalialkoxid, vorzugsweise mit Natriummethylat oder Natriumäthylat behandelt werden. Die Behandlung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, z.B. in Gegenwart eines Äthers, vorzugsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Kochpunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 30 - 40⁰C. Der pH der erhaltenen Lösung wird mit einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure auf 5-7 eingestellt, die Lösung eingeengt, mit Wasser verdünnt und eine Mischung von Rohterpenoiden abfiltriert.

Bei einem anderen Basenbehandlungsverfahren kann das Rohprodukt mit einem Alkalicarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder einem Alkalihydrogencarbonat, vorzugsweise Kaliumhydrogencarbonat behandelt werden. Die Behandlung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Alkanols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, oder eines wäßrigen Alkanols bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Kochpunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 30 - 40⁰C durchgeführt werden. Die erhaltene Lösung kann eingeengt, mit Wasser verdünnt und ein Rohterpenoidmischung abfiltriert werden.

Nach einem dritten Basenbehandlungsverfahren kann das Rohprodukt mit einem basischen Metalloxyd, wie z.B. basischem Aluminiumoxid behandelt werden. Die Behandlung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol oder Toluol, oder einem Äther, vorzugsweise Diäthyläther, Dioxan, oder Tetrahydrofuran, und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Kochpunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 30 - 40⁰C, durchgeführt werden. Die Suspension wird filtriert, das Metalloxid wird v/iederholt mit organischen Lösungs-

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mittel extrahiert, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, Aceton, Chloroform, Methanol, Äthanol und/oder Mischungen aus zwei oder

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mehreren dieser Lösungsmittel, · der erhaltene Extrakt unter vermindertem Druck, vorzugsweise im Vakuum, zur Trockne eingedampft, wobei man eine Rohterpenoidmischung erhält.

Das Rohgemisch aus Terpenoiden, das nach einem der oben beschriebenen Verfahren erhalten wurde, kann chromatographisch getrennt werden. Aufgrund von Unterschieden in der chromatographischen Mobilität und mit Hilfe der Sichtbarmachung von Terpenoiden mit Sprühreagenzien, z.B. Vanillinschwefelsäure oder Anisaldehydschwefelsäure, kann ein halbreines Terpenoid erhalten v/erden. Entweder kann das Rohterpenoidgemisch vor der chromatographischen Trennng oder das halbreine Terpenoid nach chromatographischer Trennung aus Lösungsmitteln, z.B. Essigsäureäthylester, Chloroform oder Benzol jeweils im Gemisch mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 7 Kohlenstoffstomen_fvorzugsweise Petroläther oder Hexan oder Pentan,zu der erfindungsgemäßen Verbindung Coleforsin umkristallisiert v/erden. Schmelzpunkt von Coleforsin: zwischen 208 - 211⁰C.

Die Summenformel der Wirksubstanz Coleforsin ist ^C22^H34°7' ^die aus dem massenspektrografisch bestimmten Molekulargewicht von 410 Masseneinheiten sowie den elementaranalytischen Daten C = 64-65 %; H = 8-8.5 %; bestimmt wurde. ^C22^H34°7 ^er9ⁱt^{)t c =} 64.37 % und H = 8.35 %.

Das Ultraviolettspektrum zeigt eine Absorption bei max. 208 210 ( max. 1000 - 1200) und 305 - 310 nm ( max. 45 - 50). Figur 1 zeigt das NMR-Spektrum und Figur 2 das Infrarotspektrum.

Die optischen Drehungswerte

£~*-J7_n werden durch das Lösungsmittel bestimmt, in dem die Messungen durchgeführt werden. In Methanol ergeben sich Werte zwischen +15 und +25 (C = 2.8 in Me OH).

Coleforsin ist löslich in organischen Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton, Chloroform, Methylenchlorid,

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Essigsäureäthylester, Benzol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimetylformamid und Dimethylsulfoxid.

Coleforsin hat physikalische und chemische Eigenschaften, die gewöhnlich die Terpenoide aufweisen. Besonders die Ergebnisse der Spektralanalyse und der chemischen Analyse zeigen, daß Coleforsin ein Terpenoid mit folgendem Kohlenstoffgerüst ist

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das sauerstoffenthaltende funktioneile Gruppen trägt und so substituiert sind, daß der Wirkstoff die folgenden Strukturelemente zeigt: A) zwei sekundäre Hydroxylgruppen, (b) eine tertiäre Hydroxylgruppe (c) eine Oxidgruppe, (d) eine Acetoxygruppe und (e) eine Ketogruppe.

Der neue erfindungsgemäße Wirkstoff hat eine sehr gute blutdrucksenkende Wirkung. Weiterhin hat er eine gefäßerweiternde Wirkung auf die periphären Gefäße sowie eine positiv inotrope Wirkung.

Aufgrund seiner blutdrucksenkenden Wirkung ist der neue Wirkstoff für die Behandlung von Herz- und Kreislaufkrankheiten, wie z.B. essentielle und maligne Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, und Störungen des peripheren Kreislaufs geeignet. Der Wirkstoff kann in der Therapie in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, z.B. mit Diuretika, Anti-Arrhythmika, ß-Blockern, Beruhigungsmitteln, herzgefäßerweiternden Mitteln, Hypolipidemika, usw.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann peroral oder intravenös verabreicht werden. Je nach der Schwere der Erkrankung und dem Ge-

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wicht des Patienten kann die tägliche Dosis zwischen 25 und
1000 mg betragen.

Zur peroralen Verabreichung kommen insbesondere Tabletten oder Dragees in Betracht, die den Wirkstoff in einer Menge von 25 1000 mg enthalten, sowie die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe
wie z.B. Talk, Stärke, Lactose, usw. Für intravenöse Verabreichungen kommen Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in einem pharmazeutisch verträglichen Pflanzenöl wie z.B. Erdnußöl oder Sesamöl sowie alkoholische Lösungen des Wirkstoffes in z.B.
Äthanol, Propandiol oder Glycerin oder in Gemischen der vorgenannten Lösungsmittel in Frage.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Extraktion der neuen
Wirksubstanz aus Coleus forskohlii. Die Extraktionsmöglichkeiten sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

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Beispiel 1

Getrocknete und gemahlene Wurzeln von Coleus forskohlii (12 kg) wurden zweimal mit jeweils 25 1 Petroläther (Kp. 60 - 80⁰C) extrahiert. Die Wurzeln wurden dann mehrmals mit jeweils 25 1 Benzol bei 35 - 40⁰C extrahiert, bis sie völlig extrahiert waren. Es wurden insgesamt 100 1 Benzol verwendet. Die Benzolextrakte wurden vereint, gefiltert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (ungefährt 300 g) wurde in Benzol (ca. 60 ml) gelöst und Petroläther (Kp. 60 - 8O⁰C) (ca. 1 1) wurde unter Rühren zugesetzt worauf ein Niederschlag fiel. Als er sich abgesetzt hatte, wurde die überstehende Flüssigkeit entfernt und der Rückstand noch dreimal in Benzol gelöst und jeweils mit Petroläther ausgefällt. Nach der dritten Fällung wurde der Niederschlag gefiltert und getrocknet .

Einer gerührten Lösung des Niederschlags (7.0 g) in getrocknetem Dioxan (140 ml) wurde Natriummethylat (1.0 g) zugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Der Lösung wurde eine Essigsäurelösung zugesetzt, bis der pH-Wert ungefährt 5 erreichte, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, Wasser zugesetzt, die Mischung während einer halben Stunde auf 0.5⁰C gekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert.

Der Rückstand (ungefährt 6.0 g) wurde auf einer Kieselgel-Säule chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen, die durch Dünnschichtchromatographie mittels terpenoidspezifischer Sprühreagenzien, z.B. Vanillin-Schwefelsäure festgestellt wurden, wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60 - 80⁰C) umkristallisiert, und man erhielt farblose Kristalle des Coleforsins.

Beispiel 2

Getrocknete, gemahlene und entfettete Wurzeln von Coleus forskohlii wurden mit Benzol extrahiert, der Extrakt wurde eingeengt und der

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Rückstand mehrmals aus einer Lösung in Benzol mit Petroläther ausgefällt, wie in Beispiel 1, Absatz 1. beschrieben. Einer Lösung des Niederschlags (6.0 g) in 80 % igem wäßrigen Methanol (200 ml) wurde Kaliumcarbonat (1.4 g) zugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf ein Zehntel ihres Volumens eingeengt und Wasser zugesetzt, worauf ein Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Chloroform-Petroläther (Kp. 60 - 80⁰C (1:5) zu farblosen Kristallen von Coleforsin umkristallisiert.

Beispiel 3

Getrocknete, gemahlene und entfettete Wurzeln von Coleus forskohlii wurden mit Benzol extrahiert, der Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand mehrmals aus einer Lösung in Benzol mit Petroläther ausgefällt, wie in Beispiel 1, Absatz 1 beschrieben.

Einer Lösung des Niederschlags (6.0 g) in Benzol (150 ml) wurden 90 g Aluminiumoxid zugesetzt, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Aluminiumoxid wurde abfiltriert und mehrmals durch Verreiben mit Äthylacetat-Methanol (95:5) extrahiert. Die veieLnigten Äthylacetat-Methanol-Extrakte wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol-Petroläther (Kp. 60 - 80⁰C) (1:5) umkristallisiert,und man erhielt farblose Kristalle von Coleforsin.

Beispiel 4

Getrocknete und gemahlene Wurzeln (12 kg) von Coleus forskohlii wurden mehrmals mit je 25 1 Chloroform extrahiert, bis die Extraktion vollständig war. 75 1 Chloroform wurden insgesamt verwendet. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden gefiltert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (ungefährt 300 g) wurde dreimal mit je 1.5 1 Methanol gerührt und gefiltert. Das Filtrat

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wurde zur Trockne eingedampft und ergab einen gummiartigen Rückstand (ungefähr 200 g). Der Rückstand wurde in der gleichen Weise wie der in Beispiel 1,2 und 3 beschriebene Rückstand aus dem Benzolexktrakt der Pflanze weiterverarbeitet.

Beispiel 5

Getrocknetes und gemahlenes Material aus kompletten Pflanzen von Coleus forskohlii (12 kg) wurde mit je 25 1 Methanol extrahiert, bis die Extraktion vollständig war. Insgesamt wurden 100 1 Methanol verwendet. Die vereinigten Methanolextrakte wurden gefiltert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (ungefähr 650 g) wurde zwischen 2 1 Chloroform und 1,5 1 Wasser verteilt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zusammen mit der Zwischenschicht zwischen der wäßrigen und der Chloroformschicht mehrmals mit je 1₇5 1 Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden gefiltert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt einen gummiartigen Rückstand (ungefährt 300 g). Der Rückstand wurde weiterverarbeitet wie in Beispiel 1, 2 und 3 für den Rückstand aus dem Benzolextrakt der Pflanze beschrieben.

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Leerseite

Claims

HOE 76/Ρ 219

j1, Eine aus einer Pflanze der Familie Labiatae isolierte pharmakologisch wirksame Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Schmelzpunkt von 208 - 211⁰C und die Summenformel ^C22^H34°7 ^nat·
2. Verfahren zur Gewinnung der Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das gegebenenfalls mit einem Kohlenwasserstoff zur Entfernung von BegLeitstoffen vorextrahierte Pflanzenmaterial einer Lösungsmittelextraktion unterwirft, den Extraktionsrückstand

a) auflöst und wieder ausfällt, wobei diese Operation gegebenenfalls wiederholt wird, und den Niederschlag abtrennt,

b) mit einem Alkanol extrahiert und den Extraktionsrückstand wie unter a) behandelt, oder

c) zwischen zwei miteinander nicht mischbaren Lösungsmitteln verteilt und den Rückstand aus der die Substanz enthaltenden Phase wie unter a) behandelt, und

mit einer Base behandelt und das Rohprodukt umkristallisiert oder chromatografiert und umkristallisiert.
3. Pharmazeutische Präparate bestehend aus der oder enthaltend die Substanz nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man die in Anspruch 1 genannte pharmakologisch wirksame Substanz in eine Form bringt, die zur therapeutischen Anwendung geeignet ist.

krankungen, dadurch gekennzeichnejt_J-_daß----irtaT5^3en Patienten eine wirksame Menge—eineTfPraparates nach Anspruch 1 verab-

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ORIGINAL INSPECTED

NACHQEREICHT

Patentanspruch
5. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 bei dor Bekämpfung von Herz- oder cardisvaskülaren Erkrankungen.

8Ü981 Ü/U438