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DE2652380A1 - Verfahren zur isolation von uteroevakuierenden substanzen aus der zoapatlepflanze - Google Patents

Verfahren zur isolation von uteroevakuierenden substanzen aus der zoapatlepflanze

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DE2652380A1
DE2652380A1 DE19762652380 DE2652380A DE2652380A1 DE 2652380 A1 DE2652380 A1 DE 2652380A1 DE 19762652380 DE19762652380 DE 19762652380 DE 2652380 A DE2652380 A DE 2652380A DE 2652380 A1 DE2652380 A1 DE 2652380A1
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DE
Germany
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utero
silica
evacuating
mixture
substances
Prior art date
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DE19762652380
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English (en)
Inventor
Richard Huettemann
Ramesh Maganlal Kanojia
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Ortho Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Ortho Pharmaceutical Corp
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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Description

"Verfahren zur Isolation von uteroevakuierenden Substanzen aus der Zoapatlepflanze"
Priorität: 17. November 1975, V.St.A., Nr. 632 552
Ein Verfahren zur Aufarbeitung und Reinigung von Extrakten aus der Zoapatlepf lanze, das zu gereinigten Präparaten mit wertvoller biologischer Aktivität führt, ist bekannt; vgl. DT-OS 25 15 670. Gemäß diesem Verfahren wird das Rohmaterial an einem adsorbierend wirkenden Material und anschließend an einem organischen Polymergel chromatographiert.
Die Zoapatlepflanze ist ein etwa 2 Meter hoher Busch, der in Mexiko wild vorkommt. Gemäß Cervantes wird er botanisch als Montanoa tomentosa, Familie Compositae, Tribus Heliantheae, bezeichnet. Eine weitere Varietät dieser Art ist Montanoa floribunda. Die Pflanze wird ausführlich, in Las Plantas Medicinales de Mexico, 3. Auflage, Ediciones Botas (1944-)» beschrieben.
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Aus dieser Pflanze wird seit Jahrhunderten eine Art Tee oder eine andere rohe, wäßrige Zubereitung hergestellt, die hauptsächlich zur Einleitung von Vehen oder der Menstruation dient. Diese Verwendung der Pflanze ist in der Literatur "belegt, während es keine gründlichen chemischen und pharmakologisehen Untersuchungen darüber gibt.
Im allgemeinen bereitet die Bevölkerung einen bitter schmeckenden Tee, wobei die Blätter der Zoapatlepflanze in Wasser gekocht werden. Im allgemeinen trinken die Frauen diesen Tee nach dem Ausbleiben der Menstruation, d.h. nach dem vermutlichen Eintritt einer Schwangerschaft. Es ist auch bekannt, daß viele Frauen, bei denen die Schwangerschaft feststeht, diesen Tee zur Beendigung der unerwünschten Schwangerschaft einnehmen. Offensichtlich enthält dieser Tee ein Gemisch aus komplexen Substanzen, von denen eine Reihe zur Erzielung der gewünschten Wirkung unerwünscht und unnötig sind. Die Zusammensetzung von natürlichen Pflanzensubstanzen ist im allgemeinen sehr komplex. Es treten eine Reihe von Verbindungen mit ähnlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften auf. Ferner finden sich darunter aber auch Verbindungen, deren Eigenschaften starke Gegensätze aufweisen. Im allgemeinen bereitet die Auftrennung und Identifizierung der einzelnen Substanzen Schwierigkeiten.
Bei/vorerwähnten Verfahren werden rohe Extrakte der Zoapatlepf lanze gereinigt, wobei man ein biologisch aktives Material, das mindestens drei Komponenten enthält, erhält. Dieses halb-
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gereinigte Material wird als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet.
Erfindungsgemäß erhält man durch chromatographische Behandlung des haTbgereinigten Materials an mit Silbernitrat imprägnierter Kieselsäure zwei chemisch verschiedene Verbindungen.
Unter der Bezeichnung "uteroevakuierend" ist eine Wirkung zu verstehen, die bei Warmblütern eine Kontraktion und/oder eine Entleerung des Uterus hervorruft. Derartige Mittel werden im allgemeinen zur Einleitung der Menstruation, zur Ausstoßung einer Hydatidenmole, zur Ausstoßung oder Resorption eines Fötus, zur Einleitung eines Abortes oder von Wehen (wenn sich diese verzögern) sowie in allen Situationen, bei denen der Uterusinhalt, wie der Fötus oder die Placenta, entleert werden soll, verwendet .
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann Kieselsäure mit etwa 1 bis etwa 30 Prozent Silbernitrat imprägniert werden. Vorzugsweise wird ein Gemisch verwendet, bei dem die Kieselsäure mit etwa 10 Prozent Silbernitrat imprägniert ist. Derartige Gemische aus Kieselsäure und Silbernitrat lassen sich herstellen, indem man zunächst mit einer Lösung von Silbernitrat in einem geeigneten Lösungsmittel einen Kieselsäurebrei herstellt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Wasser, niedere aliphatische Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, niedere aliphatische Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Diäthylketon, und niedere aliphatische Nitrile, wie
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Acetonitril. Die Kieselsäure wird in kleinen Mengen zu der Silbernitratlösung gegeben. Das Lösungsmittel des erhaltenen Breis wird durch entsprechende Maßnahmen soweit entfernt, bis ein Rückstand in Form eines festen Pulvers mit guter Fließfähigkeit zurückbleibt. Dieses Produkt wird anschließend mehrere Stunden getrocknet, vorzugsweise unter LichtausSchluß. Das getrocknete Gemisch aus Kieselsäure und Silbernitrat wird zur Herstellung eines Chromätogräphieträgers, beispielsweise für die Säulenchromatographie, präparative Plattenchromatographie, präparative Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie oder präparative Gaschromatographie, verwendet. Die Erfindung wird nachstehend anhand eines säulenchromatographisehen Verfahrens näher erläutert. Das Adsorptionsmittel kann jedoch auch . in andrer Form eingesetzt werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Probe des in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diäthyläther und Hexan, gelösten, halbgereinigten, uteroevakuierenden Materials auf eine Säule aufgesetzt, die mit mit Silbernitrat imprägnierter Kieselsäure gepackt ist. Die Säule kann trocken vorbereitet werden, vorzugsweise wird jedoch dazu ein Lösungsmittel verwendet. Man verwendet im allgemeinen das gleiche Lösungsmittel, das man zur Lösung des uteroevakuierenden Materials einsetzt. Die Säule wird anschließend mit einem Lösungsmittel eluiert, wobei mehrere Fraktionen aufgefangen werden. Entsprechende Lösungsmittel, die zur Elution der Säule verwendet werden können, sind polare Lösungsmittel, wie Methanol,
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Isopropanol,
Äthanol,/Aceton und Essigsäureäthylester, sowie Lösungsmittel von relativ geringer Polarität, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Hexan und Cyclohexan. Gegebenenfalls können auch verschiedene Kombinationen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Sofern eine erhöhte Durchflußleistung erwünscht ist, kann die Säule durch Anwendung eines geringen Drucks (bis etwa 0,7 at) eluiert werden. Dies erreicht man beispielsweise durch Anlegen eines InertgasStroms, wie Stickstoff, an die Säule. Die Zusammensetzung der Fraktionen wird an Kieselsäure-Dünnschichtplatten, die mit Silbernitrat imprägniert sind, oder durch Gaschromatographie festgestellt.
Gaschromatographisch oder spektral analytisch läßt sich feststellen, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren zwei verschiedene uteroevakuierende Verbindungen erhalten werden. Geringfügige Verunreinigungen, die in Form von Silberverbindungen vorliegen, können aus den gereinigten Verbindungen durch Filtrieren einer Lösung der Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Methylenchlorid,.durch eine kurze Säule oder eine Lage Kieselgur (Celite) oder Kieselsäure entfernt werden. Die uteroevakuierenden Eigenschaften der isolierten Substanzen werden bestimmt, indem man das Ausmaß von Uteruskontrakt ionen und die schwanger schaft sunt erbrechende Wirkung bei weiblichen Tieren ermittelt.
Die gereinigten uteroevakuierenden Verbindungen sind bei Verabfolgung in Dosen von 1,0 bis etwa 100 mg/kg wirksam. Die tatsächliche Dosis hängt jeweils von der zu behandelnden Spezies ab.
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Die Verbindungen können'in üblichen, pharmakologisehen Zubereitungsformen verabfolgt werden. Beispiele für derartige Verabreichungsformen sind Lösungen, Suspensionen und feste Präparate.
Nachstehend wird die Herstellung des Ausgangsmaterials, des erfindungsgemäßen Produkts und des Gemisches aus Kieselsäure und Silbernitrat näher erläutert.
Herstellung des Ausgangsmaterials
10 kg Zoapatleblätter und 114 Liter Wasser werden in einen mit einem Dampfmantel versehenen, 380 Liter fassenden Behälter aus korrosionsbeständigem Stahl gegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden auf 98 bis 1000C erwärmt, wobei in Abständen gerührt wird. Das heiße Gemisch wird durch Gaze filtriert. Man erhält etwa 95 Liter eines klaren, dunklen Tees. Der feste Rückstand im Behälter wird mit 15 Liter heißem Wasser, gewaschen. Das nach dem Filtrieren erhaltene Filtrat wird mit dem Tee vereinigt. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit 114 Liter Essigsäureäthyl ester extrahiert. Das Gemisch wird heftig gerührt und sodann zum Absetzen gebracht. Die an der Oberfläche befindliche Schaumschicht wird abgesaugt, um die Emulsion zu brechen. Der Essigsäureäthylester wird möglichst weitgehend abgetrennt. Sodann wird das Gemisch mit weiteren 76 Liter
Essigsäureäthylester versetzt. Hierauf wird das vorstehende Verfahren wiederholt. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden bei 500C unter vermindertem Druck eingedampft.
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Der Rückstand wird 3 mal mit heißem Benzol (75 "bis 800C; Gesamtmenge 10 Liter) extrahiert. Die Benzolextrakte werden unter vermindertem Druck bei 5O0C eingedampft. Der Rückstand wird 3 mal mit unter Rückfluß siedendem Hexan gewaschen (Gesamtmenge 8 Liter). Der mit Hexan gewaschene Rückstand wird in 2 Liter Aceton gelöst. Sodann werden 10 g Aktivkohle (Nuchar) zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und das Filtrat bei 300C unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 69 g rohen Extrakt.
50 g dieses rohen Extrakts werden in 5 Liter Diäthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und mit 500 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der Äther wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 44,6 g eines hellgelben Öls. Dieses Öl wird in 400 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf eine mit 2,5 kg neutraler Kieselsäure gepackte Säule der Abmessungen 12,7 x 122 cm, die mit Chloroform äquilibriert ist, aufgesetzt. Die Säule wird mit Chloroform, und Gemischen aus Chloroform und Isopropanol eluiert. Es werden 110 Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen werden bei Temperaturen unter 400C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Elution der Säule wird folgendermaßen vorgenommen:
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Fraktion Volumen/Fraktion (ml) Elutionsmittel
1-7 650 CHOI,
8-30 500 Isopropanol:CHCl3 (1:41,7)
31-60 500 Isopropanol:CHCl3 (1:33,3)
61-105 500 Isopropanol:CHCl3 (1:28,6)
106-110 500 Isopropanol:CHCl3 (1:25)
Die Zusammensetzung der Fraktionen wird dünnschichtchromatographisch (Kieselgel und Isopropanol/Chloroform im Verhältnis von 1:12,5) und gaschromatographisch /J% 0V17 (Methylsilicon zu Phenylsilicon im Verhältnis von Λ:Λ^Υ unter Durchführung eines programmierten Laufs (150 bis 2500C) festgestellt. Die Fraktionen 78 bis 8A- werden vereinigt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 5?1 g halbgereinigtes Material in Form eines öligen Rückstands. Dieses Material enthält mindestens drei Bestandteile, wie sich gaschromatographisch feststellen läßt.
Herstellung eines Gemisches aus Kieselsäure und Silbernitrat 250 g Kieselsäure werden in kleinen Portionen zu einer Lösung von 25 g Silbernitrat in etwa 700 ml heißem Methanol gegeben, bis ein Brei erhalten wird. Unter Verwendung eines Rotationsverdampfer wird das Lösungsmittel bei 50 bis 600C unter vermindertem Druck aus dem Brei soweit entfernt, bis ein festes Pulver mit guten Fließeigenschaften erhalten wird. Dieses Material wird auf ein Tablett geschüttet und 17 Stunden in einem Trockenschrank bei 120°C unter Lichtausschluß getrocknet. Vor
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λΟ
der Verwendung wird das gekühlte, getrocknete Material in einem gegen Licht und Feuchtigkeit geschützten Glasbehälter aufbewahrt.
Reinigung des halbgereinigten Materials
505 mg des vorstehend erhaltenen halbgereinigten Materials werden in 2 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird auf eine Säule mit einem Innendurchmesser von 20 mm und einer Höhe von 1512 cm aufgesetzt, die mit 25 g mit 10 Prozent Silbernitrat imprägnierter Kieselsäure (mit Benzol geschüttet) gepackt ist. Die Säule wird unter einem geringen Stickstoff druck (bis zu 0,7 &t) mit steigenden Anteilen von Aceton in Benzol eluiert. Insgesamt werden 71 Fraktionen von jeweils 25 ml aufgefangen. Die Elution wird folgendermaßen durchgeführt:
Elut ion smi11 el Aceton:Benzol (5:95) Aceton:Benzol (7:93) Aceton:Benzol (10:90) Aceton:Benzol (12:88)
Die Zusammensetzung der Fraktionen wird dünnschichtchromatographisch (mit 20 Prozent Silbernitrat imprägniertes Siliciumdioxid GF; Gemisch aus Aceton und Benzol im Verhältnis von 50:50 oder aus Isopropanol, Aceton und CHCl^ im Verhältnis von 1:30:50) und gaschromatographi sch /3% OVi7-Säule (Methylsilicon zu Phenylsilicon im Verhältnis 1:1^)7 unter Anwendung eines programmierten
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Fraktion Gesamtvolumen
1-18 450 ml
19-28 25Ο ml
29-38 250 ml
39-71 825 ml
AA
Laufs (150 bis 2500C) festgestellt.
Die Fraktionen 33 "bis 39 ergeben nach dem Eindampfen 73,3 (14,5 Prozent d. Th.) eines Öls mit folgenden Spektraldaten:
IR-Spektrum (Reinsubstanz):2,90, 5,96 und 6,21 μ\ NMR-Spektrum ^^3'- 6,11, 5,48, 4,25, 4,13, 3,56, 2,11, 2,08,
1,48, 1,13 und 1,01 ppm.
Die Fraktionen 46 bis 56 ergeben nach dem Eindampfen 122,7 mg (24,2 Prozent d.Th.) eines Öls mit folgenden Spektraldaten:
IR-Spektrum (Reinsubstanz): 2,91 und 5,88 u NMR-Spektrum i^fS: 5,41, 4,26, 4,15, 3,58, 3,18, 2,18, 1,76,
1,67, 1,15 und.1,04 ppm.
Zum Nachweis von Uteruskontraktionen bei weiblichen Tieren wird das folgende allgemeine Verfahren angewendet.
Verfahren I
Ausgewachsenen, weiblichen Neuseeland-Kaninchen werden nach Betäubung mit Natrium-pentobarbital die Eierstöcke entfernt. Nach einer 1 wöchigen Erholungspause werden den Kaninchen an 6 aufeinander folgenden Tagen jeweils 5 ^g/Tag 17ß-Östradiol subkutan verabfolgt. Anschließend werden die Tiere an 7 aufeinander folgenden Tagen subkutan mit 1,0 mg/Tag Progesteron behandelt. Der Uterus und die Eileiter der Kaninchen werden 72 Stunden nach der letzten Progesterondosis gemäß dem leicht
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modifizierten Verfahren von Heilman u. Mitarb, (vgl. Fertil. Steril., Bd. 23, S. 221 bis 229) perfundiert. Die Perfusion wird mit einer Geschwindigkeit von 53 ^1/min durchgeführt. Zur Perfusion des Uterus wird ein 1 ,0 cm vom Eileiterende aus in die Uterusöffnung hineinragendes Rohr verwendet. Der Uterus wird an der Verbindungsstelle zwischen Uterus und Eileiter abgebunden. Eine weitere Kanüle wird durch einen kleinen Vaginaeinschnitt 1,0 cm in den Uterus eingeführt, um das Perfusat zu sammeln. Das zu untersuchende Material wird intravenös durch die Jügularvene in einem Träger, der PoIyäthylenglykol 200, Polyäthylenglykol 400, Äthanol und einen Phosphatpuffer enthält, verabfolgt. Die Kanüle'wird mit einem P23-Dc Stathan—Transducer verbunden, der wiederum an einen Mehrfachschreiber (Grass Modell 5) gekoppelt ist. Auf diese Weise . werden die Uteruskontraktionen gemessen.
... Eine intravenöse. Verabfolgung der aus den Fraktionen 46 bis 56 erhaltenen Verbindung bewirkt in Dosen von 1,0 bis 4,0 mg/kg Uteruskontraktionen und eine Entspannung des Eileiters bei Kaninchen, denen 72 Stunden kein Progesteron gegeben worden ist. Die aus den Fraktionen 33 bis 39 erhaltene Verbindung ist bei einer Verabfolgung in Dosen von 25 bis 40 mg/kg aktiv.
Zum Nachweis eines Schwanger schaft sabbruchsnach erfolgter Einnistung wird das folgende allgemeine Verfahren angewendet.
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Verfahren II
Ausgewachsene, weibliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm werden jeweils paarweise mit einem Männchen in einem Käfig gehalten, bis ein Vaginalpfropf gefunden wird. Dieser Zeitpunkt wird als - 1... Tag der Trächtigkeit angesehen. Gruppen von jeweils 5 bis 6 weiblichen Tieren erhalten die zu untersuchenden Materialien auf intraperitonealem Wege im gleichen Träger wie bei Verfahren I am 22. Tag der Trächtigkeit. Die Meerschweinchen werden zwischen dem 25. und 45. Tag der Trächtigkeit getötet und auf Anzeichen von Resorption oder Abort untersucht.
Die aus den Fraktionen 46 bis 56 erhaltene Verbindung bewirkt bei intrap ere toneal er Verabfolgung in Dosen von 25 bis 85 mg/kg eine Beendigung der Trächtigkeit.
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Claims (4)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Reinigung von Extrakten aus der Zoapatlepflanze mit einem Gehalt an uteroevakuierenden Substanzen, dadurch gekennzeichn.et, daß man ein Gemisch aus halbgereinigten, uteroevakuierenden Substanzen in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel löst, die erhaltene Lösung einer chromatographischen Behandlung an Kieselsäure, die mit Silbernitrat imprägniert ist, unterzieht, die Kieselsäure mit einem Gemisch aus polaren und unpolaren organischen Lösungsmitteln eluiert und die die uteroevakuierenden Substanzen enthaltenden Fraktionen auffängt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zoapatlepflanze Montanoa tomentosa oder Montanoa floribunda verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff, einen chlorierten Kohlenwasserstoff oder einen aliphatischen Äther verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekenn-
z e ichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol, Chloroform oder Äther verwendet.
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DE19762652380 1975-11-17 1976-11-17 Verfahren zur isolation von uteroevakuierenden substanzen aus der zoapatlepflanze Ceased DE2652380A1 (de)

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