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DE3110313A1 - Pyrazolopyridinone und pyridinylnicotinate, welche als kardiotonika nuetzlich sind - Google Patents

Pyrazolopyridinone und pyridinylnicotinate, welche als kardiotonika nuetzlich sind

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Publication number
DE3110313A1
DE3110313A1 DE19813110313 DE3110313A DE3110313A1 DE 3110313 A1 DE3110313 A1 DE 3110313A1 DE 19813110313 DE19813110313 DE 19813110313 DE 3110313 A DE3110313 A DE 3110313A DE 3110313 A1 DE3110313 A1 DE 3110313A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridinyl
dihydro
lower alkyl
methyl
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813110313
Other languages
English (en)
Inventor
Monte Deane Greenbush N.Y. Gruett
George Yohe East Greenbush N.Y. Lesher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/130,623 external-priority patent/US4265895A/en
Priority claimed from US06/130,628 external-priority patent/US4264612A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE3110313A1 publication Critical patent/DE3110313A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Case 3691-3
STERLING DRUG INC.,New York, V.St.A.
Pyrazolopyridinone und Pyridinylnicotinate, welche als Kardiotoriika nützlich sind
Be Schreibung
Die Erfindung betrifft Pyrazolopyridinone, welche als Kardiotonika nützlich sind, und Pyridinylnicotinate, welche als chemische Zwischenprodukte und Kardiotonika nützlich sind.
In Chemical Abstracts, Band 87, item 39,357t, 1977, wird u.a. berichtet, daß in Acta Pol.Pharm. 1976, 33(3), 289-93 (Pol), gezeigt ist, daß RCOCH2CHO (R = Me, Ph, 3- und 4-Pyridyl und 6-Methyl-3-pyridyl) in einem alkalischen Medium mit NCCH2=CONHNHp unter Bildung von Pyrazolopyridinen kondensiert, welche auch durch Reaktion von Me-6-(3- und 4-pyridyl)-2-chlornicotinaten oder 6-(3- und 4-Pyridyl)-2-chlor-3-cyanopyridinen mit 8O?6igem NH2NH2-H2O hergestellt wurden. Der Originalartikel (Seite 291) zeigt, daß diese Verbindungen auch in dertautomeren 1,2-Dihydro-6-R-3H-pyrazolo[3.4-b]-pyridin-3-on-Form existieren können.
13ÖÖB2/0815
In einer späteren Veröffentlichung mit dem Titel "Cancerstatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridinyl-4)pyrid-2-one" [Pol.J.Pharmacol.Pharm. J5O, 707-712 (1978)] wird von P.Nantka-Namirski und L.Kaczmarek u.a. die Reaktion von 3-Cyano-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-on [alternativ als 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril bezeichnet] mit Phosphoroxychlorid zur Herstellung von 2-Chlor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)-pyridin [alternativ als 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinontril bezeichnet] und die saure Hydrolyse der 3-Cyano-Verbindung zu der entsprechenden 3-Carbonsäure gezeigt.
Die Erfindung betrifft 1,2-Dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on der Formel I
(D
worin R Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder Niedrigalkoxyalkyl ist, Q ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl, und PY ist 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten, oder deren Säureadditionssalze.Diese verbindungen sind als kardiotonische Mittel nützlich, wie dies durch pharmakologische Standardauswertungsverfahren bestimmt wird. Bevorzugte Ausführungsformen sind diejenigen der Formel I, worin PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, R Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl und Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind.
Die Verbindung der Formel I kann in tautomeren Formen existieren, d.h. als 1,2-Dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3.4-b]-
Formel I und/oder 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo-
130052/081«
[3.4-b]pyridin-3-ol der Formel IA, welche im folgenden wiedergegeben sind:
I IA
Strukturelle Bevorzugungen für analoge, bekannte Pyrazolo-[3·4-b]pyridin-3-one zeigen an, daß die obige Formel I die bevorzugte tautomere Struktur ist; infolgedessen ist die Verwendung der Namen, basierend auf der Struktur I, bevorzugt, obzwar sowohl die eine als auch die andere wie auch beide Strukturen von der Erfindung umfaßt werden. .
Die Erfindung betrifft auch Niedrigalkyl-a-halo-S-PY-ö-Q-nicotinate der Formel II
worin Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R1 ist Niedrigalkyl, X ist Chlor oder Brom und PY ist 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten, oder deren Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Formel II und die Salze sind allgemein als kardiotonische Mittel nützlich, wie durch pharmakologische Standardauswertungsverfahren bestimmt werden kann. Bevorzugte Ausführungsformen sind diejenigen der Formel II, worin PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, Q Methyl oder Äthyl, X Chlor und R1 Methyl oder Äthyl sind. Die Verbindungen der Formel II sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1,2-Dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-onen (I) nützlich.
1300S2/Ö815
Man kann das 1,2-Dihydro-i-R^-PY-e-Q-JH-pyrazolo[3.4-b]-pyridin-3-on der Formel I durch ein Verfahren herstellen, welches die Reaktion von Niedrigalkyl-2-halo~5-PY-6-Q-nicotinat (II) mit 1-R-Hydrazin (III) umfaßt, wobei PY, R und Q die oben für die Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Halo Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, ist.
Man kann das Niedrigalkyl-2-halo-6-Q-5-PY-nicotinat der Formel II nach einem Verfahren herstellen, welches die Schritte der Hydrolyse von 1 ^-Dihydr
nitril zur Erzeugung von 1 ^-
säure, Reaktion dieser Säure mit einem anorganischen HaIogenierungsmittel zur Erzeugung von 2-Halo-6-Q-5-PY-nicotinoylhalogenid und Reaktion des Halogenids mit einem Niedrigalkanol zur Erzeugung von Niedrigalkyl-2-halo-6-Q-5-PY-nicotinat umfaßt, wobei Halo Chlor oder Brom ist und PY wie oben in Formel II definiert ist. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind solche,. welche die oben erwähnten bevorzugten Ausführungsformen für Formel II erzeugen, Halo ist Chlor und der Niedrigalkyl-Teil des entstehenden Esters ist Methyl oder Äthyl.
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon eine wirksame Menge eines kardiotonischen 1^-Dihydro-i-R-S-PY-ö-Q-SH-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-ons der Formel I oder Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinats der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon.
Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, erhöhen, indem einem solchen Patienten oral oder parenteral in fester oder flüssiger Dosierungsform eine wirksame Menge eines kardiotonischen
130052/0815
1,2-Dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-ons der Formel I oder eines Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinats der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon verabreicht werden.
Der hierin verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl", z.B. als Bedeutung für R oder Q oder als Sübstituent für PY in den Formeln I oder II oder als Niedrigalkyl-Teil des Zwischenproduktes Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinat (II), bedeutet Älkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl und dergl.
Beispiele für PY in Formel I oder II, worin PY 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit 1 oder 2 Niedrigalkyl-Substituenten ist, sind folgende: 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet), 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl, 2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-4-pyridinyls 2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl und dergl.
Der hier verwendete Ausdruck "Niedrighydroxyalkyl", beispielsweise für eine der Bedeutungen von R in Formel I, bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in geradem oder verzweigter Kette angeordnet sein können und wenigstens 2 Kohlenstoff atome davon trennen Hydroxy und das 1-Ringstickstoffatom des Pyrazolo[4.3-b]pyridinrings/
wie z.B. 2-Hydroxyäthyl, 3~Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 5-Hydroxyamyl, 6-Hydroxyhexyl und dergl.
130062/OdiB
Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkoxyalkyl", beispielsweise für eine der Bedeutungen von R in Formel I, bedeutet Alkoxyalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können und wenigstens zwei Kohlenstoffatome davon trennen das Sauerstoffatom des Alkoxyalkyls und das 1-Ringstickstoffatom des Pyrazolo[4.3-b]pyridinrings# beispielsweise 2r-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 2-Methoxybutyl} 4-Äthoxybutyl, 3-Äthoxypropyl, 3-n-Propoxypropyl und dergl.
Die Verbindungen der Formeln I und II sind beide nützlich in Form der freien Base und in Form der Säureadditionssalze und beide Formen fallen in den Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Form für die Verwendung. In der Praxis läuft die Verwendung der Salzform automatisch auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, die in K mbination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die guten kardiotonischen Eigenschaften, welche der freien Base (I oder II) innewohnen, durch die Nebenwirkungen, welche den Anionen zugeschrieben werden, nicht beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base zu verwenden; jedoch sind pharmazeutisch annehmbare Salze in dem Bereich der Erfindung solche, welche sich von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und SuIfamidsäure ableiten, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Chininsäure und dergl., welche das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzol-
130052/0815
sulfonat, Cyelohexylsulfamat bsifo Chinat ergaben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung (I oder II) werden hergestellt entweder duroli Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholisch©!5 Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welch© die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Bas© und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welches Fall© das Salz sich direkt abscheidet oder durch Einengung &@r Lösung erhalten werden kann»
Obzv/ar pharmazeutisch annehmbar© Salze der basischen Verbindung (I oder II) bevorzugt sinds liegen alle Säureadditionssalze im Bereich der Erfindung«, All© Säureadditionssalze sind nützlich als Quelle für die freie Basenform, selbst wenn das spezielle Salz als solches nur. als Zwischenprodukt gewünscht wird9 z.B. wenn das Salz nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird,, oder wenn @s . als Zwischenprodukt zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Xon©naustauschverfahren verwendet wird.
Die Molekularstruktur der Verbindung der Formel I oder II wurde auf Basis der Untersuchungen durch Infrarot-, MR- und Massen-Spektren zugeordnet und durch die Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Wert© für die Elementaranalyse. Die Art und Weise der Herstellung und Anwendung der vorliegenden Erfindung wird nun im folgenden allgemein b©schri@ben5 so daß der Fachmann danach arbeiten kann.
Die Herstellung von 1,2~Dihydro=1"R~5~Py-6=.Q~3H-pyrazolo-[3o4-b]pyridin-3-on (I) erfolgt durch Umsetzung von Niedrigalky!~2-halo-5-PY-6-Q-nicotinat (II) mit 1-R-Hydrazin (III), indem die Reaktionsteilnehmer in ainera geeigneten Lösungs-
130DS2/OI1S
mittel auf etwa 50 bis 1OO°C, vorzugsweise etwa 65 bis 850C, erhitzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer zum Rückfluß in einem Niedrigalkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Das Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinat wird leicht hergestellt durch Reaktion von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinsäure mit überschüssigem Phosphoroxychlorid, vorzugsweise mit einer katalytischen Menge Dimethylformamid, so daß 2-Chlor-5-PY-6-Qt-nicotinoylchlorid gebildet wird, und Umsetzung des letzteren mit einem Niedrigalkanol. Die Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf einem Dampfbad durchgeführt. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dioxan und dergl.. Andere geeignete anorganische Halogenierungsmittel umfassen PCI,, PBr-* und PCl5.
Die Herstellung der bekannten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäuren durch Hydrolyse des entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrils ist in der US-PS 4 004 012 beschrieben.
Die Hydrolyse von 1,2-Dihydro-6-(niedrigalkyl)~2-oxo-5-PY-nicotinonitril zur Herstellung von 1,2-Dihydro-6-(niedrigalkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinsäure wird zweckmäßig durch Erhitzen des Nitrils auf einem Dampfbad mit einer wäßrigen Mineralsäure, z.B. 50#iger Schwefelsäure, durchgeführt, wie weiter unten erläutert ist.
Die Zwischenprodukte 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinonitrile werden nach dem Verfahren, das in den folgenden drei Abschnitten beschrieben ist und in der Patent« anmeldung P 30 44 568.2 der gleichen Anmelderin vom v26. Nov. 1980 beschrieben ist, hergestellt.
130ÖS2/Ö81S
Die Herstellung von 1-PY-2°(dim@t!ijlaaIno)°äthenyl-=niedrIgalkyl-keton durch Umsetzung von PY~m<sthyl<=niedrigalkylketon mit Dimethylfonnaraid-di-Cnitdrigalkyl)-acetal wird durchgeführt durch Vermischen d®r Reaktionsteilnehmer in Gegenwart oder Abwesenheit ©inss geeigneten Lösungsmittels. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Zimmertemperatur, etwa 20 bis 250C, oder durch Erwärmen d@x> Reaktanten bis zu etwa 10O0Cj vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig Hexamethylphosphoramid9 durchgsführt, wegen der zur Herstellung des PY«°m©thyl=niedrigalkyl-ketons verwendeten Methode, wie weiter unten in Beispiel C-1 angegeben ist. Andere geeignet© Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethylformamidρ Acetonitril v Äther, Benzol, Diossan und dergl.. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werdens vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses von Dimethylformamid-^= (nisdrigalkyl)-acetal.
Die als Zwischenprodukte auftretenden PY-methyl-niedriga-lkylketone sind allgemein bekannt© Verbindungen, welche nach bekannten Methoden hergestellt werden [z.B. wie in Rec.trav. chim 72S 522 (1953); US-PS 3 133 077; Bull.So.o.CMm.France 1968, 4132j Chem.Abstrs. 79 9 8539h (1973)? Chem.Abstrs. 81, 120,401a (1974); J.Org.Cheaio 39. 3834 (1974) 5 Chem.Abstrs. 87, 6594q (1977); J.Org.Chenu 43, 2286 (1978) angegeben].
Die Reaktion von 1-Py-2-"(dimethylamino)-äthenyl-=*niedrigalkylketon mit cc-Cyanoacetamid zur Erzeugung von 1 s,2-Dihydro-2-oxo-=5-PY-6-R-nicotinonitril wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondonsationsmittels durchgeführt., Die Reaktion wird zweckmäßig unter Verwendung eines Alkali»niedrigalkylatsρ vorzugsweise Matriummethylat oder -äthylat, in Dimethylformamid durchgeführte Bei der Durchführung der Erfindung wurde die Reaktion in zum Rückfluß
130052/011
siedendem Dimethylformamid unter Verwendung von. Natriummethylat bewirkt. Alternativ können Methanol und Natriummethylat oder Äthanol und Natriumäthylat als Lösungsmittel bzw. basisches Kondensationsmittel verwendet werden; jedoch ist eine längere Reaktionszeit erforderlich. Andere basische Kondensationsmittel und Lösungsmittel umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid und dergl. in einem aprotischen Lösungsmittel., wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl..
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
i
A. Niedrigalkyl-a-halo-^-PY-e-Q-nicotinate A-1. Methyl-Z-chlor-^-(4-pyridinyl)-nicotinat
Eine Suspension, welche 54 g 1,2-Dihydro-2-0X0-5-(4-pyridinyl) -nicotinsäure, 500 ml Phosphoroxychlorid und 10 Tropfen Dimethylformamid enthielt, wurde, auf einem Dampfbad während 4 1/2 h erhitzt, während welcher Zeit Chlorwasserstoff entwickelt wurde und das meiste des Feststoffs sich auflöste. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und wurde dann durch Diatomeenerde filtriert, um eine kleine Menge eines gelben Feststoffs zu entfernen. Das überschüssige Phosphoroxychlorid in dem Filtrat wurde im Vakuum abdestilliert und der sirupartige Rückstand wurde gekühlt. Zu diesem Material wurden 500 ml absolutes Methanol gegeben und die Mischung wurde unter periodischem Kühlen in einem Eisbad gut geschüttelt, wonach der Sirup sich langsam auflöste und einen fast weißen Feststoff bildete. Die Mischung wurde in einem Eisbad gut gekühlt und der feste Stoff wurde gesammelt und" an der Luft getrocknet. Der entstandene feste Stoff (44,7 g, Fp. 295 bis 300°C unter Zers.) wurde in etwa 500 ml Wasser aufgenommen und die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde mit 3N Ammoniumhydroxidlösung (etwa 70 ml
1300S2/Ö81S
erforderlich) auf pH 8,0 basisch gemachtQ Der reichliche, hellgelbe Feststoff wurde gesammelt s mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der feste Stoff wurde dann in 400 ml Methylendichlorid aufgenommen, wonach sich eine kleine Wasserschicht abschiede Die Methylendichloridschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene auf einem Rotationsverdampfer eingedampft und ergab 35,6 g einer cremefarbenen Substanz, Fp, 110 bis 1120C. Sin Teil dieses Produktes, Methyl-2-<shlor-5~(4-pyridinyl)«nicotinat, wurde aus 50 ml Acetonitril umkristallisiert, an der Luft getrocknet und dann in einem Vakuumofen β h bei 60°C getrocknet und ergab 6,7 g Produkt, Fpn 112,5 bis 1130C.
Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1y2~Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure und Methanol mo!-äquivalente Mengen der geeigneten 1,2-Dihydro=2-oxo=5-PY»nicotinsäure bzw. Niedrigalkanol verwendet, so können die entsprechenden Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY~nicot&20.ate der Beispiele A-2 bis A-7 erhalten werdeno
A-2. lthyl-2-chlor-5-(3-pyridinyl)-nicotinat; A-3· n~Propyl~2-chlor-5-(2-methyl~3-pvridinyl)-nicotinat;
A-4. Isopropyl-2-=chlor~5» (5°methyl-3-pyridinyl) -nicotinat;
A-5 ο n-Butyl-2»chlor=5-(3~äthyl-4-pyridinyl)-nicotinat; A-6. n~Hexyl-2-chlor~5~(2Hnethyl-4=pyridinyl)-nicotinatj
A-7. Methyl ■"2-chlor=5=(2sl6-dimethyl-4-pyridinyl)-nicotinat.
Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von Phosphoroxychlorid oder Niedrigalkanol mol-äquivalente Mengen des geeigneten Halogenierungsmittels bzw. Niedrigalkanols verwendet, so können die entsprechenden Wiedrigalkyl~2~halQ'=5'=· (4-pyridinyl) -nicotinate der Beispiele A-8 und A-9 erhalten werden.
■ 1J ι π 8 1J %.
A-8. Methyl-2-brom-5-(4-pyridinyl)-nicotinat unter Verwendung von Phosphortribromid oder Phosphoroxybromid und absolutem Methanol;
A-9. Äthyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat unter Verwendung von Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Sulfurylchlorid und absolutem Methanol.
Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure eine mol-äquivalente Menge der geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinsäure und entweder Methanol oder eine mol-äquivalente Menge des geeigneten Niedrigalkanols verwendet, so können die entsprechenden Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinate der Beispiele A-1O bis A-20 erhalten werden.
A-.10. Methyl-2-chlor-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -nicotinat ; A-11. Äthyl-2-chlor-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-12. Methyl^-chlor-ö-methyl-S-(3-pyridinyl)-nicotinat; A-13· Methyl-2-chlor-6-n-propy1-5-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-14. Äthyl^-chlor-e-isopropyl^- (4-pyridinyl) -nicotinat; A-15. Methyl-6-n-butyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-16. Methy1-2-ChIOr-S-IsObUtYl-S-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-17. Äthyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-buty1-nicotinat; A-18. Methyl-2-chlor-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-19. n-Butyl-2-chlor-6-äthyl-5-(2--methyl)-4-pyridinyl nicotinat;
A-20. Isopropyl-2-chlor-6-äthyl-5-(3-pyridinyl)-nicotinat; A-21. Äthyl^-chlor-ö-methyl^- (4-pyridinyl) -nicotinat, Fp.105 bis 106,50C (wurde als inaktiv als Kardiotonikum gefunden).
B. 1,2-Dihydro-5-(pyridinvl)-5H-pyra2oloΓ3.4-bipyridin-5-one B-1. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-SH-[3-4-b]pyridin-3-on
130QS2/0S1S
Eine Lösimg, welche 4,2 g M@thyl~2<=chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat, 5 ml 1,1 -Dimsthy!hydrazin und 50 ml Methanol enthielt, \mrde 20 h unter Rühren zum 'Rückfluß erhitzt, die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, der feste Stoff gesammelt, mit Äthanol gewaschen und bei 900C getrocknet und ergab 1,7 g 1s2-Dihydro~1~methyl~5~(4~pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on. Diese 1,7 g 1S2-Dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazoIo[3.4-b]pyridin-3~on wurden mit 4,3 g- und 1,4 g-Portionen des entsprechenden Produktes, das von zwei weiteren Arbeitsgängen erhalten wurde, vereinigt und das vereinigte Produkt xirurde aus 30 ml Dimethylformamid umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 900C getrocknet und ergab 4,7 g 1 S2-Dihydro-1 -=methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
Fp«265 bis 267°C.
Die obige Herstellung wurde vorzugsweise unter Verwendung von 1-Methylhydrazin anstelle von "1 ,-1 -Dimethy!hydrazin wie folgt durchgeführt? Zu einer gerührten, warmen Lösung von 5,0 g Methyl-2-chlor-5"(4-pyridinyl)-nicotinat in 40 ml Methanol wurden 5 ml 1-Methylhydrazin zugesetzt und die entstandene Reaktionsmischung wurde 18 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung<, welche eine kleine Menge eines festen Stoffs enthielt, wurde gekühlt. Da sich nur wenig zusätzlicher Feststoff abschied, wurde das Lösungs mittel unter Verwendung ©ines Rotationsverdampfers entfernt. Der verbleibende, gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 900C getrocknet und ergab 4,3 g 1,2-Dihydro-1~methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-onj Fp0 263 bis 265°C.
Zu Vergleichszwecken wurde die folgende Verbindung, welche von Beispiel B-1 strukturell differiert, indem kein 1-Substituent (anders als Wasserstoff) vorhanden ist, wo Beispiel B-1 Methyl hat, folgendermaßen hergestellt: Eine Lö-
sung, welche 16,6 g Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinoat, 19 ml Hydrazinhydrat und 150 ml Methanol enthielt, wurde 19 h auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt und das Gemisch, welches einen gelben Feststoff enthielt, wurde gut in Eis gekühlt und der feste Stoff gesammelt. Der feste Stoff wurde an der Luft getrocknet, 11,2 g, und mit einem 1,6 g-Anteil des entsprechenden Produktes, das bei einem anderen Ansatz nach dem gleichen Verfahren hergestellt worden war, vereinigt, und das vereinigte Produkt wurde aus 440 ml Dimethylformamid umkristallisiert, mit Äther gewaschen und in einem Vakuumofen bei 95°C getrocknet und ergab 9,5 g 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-3-on, Fp. > 3000C. Im Gegensatz zu dem kardiotonisch aktiven Beispiel B-1 zeigte sich, daß die 1-unsubstituierte Verbindung inaktiv war, wenn sie in vitro am Katzenvorhof auf kardiotonische Aktivität geprüft wurde, wie weiter unten gezeigt ist.
Wenn man analog dem in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1,1-Dimethylhydrazin oder 1-Methy!hydrazin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 1-R-Hydrazins einsetzt, so können die entsprechenden 1,2-Dihydro-1-R-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-3-one der Beispiele B-2 bis B-13 erhalten werden.
B-2. 1,2-Dihydro-1-(2-methoxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3-4-b]pyridin-3-on; B-3. 1,2-Dihydro-1-äthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazoIo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von Äthyl-
hydrazin;
B-4. 1,2-Dihydro-1-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-n-Propyl-
hydrazin;
B-5. 1,2-Dihydro-1-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-Isopropylhydrazin;
Β-6. 112-Dihydro-1-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendimg von 1-n-Butyl-
hydrazin;
B-7. 1,2-Dihydro-1-isobutyl-5-(4-pyridinyl)^H-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-Isobutyl-
hydrazin;
B-8. 1,2-Dihydro-1-(2-butyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-(2-Butyl)-
hydrazin;,
B-9. 1,2-Dihydro-1-(n-amyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-(n-Amyl)-
hydrazin;
B-10. 1,2-Dihydro-1-(n-hexyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-(n-Hexyl)-
hydrazin;
B-11. 1,2-Dihydro-1-(2-äthoxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von
1-(2-Äthoxyäthyl)-hydrazin; B-12. 1,2-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3«4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von
1-(2-Methoxyäthyl)-hydrazin; B-13. 1»2-Dihydro-1-(3-methoxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-(3-Methoxypropyl)-hydrazin.
Wenn man analog dem Verfahren von Beispiel B-1 arbeitet, jedoch anstelle von Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat und 1,1-Dimethylhydrazin bzw. 1-Methy!hydrazin entsprechende mol-äquivalente Mengen des entsprechenden, geeigneten Methyl- oder anderen Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY-nicotinats und 1-R-Hydrazins verwendet, so können die entsprechenden 1,2-Dihydro-1~R-5-PY-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-one der Beispiele B-14 bis B-19 erhalten werden.
1300S2/O81»
B-14. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-on;
B-15. 1,2-Dihydro-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-on;
B-16. 1,2-Dihydro-1-äthyl-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-17. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-18. 1,2-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-5-(2-methyl-4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-19. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on.
Wenn man analog dem Verfahren von Beispiel B-1 arbeitet, jedoch anstelle von Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat und 1,1-Dimethylhydrazin oder 1-Methylhydrazin entsprechende mol-äquivalente Mengen des geeigneten Methyl- oder anderen Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY-nicotinats und 1-(Niedrighydroxyalkyl)-hydrazins verwendet, so können die 1,2-Dihydro-3-oxo-5-PY-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-(niedrigalkanole) der Beispiele B-20 bis B-27 erhalten werden.
B- -20. 1,Z-Dihydro-S-oxo-S-iS-pyridlnyD-SH-pyrazoloCS.^bjpyridin-i-äthanol;
B-21. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3·4-b]pyridin-1-äthanol; B-22. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-(n-propanol); B-23. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]-
pyridin-1-(2-propanol);
B-24. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-(2-butanol); B-25. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-äthanol; B-26. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-1-äthanol;
B-27. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]■ pyridin-1-äthano1.
Wenn man analog dem in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat und 1,1-Dimethy!hydrazin oder 1-Methy!hydrazin mol-äquivalente Mengen des geeigneten Methyl- oder anderen Niedrigalkyl^-chlor-ip-PY-ö- (niedrigalkyl) -nicotinats und/ oder 1-R-Hydrazins verwendet, so können die entsprechenden 1,2-Dihydro-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[4.3-b]pyridin-3-one der Beispiele B-28 bis B-41 erhalten werden.
B-28. ji,2-Dihydro-1,6-dimethyl-5-(4-pyridinyl) -3H-
jpyrazolo [3 · 4-b ]pyridin-3-on; B-29. lö-Xthyl-1,2-dihydro-i-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-30. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3«4-b]pyridin-3-on; B-31. 1-Äthyl-1,2-dihydro-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-32. 1,2-Dihydro-6-methyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3·4-b]pyridin-1-äthanol; B-33. 1,2-Dihydro-6-methyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-äthanol; B-34. 1,2-Dihydro-1-methyl-6-n-propylr5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-35. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-on; B-36. 6-n-Butyl-1,2-dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-bJpyridin-3-on; B-37. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b Jpyridin-1-äthanol; B-38. 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-39. 112-Dihydro-1-methyl-e-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b Jpyridin-3-on;
1300S2/0818
B-40. 1,6-Diäthyl-1,2-dihydro~5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-41. 6-lthyl-1,2-dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-äthanol.
Wenn man analog dem in Beispiel B-20 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1-(2-Hydroxyäthyl)-hydrazin eine entsprechende, mol-äquivalente Menge von 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-hydrazin und entweder Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyi)-nicotinat oder eine entsprechende, mol-äquivalente Menge des geeigneten Methyl- oder Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY-6-Q-nicotinats verwendet, so können die 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-PY-6-Q-3H-pyrazoIo[3.4-b jpyridin-3-one der Beispiele B-42 bis B-44 erhalten werden.
B-42. 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-
1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-43. 1,2-Dihydro-1 - (2,3-dihydroxypropyl) -6-niethyl-5-
(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on; B-44. 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-3-on.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formeln I oder II oder von deren Salzen als kardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei pharmakologischen Standardtestverfahren demonstriert, beispielsweise indem eine beträchtliche Erhöhung der kontraktilen Kraft des isolierten Katzenatriums (Vorhöfe) und der Papillärmuskel verursacht wird. Eine detaillierte Beschreibung dieses Testverfahrens findet sich in der US-PS 4 072 746.
Beim Testverfahren des isolieren Katzenvorhofs und Papillärmuskels zeigen die 1,2-Dihydro-5-(pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-one der Formel I, wenn sie in einer Dosierung, von 100 μ&Μΐ getestet werden, eine beträchtliche
Erhöhimg, d.h. etwa 25% oder mehr, der Papillärmuskelkraft und eine beträchtliche Erhöhung, d.h. etwa 25% oder mehr, der rechten-Vorhofkraft, während eine geringere prozentuale Steigerung (etwa die Hälfte oder weniger als die prozentuale Steigerung der rechten-Vorhofkraft oder Papillärmuskelkraft) in der rechten-Vorhofrate verursacht wird. Beispielsweise wurde gefunden, daß beim Test mit 100 /ig/ml nach diesem Verfahren das 1,2-Dihydro-1-methyi-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3«4—b]pyridin-3-on prozentuelle Steigerung'von 23% bzw. 42% bzw. 12% in der papillären Muskelkraft, rechte-Vorhofkraft und rechten-Vorhofrate verursacht. Im Gegensatz dazu wurde gefunden, daß 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on beim Test mit 100 ^ig/ml nach diesem Verfahren im wesentlichen inaktiv ist, d.h. daß prozentuelle Steigerungen von nur 6% bzw. 14% bzw. 10% in der papillären Muskelkraft bzw. rechten-Vorhofkraft bzw. rechte-Vorhofrate verursacht werden.
Es wurde gefunden, daß bei der Prüfung nach dem Verfahren des isolierten Katzenvorhofs und der Papillärmuskelkraft die Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q'-nicotinate in einer Dosis von 10, 30 und 100 yug/ml eine beträchtliche Erhöhung, d.h. mehr als 25% in der papillären Muskelkraft, und eine beträchtliche Erhöhung, d.h. etwa 20% oder mehr, der rechten-Vorhof kraft verursachen, während eine niedrigere prozentuelle Erhöhung (etwa 1/3 oder weniger der prozentuellen Erhöhung der rechten-Vorhofkraft oder Papillärmuskelkraft) in der rechten-Vorhofrate verursacht wird. Beispielsweise wurde gefunden, daß bei der Prüfung mit 10, 30 und 100 jug /ml nach diesem Verfahren das Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat prozentuelle Erhöhungen der Papillärmuskelkraft bzw. rechten-Vorhof kraft bzw. rechte-Vorhofrate von 35%, 17% und 5%; bzw. 43%, 29% und 10%; bzw. 76%, 112% und 25% verursachen.
13ÖÖS2/881S
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einenpharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon das kardiotonische 1,2-Dihydro-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3«4-b]pyridin-3-on der Formel I oder das kardiotonische Niedrigalkyl-S-halo-S-PY-ö-Q-nicotinat der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon. Zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten wird in der klinischen Praxis diese Verbindung oder ein Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einer großen Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist wenigstens eine der aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonat, Saccharose oder Lactose, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer dem inerten Verdünnungsmittel, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dergl., enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche gewöhnlich verwendete, inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel sowie Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarari Material, wie Gelatine, welche den aktiven Bestandteil mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
13ÖÖ52/G81S
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden können.
Die Prozentsätze an aktivem Bestandteil in der Zusammensetzung und die Methode zur Erhöhung der ka-rdialen Kontraktilität können derart variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die einem speziellen Patienten verabreichte Dosierung ist variabel, in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung unter Anwendung folgender Kriterien.: der Verabreichungsweg, die Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten, die Wirkkraft des aktiven Bestandteils und das Ansprechen des Patienten darauf. Eine wirksame Dosierungsmenge an aktivem Bestandteil kann demnach nur von dem behandelnden Arzt bestimmt werden, welcher alle Kriterien in Betracht zieht und die Anwendung am besten beurteilen kann.
Ende der Beschreibung.
52/Ö81S

Claims (10)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assnxarin - Cr. R; KOenigsberger Dipf.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 800O München 2 ■ BröuhausstraBe 4 · Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat · Telex 529979 STERLING DRUG INC./ New York / USA Case 3691-3 Patentansprüche
1. j Pyrazolopyridinon-Derivate der Formel I
worin R Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder Niedrigalkoxyalkyl bedeutet, Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt, oder ein Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl und Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten.
3. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
130052/081S
4. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b ]· pyridin-1-äthanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinat mit einem 1-R-Hydrazin zur Umsetzung bringt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
6. Pyridinylnicotinate der Formel (II)
)OR'
(ID
worin Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R1 Niedrigalkyl bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkylsubstituenten bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halo-6-#-
-5-PY-nicotinoylhalogenid mit einem Niedrigalkanol zur Reaktion bringt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Halo-6-Q-5-PY-nicotinoylhalogenid hergestellt wurde durch Hydrolyse eines 1,2-Dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-nicotinonitrils zur Herstellung einer 1,2-Dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-nicotinsäure und Reaktion dieser Säure mit einem anorganischen Halogenierungsmittel.
130ÖS2/Ö81S
9. Kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger und als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer kardiotonischen Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon.
10. Verbindung zur Verwendung der Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, umfassend eine kardiotonische Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
1300S2/Ö815
DE19813110313 1980-03-17 1981-03-17 Pyrazolopyridinone und pyridinylnicotinate, welche als kardiotonika nuetzlich sind Withdrawn DE3110313A1 (de)

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US06/130,623 US4265895A (en) 1980-03-17 1980-03-17 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
US06/130,628 US4264612A (en) 1980-03-17 1980-03-17 Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics

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