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DE2224090C2 - 1-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-chinolin-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

1-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-chinolin-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Publication number
DE2224090C2
DE2224090C2 DE2224090A DE2224090A DE2224090C2 DE 2224090 C2 DE2224090 C2 DE 2224090C2 DE 2224090 A DE2224090 A DE 2224090A DE 2224090 A DE2224090 A DE 2224090A DE 2224090 C2 DE2224090 C2 DE 2224090C2
Authority
DE
Germany
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pyridyl
dihydro
oxo
ethyl
quinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2224090A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2224090A1 (de
Inventor
Philip Michael Nassau N.Y. Carabateas
George Yohe East Greenbush N.Y. Lesher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE2224090A1 publication Critical patent/DE2224090A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2224090C2 publication Critical patent/DE2224090C2/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

Die Erßndung betpfFt l-Alkyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-pyridylchinolin-3-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
COOH
(D
worin R, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R' 5- oder 6-Methyl ist und PY 3-Pyridyl, 2-Methyl-5-pyridyI oder4-Pyridyl bedeutet, welches letztere durch 2-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Halogen, 2,6-Dialkyl mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-HaIogen-6-aIkyI mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 2-AIkoxy mit I bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und die Säureadditionssalze oder kationische Salze davon.
Die Alkylgruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Der Ausdruck »Halogen«, wie er hier verwendet wird, bedeutet Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man das entsprechende I,4-Dihydro-3-(COOH)-4-oxo-5-(oder-6-)-R'-7-PY-chinolin der allgemeinen Formel (II)
COOH
(Π)
mit einem Ci-6-Alkylierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt, um den 1-Substituenten R, einzuführen.
Das Alkylierungsmitle! ist vorzugsweise ein Ct fc-Alkylesler einer starken Säure, d. h. einer Säure, die in wäßriger Lösung praktisch vollständig dissoziiert ist.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) existieren in tautomeren Formen, d. b. wie es in Formel II dargestellt ist, als l,4-Dihydro-3-(COOHH-oxo-7-PY-chinoline und/oder als 3-(COOH)-4-Hydroxy-7-PY-chino!ine der Formel HA:
OH
COOH
COGH
<ÜA)
Messungen der IR-Spektren in Kaliumbromid-Mischung oder in Chloroform-Lösung oder in Mineralöl-Suspensionen zeigen an, daß hauptsächlich die Struktur Π überwiegt, und daher wurde bevorzugt, den Namen, der sich von der Struktur Π ableitet, zu verwenden, obgleich unter diesen Namen sowohl eine als auch beide Strukturen fallen können.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls kationische Salze c'srS-Carbonsäuren der oben beschriebenen allgemeinen Formel L Bevorzugte Salzarten sind solche, deren Kauonen die Toxizität der Verbindung als Ganzes gegenüber tierischen Organismen nicht erhöhen. Diese umfassen die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, die niedrigen Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Magnesium- oder Calciumsalze, und die Ammonium- oder organischen Aminsalze, beispielsweise Diäthanolamin- oder N-Methylgjueaminsalze. Obgleich medizinisch annehmbare Salze bevorzugt sind, sind andere und alle kationischen Salze Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Alle Salze einschließlich derjenigen, die toxische Kationen enthalten, sind nützlich, um die frei* η Säuren zu charakterisieren und als Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Säuren. Die Salze werden aus den Säuren durch Umsetzung mit einer kationischen Base hergestellt
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sowohl in der freien Basenform als auch in der Säureaddittonssa'zforro G i-genstand der Erfindung. Die Säureadditionssalze können leichter verwendet werden, und in der Praxis bedeutet die Verwendung von Salzen gleichzeitig die Verwendung der Basenform. Die Säuren, die zur HersteEiung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzw.iw^Le solche, die, wenn sie mit der freien Base vereinigt sind, medizinisch annehmbare Salze ergeben, d. h. Salze, o^ren Anionen gegenüber den tierischen Organismen in medizinischen Dosen der Salze relativ ungiftig sind, se daß d:- günstigen antibakteriellen Eigenschaften, die die freien Basen besitzen, nicht durch Nebenwirkungen, die durch die Anionen bedingt werden, verschlechtert werden. Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es zweckdienlich, ciie Hydrochloridsi^ze zu verwenden. Gegenstand der Erfindung sind jedoch auch andere medizinisch annehmbare Salze, die sich von Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure und Schwef 'säure ableiten und Salze mit organischen Säuren wie mit Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure, Chinasäure, wobei man die irydrobromide, Hydrojodide, Nitrate, Phosphate, Sulfamate, Acetate, Citrate, Tartrate, Lactate, Methansulfonate, Äthansi'lfonate, Benzolsulfonate, p-ToluolsuIfonate und Chinate erhält.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem man entweder die freie Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung löst, wobei die Lösung die geeignete Säure enthält ur. J das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert Man kann auch die freie Base und die Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzen, wobei in diesem Fall sich das Salz direkt ausscheidet oder durch Konzentration der Lösung erhalten werden kann
Obgleich medizinisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich zur Herstellung der freien Basen. ..m, als Zwischenprodukt beispielsweise, wenn aas Salz zur Reinigung oder zu Identifikationszwecken gebildet wird oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines medizinisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren eingesetzt wird.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im allgemeinen durchgeführt, indem man das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II vorzugsweise mit einem C1 _6-Alkylester einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure umsetzt, wobei der Ester die Formel R,-An besitzt, worin An das Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise Chlorid, Bromid, Jouid, Sulfat, Methansulfonat, Benzolsulionat und p-ToluolsuIfonat, bedeutet und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt Das Chlorid, Bromid oder Jodid ist bevorzugt, da die erforderlichen Ci-6-Alkylhalogenide leicht zur Verfügung stehen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt. Der Säureakzeptor ist eine basische Verbindung, die vorzugsweise freie wassersuche Nebenprodukte ergibt, die leicht von dem Reaktionsprodukt abtrennbar sind, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natnumalkoholate, Kaiiumalkoholate, Natriumamid. Der Zweck des Säureakzeptors besteht darin, daß das WasserstofThalogenid (oder HAn), das während der Umsetzung abgespalten wird, aufgenommen wird. Die Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, aber vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem niedrigen Alkanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einer Mischung aus Lösungsmitteln, beispielsweise einer Mischung aus Wasser und einem niedrigen Alkohol, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur (ungefähr 250C) und 1500C durchgeführt, vorzugsweise indem man auf einem Dampfbad in einer gerührten Mischung aus Dimethylformamid und wasserfreiem Kaliumcarbonat erwärmt.
Das Ausgangsprcdukt der allgemeinen Formel II wird hergestellt, indem man allgemein bekannte Verfahren verwendet. Man kann beispielsweise zuerst 4-(3-Amino-5-R'-phenyl)-pyridin, worin R' die in Anspruch 1 ange-
gebene Bedeutung besitzt, mit Di-(C1 _6-alkyl>äthoxymethy lenmalonat umsetzen, wobei das entsprechende Di-(Ci-e-alkylVS-C'i-pyridyl^S-R'-anilinGmethyleninalonat gebildet wird, das dann durch Erwärmen m einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einer eutsktischen Mischung aus Diphenyl und Diphenyläther oder Mineralöl cyclisiert wird, wobei Ct-e-Alkyl-l^mydro-^xo-S-R'^-^pyridyl^-chinoUncarboxylat gebildet wird, das dann leicht zu der entsprechenden Säure durch saure oder alkalische Hydrolyse hydrolysiert werden lcann Die 4-{3-Amino-5-R'-phenyl)-pyridine sind entweder allgemein bekannt oder sie können gemäß verschiedenen Verfahren, die in den Beispielen näher beschrieben werden, hergestellt werden. Die entsprechenden 7-(3-Pyridyl)-Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt.
HC,-6-Alkyl)-3-(COGK)-l,4-dihydro-4-oxo-5-{oäer 6)-R-7-{4-pyridyl>N-oxy<i-c^inolip. wird mit einem nie-
drigen Alkr-ncarbonsäureanhydrid zum entsprechenden 7-[2-(niedrig-AIkanoyloxy)-4-pyridyl] umgesetzt, das dann mit wäßriger Mineralsäure, beispielswehe Chlorwasserstoffsäure, zum entsprechenden 7-(2-Hydroxy-4-pyridyl) hydrolysiert wird. Dieses wird entweder mif einem C^-Q-AlkylierungsmitteL, beispielsweise einem C, -C6 Diazoalkan oder einem Alkali C1 -cf-alkoholat zum entsprechenden 7-[2-(CT -6-Alkoxy)-4-pyridyl)] oder durch Halogenieren zum entspr ~ * ^ ~-(2-Halogen-4-pyridyl) umgesetzt.
Die erfindungsgemäßen VerbL " n, wenn sie gemäß Standard-in-vitro-bakteriologischen-Untersu-
chungsverfahren untersucht ν - itterielle Aktivität, oeispielsweise gegen Organismen wie Staphylococcus aureus, Pseudomonas a» „ £. jsiella pneumoniae, Escherichia coli und Proteus vulgaris bei Konzentrationen im Bereich von uiigeiähr 0,01 bis 250 mcg/ml. Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindunger bei Standard-in-vivo-bakteriologischen-Untersuchungsverfahren in Mäusen zeigte, daß riie erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien, beispielsweise Staphylococcus aureus, Escherichia coii und Klebsiella pneumoniae, eine beachtenswerte Aktivität aufweisen, wenn sie oral und/oder subkutan in Dosismengen im Bereich von ungefähr 3 bis 200 mg/kg/Tag während 7 bis 13 Tagen verabreicht wurden.
In der US-PS 34 72 859 sind bereits strukturell ähnliche ChiBolin-3-carbonsäuren beschriebe«, die in 6- oder 7-Stellung durch einen Benzyl-, Phenoxy-, Thenylthio-, Benzyloxy- oder Benzylthiorest substituieit sein können. Diese Verbindungen haben eine bakteriologische Aktivität in vitro, die den erfindungsgemäßen im allgemeinen unterlegen ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem bei in-vivo-Versuchen den aus dieser US-PS bekannten Verbindungen überraschend überlegen, denn bei in-vivo-Versucben wurde festgestellt, daß die erfmdungsgemäßen Verbindungen sowohl gegenüber Staphylococcus aureus als auch gegenüber Klebsiella pneumoniae bei Dosierungen von 25 bis 50 mg/kg/Tag als aktiv befunden wurden, wohingegen Verbin-
3ü düngen des o. g. Standes der Technik inaktiv waren.
Weiterhin hat sich die erfindungsgemäße Verbindung l-Methyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyn-chinolin-3-carbonsäure in der klinischen Prüfung als wirksam bei der Behandlung von Gonorrhoe, welche durch Penicillin oder Ampicillin nicht geheilt werden konnte, erwiesen.
35 In-vitro-antibakterielle Aktivität
R'
COOH
PY
Organismus2) (mc^/ml.) SL a Ps. a. KI. p.
Es. c.
Pr. ν.
1 4-pyridyl
3 4-pyridyl
4 4-pyridyl
5 3-pyridyl
55 6 2,6-(CH3)2-4-pyridyI
8
11
12
13
14
16
17
18
19
2-r'u .-4-""1-"Ji
2-Cl-6-CHj-4-pyridyl
2,6-(C2Hs)r4-pyridyl
2-CH,O-4-pyridyI
2-Cl-4-pyridyl
2,6-(CH3)2-4-pyridyl
2,6-(C2Hs)2-4-pyridyl
2,6-iCH,)2^pyridyl
4-pyridyl
2-CH,-5-pyridyl
C2H5
H-C3H7
CH3
C2H5
C2H5
C2H3
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
CH3
CH3
n-C,H7
C2H,
C7H,
K H H H H
5-CH,
0,8
1,6
1,6
0/
0,1
0,3
0,2
1,95
0,2
0,31
0,39
15,6
1,95
0,78
0.4
6,25
62,5
15,6
6,3
12,5
2Ji
12,5
>500
12,5
2,5
> 50
125
62,5
12,5
3,1
0,8 15,6 3,1 1,6 1,6 0,6 3,1 15,6 6,3 1,25 6,25 250 15,6 1,56 0,8
0,2 0,4 0,4 0,1 0,4
C\C\A
— 1—
1,6 15,6 1,3 0,63 3,13 125 3,9 1,56 0,2
1,6 15,6 1,6 0,8 3,1 n,6 3,1 500 3,13 0,63 > 50 250 62,5 6,25 0,4
Fortsetzung
PY
Organismus") (mcgVml.) Sl. a Ps. a. Kl. p.
Es. c.
Pr. ν
2-CzHJ-4-pyridyl C2H5 H 0,3 12,5 6,3 1,6 3,1
2,6-(CHj)2-4-pyridyl C2H5 6-CH1 1,25 62,5 7,8 7,8 15,6
US-PS 34 72 859
Benzyl QH5 H 50 75 - - -
Phenylthio C2H5 H 10 75 - - -
") St. a. = Staphylococcus aureus; Ps. a. » Pseudomonas aerugmosa. KI. p. = KJebsiella pneumoniae, Es. c. = Eschenchia coli; Pr. v. = Proteus vulgaris.
In-vivo-antibakterielle Aktivität Gegen Staphylococcus aureus
Die Verbindungen wurden in weiblichen Schweizer Mäusen mit einem Gewicht von 19 bis 21 g gegen Staphylococcus aureus - Stamm Smith - getestet. Die Tiere wurden intraperitoneal eine Stunde nach der zweiten Dosis des Medikaments infiziert, wobei pro Tier 0,5 ecm einer Kultur verwendet wurde, die durch Verdünnen von 2 ecm des Konzentrats des Stammes Smith mit 240 bis 248 ecm 5%igem Magenmucin in Abhängigkeit von der bakteriellen Zählung hergestellt worden war. Die zu untersuchende Verbindung wird in eine wäßrige Lösung gebracht oder wenn sie nicht löslich ist, als Suspension in 1% Traganthgummi verwendet und wird subkutan oder oral zweimal täglich verabreicht, beginnend mit zwei Dosen vor der Infektion und dann vier Dosen nach der Infektion. Die Dauer des Tests beträgt 7 Tage. 10 Mäuse werden für jede Dosis verwendet und es wird mit 200 mg/kg je Tag begonnen. Die Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn 40% der Mäuse oder mehr die induzierte bakterielle I -Jektion bei der geprüften Dosis überleben. Die bei 200 mg/kg je Tag als aktiv befundenen Verbindungen werden bei niedrigeren Dosen beispielsweise 100,50,25 124 usw. getestet, solange Aktivität gefunden wird.
Gegen Klebsiella pneumoniae
Die Verbindungen werden in weiblichen Schweizer Mäusen mit einem Gewicht von 19 bis 21 g gegen Klebsiella pneumoniae - Stamm 39645 - getestet. Ein Kulturröhrchen mit 10 ml 5%igem Kaninchenserum in Tryptasephosphatbrühe wird aus einem gefrorenen Konzentrat von Klebsiella pneumoniae - Stamm 39645 -beimpft. Das Röhrchen wird dann während 18 Stunden bei 37°C inkubiert. Von dieser Kultur wird 1 ml entfernt und zu 9 ml Tryptasephosphatbrühe gegeben, und es werden serienmäßige lOfache Verdünnungen in Tryptasephosphatbrühe bis zu einer 10~5fachen Verdünnung durchgeführt. Die Mäuse werden mit 0,2 ml dieser Verdünnung infiziert, welche intramuskulär eine Stunde nach der zweiten Medikation verabreicht wird. Die Tiere werden eine Stunde nach der Medikation infiziert. Die Verbindung, die zu untersuchen war, wird als wäßrige Lösung bei einem pH-Wert möglichst nahe der Neutralität hergestellt oder - wenn sie nicht löslich ist - als Suspension in 1% Traganthgummi. Die Verbindung wird subkutan (0,2 ml) oder oral (04 ml) einmal am Tage vor der Infektion, dann einmal eine Stunde vor der Infektion und dann einmal 6 Stunden nach der Infektion verabreicht Die Medikation wird dann zweimal täglich während drei Tagen nach der vorgenommen, so daß insgesamt 9 Medikationen vorliegen. Die Dauer des Test beträgt 13 Tage nach der Infektion. Zehi> Mäuse werden für jede Dosis verwendet, beginnend mit 200 mg/kg/Tag. Die Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn 40% der Mäuse oder mehr die Infektion überleben. Die bei 200 mg/kg/Tag als aktiv befundenen Verbindungen werden bei niedrigeren Dosen von 100, 50, 25,124 usw. solange Aktivität gefunden wird, getestet
In-vivo-antibakterielle Aktivität
O
Jl COOH
ζ I
Ri 		C2H5 Staph. aureus
Dosis") 		Überlebende Klebs. pneum
Dosis2) 		Überlebende
Bekannt aus US-PS 34 72 859
Z R1 		200 se
inaktiv
200 p.o. 		0/10
inaktiv 		200 se
inaktiv
200 p.o. 		0/10
inaktiv
Phenyl
Fortsetzung
Bekannt aus US-PS 34 72 859 Slaph. aureus Überlebende p.o. Klebs. pneum. Überlebende p.o.
Z R1 Dosis") 0/10 0/10
0/10 		Dosis3) 0/10 0/10
0/10
Phenyl CH, 2(K)SC
inaktiv 		SC 0/10
0/10 		200 se
inaktiv 		SC 0/10
0/10
0/10
0/10
(inaktiv) 		0/10
0/10
(inaktiv)
7-QH5CH2 110
50 		0/10
0/10
(inaktiv) 		p.o. 10
50 		0/10
0/10
(inaktiv) 		p.o.
6-C6H5CH2 25
100 		Überlebende 25
■>.GC 		Überlebende
Erfindung Dosis") SC DosisJ) SC
4-Pvridyl
C3H
2"5
2,6-Dimethyl-4-pyridyl C2H5
4-Pyridyl
CH,
12,5
25
50
6,25 124 25
25
50
100
0/10
5/10
10/10
0/10 7/10
0/10
6/10
10/10
1/10
7/Γ
10/ί υ
1/10
5/10
10/10
25
50 		0/10
8/10
10/10 		Ο/ΙΟ
8/10
10/10
25
50
100
200 		1/10
4/10
4/10 		0/10
2/10
7/10
8/10
25
50
100 		2/10
7/10
10/10
a) mg/kg, subkutan verabreicht (se) und/oder oral (po) wie angegeben.
Beispiel 1 1 -Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyr;dyi)-chinolin-3-carbonsäure
Zu einer gerührten Suspension, die 5,1 g 57%iges Natriumhydrid, dispergiert in Mineralöl, und 150 ml Dimethylformamid enthielt, fügte man portionsweise 32,6 g Äthyl-M-dihydro^-oxo-T-^pyridyO-chinolinO^arboxylatftautomer mit Äthyl^hydroxy-^-^pyridylJ-chinolin-S-carboxylatj. Anschließend wurden 18,7 g Äthy!- jodid zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die entstehende Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad während 3 Stunden unter Rühren erwärmt und dann im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der semifeste Rückstand wurde gut mit einer Mischung aus Chloroform und Wasser geschüttelt, und eine geringe Menge an amorphem braunem Festetoffwurde abfiltriert. Die Schichten wurden getrennt, und die Chloroformschicht wurde im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms eingedampft
Zu dem öligen Rückstand, der ÄthyI-l-iithyl-I,4-dihydro-4-oxp-7-(4-pyridyl)-chinolin-3-carboxylat enthielt, fügte man überschüssige 10%ige Natriumhydroxydlösung und Äthanol und erwärmte die Lösung auf einem Dampfbad während 45 Minuten, um den AthyJestsr zu der entsprechenden Carbonsäure zu hydrolysieren. Die alkalische Lösung wurde auf ein Volumen von ungefähr 500 ml mit Wasser verdünnt, zum Entfärben wurde Aktivkohle zugefügt, und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert, wobei sich die Carbonsäure als Feststoff abschied. Der Feststoff wurde gesammelt und in einem Rotationsverdampfer getrocknet Der Feststoff wurde mit Äthanol zum Sieden erwärmt, die Lösung wurde abgekühlt, und der entstehende Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde aus Dimethylformamid (ungefähr 150 ml) unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristalUsierL Das Fillrat wurde gekühlt, mit nngp.fähr der Hälfte der Volumenmenge an Äthanol verdünnt, und das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde gesammelt, erneut aus Dimethylformamid umkristallisiert und im Vakuum getrocknet, wobei man 4,3 g l-Athyl-l,4-dihydro-4-oxr>7-(4-pyridyl)-chinoIin-3-carbonsäure erhielt Fp. 272 bis 27i°C. Durch weitere Umkrisfallisation dieser Verbindung aus Dimethylformamid wurde der Schmelzpunkt auf 2900C erhöht
Herstellung des Ausgangsprodukts
4-(3-Aminophenyl)-pyridin
Eine Mischung, die 250 ml Äthanol, 50 ml Wasser, 13 ml Essigsäure und 30,6 g Eisenpulver enthielt, wurde unter Rühren am Rückfluß erwärmt Man hörte auf zu erwärmen und zu der Mischung gab man portionsweise unter Rühren 35,0 g 4-(3-Nitrophenyl)-pyridin in solcher Geschwindigkeit, daß die Reaktionsmischung am Rückfluß zu sieden begann. Nach Beendigung der Zugabe der Reaktionsteilnehmer wurde die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Zu der Mischung Tügte man dann langsam 15 gfestes Natriumcarbonat und anschließend Kieselgur. Die entstehende Mischung wurde 15 Minuten gerührt und während sie noch heiß war filtriert, wobei der Filtratkuchen mit heißem Äthanol gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden im Vakuum konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Äther gewaschen, gesammelt und aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert, wobei man 25,0 g 4-(3-Aminophenyl)-pyridin, Fp. 162 bis 164°C, erhielt.
Diäthyl-3-(4-pyridyl)-anilinomethylenmaIonat
Eine Mischung, die 25.0 g 4-(3-Aminophenyl)-pyridim und 31,8 g Diäthyläthoxymethytenmalon;·· enthielt,, wurde auf 135°C erwärmt und bei dieser Temperatur während 5 Minuten gehalten. Es bildete sich Äthanol. Das zurückbleibende Material war Diäthyl-3-(4-pyrdyl)-aniHmomethylenmalonat, das direkt bei der Weiterverarbeitung verwendet wurde.
Bei einem anderen Versuch wurde eine Mischung, die 112 g 4-(3-Aminophenyl)-pyridin und 148 g Diäthyläthoxymethylenmalcnat enthielt, 8 Minuten bei 130°C erwärmt, auf ungefähr 1100C abgekühlt, und dann gab man dazu 100 ml Isopropylalkohol. Die entstehende Lösung wurde mit Cyclohexan, b>s sie fast trübe war, und dann mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt, filtriert und abgekühlt Es schied sich ein Feststoff ab, der abgetrennt wurde. Man erhielt 205 g Diäthyl-3-(4-pyridyl)-ainilinomethylenmalonat, Fp. 86 bis 88°C.
Äthyi-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinolin-3-carboxylat
Zwei 250-ml-Teüe einer eutektischen Mischung aus Diphenyl und Diphenylether wurden zum Sieden erwärmt. Zu jedem Teil fügte man 25 g Diäthyl-3-(4-pyridyl)-aniIinomethylenmaIonat und erwärmte zum Sieden weitere 12 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt Zu jedergekühlten Mischung, die Kristalle enthielt, fügte man ein äquivalentes Volumen an η-Hexan und sammelte das kristalline Material. Die Feststoffe wurden vereinigt und gut mit Äther gewaschen, wobei man 32,6 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyI)-chinolin-3-carboxyIat Fp. 242 bis 245°C (unter Zersetzung), erhielt.
Beispie' 2
l-Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyI}-chinolin-3-carbonsäure
Zu 100 g Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-{4-pyridyl)-3-chi:nolin-carboxylat, das in II Dimethylformamid aufgeschlämmt war, fügte man 165 g wasserfreies Kaliumcarbonat Die Mischung wurde auf 600C erwärmt und nach Rühren bei dieser Temperatur während 15 Minuten fugte man 524 g Diäthylsulfat hinzu und die entstehende Mischung wurde bei 600C während 1 Stunde gerührt Das Dimethylformamid wurde im Vakuum bei 60 bis 65°C entfernt, und der Rückstand wurde lObis 15 Minuten mit kaltem Wasser gerührt, und dann wurde der Fesistoff abgetrennt Der Feststoff wurde in einer Mischung aus Wasser und Chloroform aufgenommen. Die Chioroformschicht wurde abgetrennt, und das Chloroform wurde im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in ungefähr 11 Isopropylalkohol gelöst, die heiße Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde abgekühlt. Der entstehende kristalline Niederschlag wurde gesammelt, wobei man 49 g Äthyl-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-<4-pyridyl)-chinolin-3-carboxylat erhielt Eine kleine Probe des Produkts schmolz bei 169 bis 170,50C nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol und Trocknen bei Zimmertemperatur.
Eine Mischung, die 41g Athyl-l-äthyH,4-dihydro-4-oxo-7-{4-pyridyl)-chinolin-3-carboxylat und 40OmI lü%ige wäßrige Kaliumhydroxydlösung enthielt, wurde auf einem Dampfbad während 1 Stunde heftig gerührt Zu der heißen Reaktionsmischung fügte man Aktivkohle zum Entfärben, filtrierte die Mischung und säuerte das Fillrat sorgfältig mit Eisessig auf einen pH von 6 an. Dann ließ man abkühlen. Der entstehende gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet, wobei man 33 g l-ÄthyI-l,4-dihydro-4-oxo-7-{4-pyridyl)-chinolin-3-carbonsäure Fp. 284 bis 2860C, enthielt
Beispiel 3
l,4-Dihydro-4-oxo-I-n-propyI-7-(4-pyridyI)-chinclin-3~carbonsäure
Eine Mischung, die 29,4 g Äthyl-I,4-dihydro-4-oxo-7-{4-pyridyl)-3-chinoIincarboxyIat, 300 ml Dimethylformamid und 41,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad während 15 Minuten erwärmt, auf 600C abgekühlt, mit 13^ g n-Propylbromid behandelt, und die entstehende Mischung
wurde bei 60 bis 650C 3 Stunden gerührt.
D«c Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in 300 ml Chloroform aufgenommen. Zu der Chloroformlösung fügte man 200 ml Wasser. Die Mischung wurde gut geschüttelt und filtriert, r.m eine geringe Menge an Feststoff zu entfernen. Die Schichten wurden dann getrennt. Die Chloroform's schicht würde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms konzentriert.
Das ölige Material, das Athyl-M-dihyd.O^-oxo-l-n-propyl-^-H-pyridyO-chinolin^-carboxylat enthielt, wurde wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man einen Überschuß an 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und Äthanol verwendete und die entstehende Mischung auf einem Dampfbad 45 Minuten erwärmte, um den Äthylester zu der entsprechenden Carbonsäure zu hydrolysieren. Die alkalische Lösung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit Wasser verdünnt, dann wurde Aktivkohle zum Entfärben zugefügt, und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert, wobei sich die Carbonsäure ausschied. Der Niederschlag wurde zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit kaltem Dimethylformamid, Acetonitril und Äther gewaschen und dann im Vakuum bei 1000C getrocknet, wobei man 11,1 g M-Dihydro-^-oxo-l-n-propyl-y-H-pyridyD-chinolinO-carbonsäure, Fp. 295 bis 297°C (unter Zersetzung), erhielt.
Beispiel 4
l^-Dihydro-l-methyM-oxo^-H-pyridyO-chinolin-S-carbonsäure 7,8 g, Fp. 329 bis 3300C (unter Zers.) wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 25,0 g Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridylj-ch.nolin^-carboxylat, 250 m! Dimethylformamid, 34,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 10,75 g Dimethylsulfat verwendete und aus Dimethylformamid umkristallisierte.
Beispiel 5
1-Äthyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-chinolin-3-carbonsäure
Zu einer heftig gerührten Mischung, die auf einem Wasserbad auf 600C erwärmt wurde und 25,5 Äthy!I-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyI)-chinolin-3-carboxylat, 250 ml Dimethylformamid und 3,60 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, fügte man 13,4 g Diäthylsulfat.
Die entstehende Mischung wurde bei 600C 30 Minuten gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um das Dimethylformamid 'V entfernen. Der zurückbleibende feste Rückstand wurde in heißem Chloroform aufgenommen, die Mischung wurde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, und das letztere mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate und die Chloroform-Waschlösungen wurden mit Wasser gewaschen, und das Chloroform wurde dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand, der Äthyl-l-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo--7-(3-pyridylJ-chinoIinO-carboxylat enthielt, wurde in 75 ml heißem Äthanol anfgenomn. en, und zu der Lösung fügte man 25 ml 35%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung und 25 ml Wasser. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt, und das Äthanol wurde dann verdampft. Die zurückbleibende Lösung wurde mit einem gleichen Wasservolumen verdünnt, und die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und zweimal aus Dimethylformamid
umkristallisiert, wobei man zum Entfärben Aktivkohle verwendete, und wobei man 9,0 g l-ÄthyI-l,4-dihytf-o-4-oxo-7-(3-pyridyl)-chinolin-3-carbonsäure Fp. 268 bis 269°C (unter Zers.), erhielt.
Herstellung des Ausgangsproduktes
Diäthyl-3-(3-pyridyl)-anilinomethyIenmaIonat
Eine Mischung, die 17,3 g 3-(3-Aminophenyl)-pyridin und 22,6 g Diäthyläthoxyrnethylenmalonat enthielt, wurde auf 135° erwärmt und bei dieser Temperatur ungefähr 5 Minuten gehalten, wobei sich Äthanol entwickelte. Beim Kühlen kristallisierte das DiäthyI-3-(3-pyridyl)-anilinomethyIenmalonat. Ein kleiner Teil dieses Zwischenprodukts wurde aus Cyclohexanisoprepylacetat unter Verwendung von Aktivkohle zur Entfärbung umkristallisiert, wobei mzn ein gereinigtes Produkt erhielt, das bei 84 bis 86°C schmolz. Der Rest des Materials wurde direkt bei dem folgenden Herstellungsverfahren verwendet, ohne daß man weiter reinigte.
Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-chinolin-3-carboxylat
Das oben erhaltene Diäthyl-3-(3-pyridy!)-anilinomsthyIenmalonat wurde mit 350 ml einer eutektischen Mischung aus Diphenyl und Dipheny lather vermischt. Die Mischung wurde zum Sieden erwärmt, 12 Minuten unter Sieden erwärmt und dann abgekühlt, wobei ein Feststoff kristallisierte. Die Mischung wurde mit dem gleichen Volumen an Äther verdünnt Der Feststoff wurde gesammtelt und mit Äther gewaschen, wobei man 25,5 g Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyI)-chinoIin-3-carboxyIat Fp. 253 bis 256°C, erhielt
Beispiel 6
Hine Mischung, die 7,9 g ÄthyI-l,4-dihydro-7-{2,6-dimethyI^-pyridyl)-4-oxo-chinoIin-3-carboxyIat, 70 ml Dimethylformamid und 3,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, wurde auf einem Dampfbad 30 Minuten gerührt. 10 ml Athyljodid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf dem Dampfbad 31A Stunden unter Rühren erwärmt and dann über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels und überschüssigen Athyljodid eingedampft Der zurückbleibende Rückstand wurde in heißem Chloroform aufgenommen, und die heiße Lösung wurde filtriert, und das FU-trat wurde im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms eingedampft Zu dem halbfesten Rückstand fügte man 75 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung. Die alkalische Lösung wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt, mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtrier. Das Ritrat wurde mit Essigsäure neutralisiert, der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und einmal aus Acetonitril umkristallis^ert, wobei man Aktivkohle verwendete, und einmal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man ebenfalls Aktivkohle verwendete. Man erhielt 1,9 g l-Äthyl-l,4-tühydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-chinoIin-3-carbonsäure, Fp. 282 bis 284°C (unter Zers.).
D!3thyi-3-i2,6-dJinsthy!-4-pyridyl>asilinGiiisthyisnir,a!Gaat
Eine Mischung, die 5,5 g 4-(3-Aminophenyl)-2,6-dimethyipvridin und 6,05 g Diäthyiäthoxymethvlenmalonat enthielt, 'vurde auf 135°C erwärmt, bei dieser Temperatur 5 Minuten gehalten und dann abgekühlt, wobei man 10,2 g Diäthyl-3-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylennialonat erhielt, das direkt bei dem lolgenden Herstellungsverfahren verwendet wurde.
25 ÄthyH,4-dniydro-7-{2,6-dimethyl-4-pyridyI)-chinolin-3-carboxylat
Zu 100 ml einer eutektischen Mischung aus Diphenyl und Diphenyläther fugte man 10,2 g Diäthy!-3-(2,6-dinethyl-4-pyridyl)-anilinomethyIenmalonat Die Mischung wurde 25 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann abgekühlt Zu der gekühlten Mischung, die Kristalle enthielt, fugte man ein äquivalentes Volumen an n-Hexan. Der kristalline Feststoff wurde gesammelt und gut mit Äther gewaschen, wobei man 7,9 g Äthyl-1,4-dihydro-7-{2,6-dimethyl-4-pyridyl)-chinolin-3-carboxylat, Fp. >32C°C (unter Zers.), erhielt
Beispiel 7
l-Äthyl-l,4-dihydiO-7-(2-methyl-4-pyridy!)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung, die 7,99 g Äthyl-l,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-chinolin-3-carboxylat, 100 ml Wasser und 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde unter Rühren am Rückfluß erwärmt und dann am Rückfluß 30 Minuten gerührt Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert, wobei sich kurz danach Nadeln abzuscheiden begannen. Die Mischung wurde im Vakuum auf ein kieines Volumen eingedampft, und der Feststoff wurde gesammelt Der Feststoff wurde aus Methanol (etwa 1500 ml) umkristallisiert Man fugte zu dem warmen Filtrat bis zur gelinden Trübung Äther und ließ die Lösung dann abkühlen. Das kristalline Produkt wurde gesammelt wobei man 6,26 g l-Äthyl-l,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-ch!noIin-3-carbonsäure als Hydrochlorid erhielt, Fp. 302 bii 3O3°C (unter Zers.).
Herstellung des Ausgangsproduktes
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-N-oxyd
Zu einer gerührten Mischung, die 34,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin und 149 ml Essigsäure enthielt, fügte man 45 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd und erwärmte die entstehende Reaktionsmischung auf
einem Dampfbad während 3 Stunden und ließ sie dann abkühlen, wobei sich ein kristallines Produkt abschied.
Die Mischung w urde mit Wasser verdünnt der Niederschlag wurde gesammelt mit Wasser se wasche η und getrocknet, wobei man 38,3 g 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-N-oxyd, Fp 235 bis 238°C, erhielt.
6-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-2-methanol
Ein i57-mI-Teil von Essissäureanhydnd wu· am Rückfluß erwärmt. Die Wärmequelle wurde entfernt, und das warme Anhydrid wurde langsam unter K. hren zu 38,3 g 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-N-oxyd gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann abgekühlt. Man fügte Äthanol hinzu, um überschüssiges Essigsäureanhydrid zu zerstören, und dann wurde das Material im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl, das 2-AcetoxymethyI-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin enthielt, wurde 1 Stunde mit 160 ml konz. Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß erwärmt, und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und die entstehende Lösung wurde mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Die Behandlung mit Tier- oder Aktivkohle wurde weitere
zweimal wiederholt Das Filtrat wurde mit konz. AmmGniunihydroxyd bis einer basischen Reaktion vr*·=- tL Dergelbe Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 1:1 Methanol: Wasser(unge_ ■ _ ι) unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert, mit Massel gewaschen und getrocknet, wobei man 21,Qg o^MethyM-P-nitropnsnylHjyridin^-metiianol, Fp. Ϊ52 bis I55CC, erhielt
5
6-Methyl-4-{3-nitropherryI)-pyridin-2-aldehyd
Eine Mischung, die 2I1Og 6-Methyl-4-{3-nitrophen¥l)-pyridin-2-methanol, 520 ml Chloroform und 41,7 g aktiviertes Mangandioxyd enthielt, werde isiter Röhren ara RüekQuE erwsnnt, wobei ein koaiinuierficher Wasserabscheider mit dem Reaktionsgpfaß verbunden war. Nachdem man 6 Standen am Rückfluß erwärmt hatte, hatte man die theoretische Wassermenge gesammelt Die Reakt jr smischung wurde heiß fiitriert, und der Filterkuchen wurde mit 400 ml heißem Chloroform gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschwasser wurden mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen FftststoSFerhielt, der aus Aceton (ungefähr 21) unU..· Verwendung von Aktivkohle umkristaliisiert wurde, wobei man 15,9 g 6-Methyl-4-{3-nitrophenyl)-pyridin-2-aIdefryd, Fp. 193 bis 195°C, erhielt
2-MethyI-4-{3-nitrophenyI)-pyridin
Eine gerührte Mischung, die 18,9 g 6-Methyl-4-(3-nitrophenyI)-pvridin-2-aIdehyd. 150 ml einer eutektisehen Mischung aus Diphenyl und Diphenyläther und 1,89 g 10%iges Palladium-auf-Tierkohle enthielt, wurde mit Stickstoff gespült umd erwärmt, wobei bei 1500C eine starke Gasentwicklung auftrat Die Mischung wurde dann unter Rühren auf 1900C erwärmt und bei dieser Temperatur 20 Minuten gehalten, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt sie wurde dann mit Benzol verdünnt, und die Mischung wurde filtriert Das Filtrat wurde mit 3n Chlorwasserstoffsäure extrahiert, der saure Extrakt wurde mit Benzol extrahiert, und der Benzolextrakt wurde verworfen. Die saure Lösung wurde mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert Das Filtrat wurde mit konz. Ammoniumhydroxydlösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt und der farblose Feststoff, der sich ausschied, wurde mit Chloroform extrahiert Der Chloroformexirakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft Der feste Rückstand wurde in einem Vakuumofen getrocknet wobei man 4^0 g 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin erhielt
4-(3-Aminophenyl)-2-methylpyridin
Eine Mischung, die 15,7 g2-MethyI-4-(3-nitrophenyl)-pyridin,600 ml Dimethylformamid und 0,59 g »0%iges PaM? iium-auf-Tierkohle enthielt wurde unter Druck hydriert Die theoretische Menge an Wasserstoff war ungefähr nach 1 Std. verbraucht Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft Der kristalline Rückstand wurde in Methanol aufgenommen. Die Methanollösung wurde mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft wobei man 13,0 g4-(3-Aminophenyl)-2-methyIpyridin, Fp. 105 bis 11I°C, erhielt
Diäthyl-3-(2-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenma!onat
Eine Mischung, die 14,9 g4-( Aminoph"iyl)-2-methylpyrid:n und 17,7 g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt wurde auf ungefähr 1000C erwärmt wobei eine exotherme Reaktion auftrat und die Wärmequelle entfernt wurde. Nachdem die Temperatur wieder auf 100°Cgefallen war, wurdedie Reaktionsmischung erwärmt und die Temperatur zwischen 115 und 1250C während ungefähr 5 Minuten gehalten. Beim Abkühlen erhielt man als Öl Diäthyl-3-(2-methyI-4-pyridyl)-arü!inomethylenmalonat das direkt weiter verwendet wurde
Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-chinolin-3-cartoxylat
Zu 300 ml einer siedenden eutektisehen Mischung aus Dipb-nyl und Diphenyläther fügte man das obige Produkt und erwärmte weitere 12 Minuten zum Sieden. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit einem äquivalenten Volumen η-Hexan verdünnt und der Niederschlag wurde gesammelt und gut mit Äther gewasehen, ^obei man 21,8 g Äthyl-l,4-dihydro-7-{2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-chi'iolin-3-carboxyIat erhielt
Äthyl-1 -äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-chinolin-3-carboxylat
Eine Mischung, die 19,5 g Äthyl-i,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-chinolin-3-carboxylat, 200 ml Dimethylformamid und 26,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, wurde auf 6O0C in einem Wasserbad unter Rühren erwärmt, und zu der gerührten Mischung, die bei 6O0C gehalten wurde, fügte man im Verlauf von 5 Minuten 10,74 g Diäthylsulfat Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 2'/? Stunden gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand .wurde in einer Mischung aus Chloroform und Wasscr aufgenommen. Die Chloroformschichl wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Der zurückbleibende Scmifcslstoff wurde mit Verreiben mit Äther fest. Der Feststoff wurde durch Uinkristallisation aus Acetonitril, einer zweiten Umkristal!isation aus Methylisobutylkelon gereinigt, dann in
MeJiylendichlorid gelöst und mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt, filtriert, und dann wurde die Behandlung mit Aktivkohle wiederholt und das entstehende gelbe Ritrat eingedampft, wobei man 5,46 g Äthy5-l-äthyll,4-dihydro-7-{2-methyl-4-pyndyI)-4-oxo-chinolin-3-carboxyIat, Fp. 185 bis 188°C, erhielt
Beispiel 8 7-(2-Ch!or-6-methyl-4-pyridyl)-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-chinoIin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 1 g Äthyl-7-{2-chIor-6-methyl-4-pyridyl)-l-äthyI-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinoIincarboxyIat und einem Überschuß (ungefähr 4facher) 0,5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung wird auf einem Dampfbad ungefähr 15 Minuten erwärmt Die entstehende Lösung wird auf ungefähr 700C abgekühlt und dann teif weise mit Essigsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 9 neutralisiert Die warne Lösung wird mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert Das Fiifeat wird auf ungefähr 55°C erwärmt, und die Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren zugegeben, bis ein pH-Wert von 6 erreicht is*. Dann erhöht man die Temperatur der Lösung auf un?eiähr 65 bis 700C. Die Mischung wird abgekühlt Der kri talline Niederschlag wird gesammelt und getrocknet, wobei man das Produkt 7-(2-Chlor-6-methyl-4-pyridyl)-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure erftält
Herstellung des Ausgangsproduktes
2-Hydroxy-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Zu einer Mischling, die 76,0 β 3-Nitrobenzoylacetonitril und 125 ml Aceton enthielt, fügte man ungefähr 50 g Polyphobphorsäure und vermischte die Mischung gut Danii wurden weitere 1200 g Polyphosphorsäure zügefugt, und die entstehende Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei ungefähr 700C während ungefähr 10 Minuten erwärmt und dann auf einem Dampfbad i Stunde erwärmt Zu der fielen Reaktionsmischung fügte man vorsichtig tropfenweise weitere 15 ml Aceton und erwärmte die Re£±*ioi«s..„äc;iung unter Rührer, wobei man während 20 Minuten die Reaktionstemperatur langsam auf !400C erhöhte. Die ResJ'iionsmischung wurde auf ungefähr 900C gekühlt und sorgfältig unter Rühren zu 71 einer Mischung aus Eis und Wasser zugefügt Die entstehende Mischung wurde gut gerührt, bis die überschüssige Polyphosphorsäure hydrolysiert war, und dann wurde der ausg« "allene Niederschlag durch Filtrieren der Mischung durch zwei große Glassinternutschen abgetrennt Die vereinigten Feststoffe wurden mit ausreichend Dimethylformamid, um den gesamten Feststoff zu lösen, erwärmt, wobei man e'>n Ges-*ntvolumen von ungefähr 2200 ml erhielt Die entstehende Lösung wurde ungefähr 1 Stunde erwärmt, und d>*jei wurde das Volumen der Lösung auf ungefähr 100 ml konzentriert Die Entstehende Lösung wurde gekühlt ur4 dann in einem Eisschrank abgekühlt Der Feststoff, der sich ausschied, wurde mit warmem Wasser aufgeschlammt, das Wasser wurde abfiltriert und verworren Der Feststoff wurde erneut mit warmem V/asser aufgeschlämmt Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 25°C getrocknet, wobei man 34 g 2-Hydroxy-6-methyl-4-(3-niirophenyl)-pyridin, Fp. 2854 bis 288°C, erhielt
4-(3-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-methyIpyridin
Eine Mischung, die 28,75 g 2-Hydroxy-6-methy!-4-{3· nitrophenylpyridin), 300 ml Dimethylformamid und 2,25 g 10%iges Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator enthielt, wurde unter katalytischer! Hydrierungsbedingun- 4-· gen unter V - rwendung eines Wasserstoffdrucks von 2,8 bar zu Beginn hydriert Nach Beendigung der Reduktion wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des Katalysators, der nacheinander mit Dimethylformamid und Methanol gewaschen wurde, filtriert Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden im Vakuum zur Entfernung der Lösungsmittel konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml heißem Methanol gelöst die heiße Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde konzentriert, wobei man ein Volumen von ungefähr 100 ml erhielt, und su abgekühlt Der entstehende ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit wenig Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 17,0 g 4-(3-Aminophenyi)-2-hydroxy A-mcthylpyridin, Fp. 221J,5 his21l"('.crhicli
DiäthyW-Q-hydroxy-o-methyl-^pyridyO-anilinomcthylcnrnalonal
tine Miscnung, aie2ü,üg4-(3-Aminopnenyi)-i-nyaroxy-o-meinyipyriain unaJu.ög uiain/iainoxymcihylenmalonat enthielt, wurde gut vermischt und dann auf ungefähr 120 bis IJO0C während ungefähr I Stunde erwärmt, bis das ganze Äthanol, das bei der Reaktion gebildet wurde, verdampft war. Die Reaklionsmischuni: wurde gekühlt, und der zurückbleibende Rückstand wurde in 325 ml heißem Acetonitril gelöst. Die heiße «. Lösung wurae auf ein Volumen von ungefähr 110 mi konzentriert, gekühlt und in einem Eisschrank aufbewahrt. Der entstehende, kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit einergeringen Menge an Äthergewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 33,2 g Diäthyl-3-(2-hydroxy-6-methyl-4-pyridyl)-ani!inomelhy!enmalonat Fp. 171 bis 173,5°C, erhielt.
ÄthyI-l,4-dihydro-7-(2-hydroxy-6-methyl-4-pyridyl)4-oxo-chinolin-3-carboxylat, 21,6 g, wurde gemäß dem i,s in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 25 g Diäthy!-3-(2-hydroxy-6-methyI-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat und 200 ml einer eutektischen Mischung von Diphenyl und Diphenyläthcr verwendete.
ÄthyI-7-(2-chIor-6-methyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-ch!noIincarboxylal
Eine Mischung, die 1,62 g yU
20 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml Dimethylformamid enthielt, wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erwär.nt und dann im Vakuum zur Entfernung von überschüssigem Phosphoroxychlorid und Lösungsmittel erwärmL Der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit 100 ml Eis-Wasser und 100 ml 10%ige wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms erwärmt. Der Rückstand wurde in 125 ml heißem Acetonitril gelöst, und die heiße Lösung ■wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 30 m! durch Erwärmen auf einer Heizplatte konzentriert ίο und dann abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit einer minimalen Menge Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 1,12 g Äthyl-7-(2-chIor-6-methyl-4-pyridyl)-I,4-dihydro-4-oxo-chinciIin-3-carboxyIa', Fp. 172,5 bis 175°C, erhielt.
Äthyl-7-{2-chlor-6-methyl-4-pyridy!>-'-äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-chinolincarboxyIat wird gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren u. *.-v verwendung der entsprechend molaren är j i valenten Menge von Äthyl-7-{2-chloF-6-methyl-4-pyridyr -·«> -G-oxo-S-chinolincarboxylat anstelle von Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-
(4-pyridyl)-3-chinolinrarbox- \ ι.
Beispiel 9
Natrium-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinolin-3-carboxylat
Zu einer Mischung, die 15,02 g I-Äthyl-1.4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinolin-3-carbon„.j:ure und 300 ml
Methanol enthielt, fugte man eine Lösung von 2,75 g Natriummethylat in 50 ml Methanol. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit ungelähr 2 ml Wasser behandelt und abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit absolutem Methanot gewaschen und bei 700C getrocknet, wobei man 9,5 g Natrium-1-äthyl-l,4-ijihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinolin-3-carboxylat, Γρ. 260 bis 261°C, erhielt.
Beispiel 10
l-ÄthyI-I,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinolin-3-carbonsäuremethansulfonat
Zu 2,94 g l-Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinoIin-3-carbonsäure in 50 ml Methanol fügte man 6,96 g J5 Melhansuilfonsäiire. Die entstehende Mischung wurde am Rückfluß erwärmt und dann mit 50 ml Wasser behandelt, um «ine Lösung zu erhalten.
Die heiße Lösung wurde mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf Zimmertemperaturabgekühlt, und das ausgefallene kristalline Salz wurde gesammelt, gut mit absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man I-Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinolin-3-carbonsäurernethansuiionat erhielt.
Beispiel 11
J-Äthyl"7-(2,6-diäthyl-4-pyridylH,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure wird gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die entsprechende molar-äquivalente Menge von Ä;hyi-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-chino)in-3-carboxylat anstelle von Äthyl-l,4-dihydro-7%2,6-dimethyI-4-
pyridyl)-4~oxo-chinolin-carboxylat verwendet. Das Ausgangsprodukt Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-l,4-<lihydn>4-ora-chinoIm-3-carboxyIat \ -ird gemäß den im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man als Ausgangsmaterial eine äquivalent-molare Menge von 4-(3-Aminophenyl)-2,6-diäthyIpyridin anstelle von 4-(3-Amiiiiophenyl)-2,6-dimethyIpyridin verwendet.
Beispiel 12
l-Ätbyl-l,4-dihydro-7-(2-methoxy-4-pyridyl)-4-oxo-chino!in-3-carbonsäure in Form des Hydrochloride wird hergestellt, indem man 1 -Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methoxy-4-pyridyl)-4-oxo-chinoiin-3-carboxylat mit wäßriger ChlorwasserstofTsäure gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hydrolysiert.
Beispiel 13
7-(2-Chlor-4-pyridyl)-l-äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäur< in Form des Hydrochlorids wird ei hallen, indem man Äthyl-7-<2-chlor-4-pyndyl)-l-athyl-l.4-dihy('ro-4-oxo-chinolin-3-carboxylat mit wäßriger Chlorwasserstoflsäure gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hydrolysiert.
Beispiel 14
65
lADihydro-l-methyl^-^o-dimethyM-pyridyJM-oxo-chinolin-S-carboiisäure, 11,8 g, Fp. >315°C, wurde hergestellt, wob-;i man das alkalische Hydrolysever*ahren von Beispiel 2 und 14 g Äthyl-l^-dihydro-l-methyl-7-(2,6-dimethyI-4-^yridyl)-4-oxo-chinolin-3-carboxyIat, 5 g Natriumhydroxyd, 200 ml Wasser verwendet und
1 Stunde auf einem Dame (bad erwärmte. Eine Probe dieser Säure wurde in das Hydrochlorid wie in Beispiel 7 beschrieben überführt und aus 6n Chlorwasserstoffsäure, Fp. >335°C, umkristallisiert.
Herstellung des Ausgangsproduktes
Äthyl-l,4-dihydro-l-methyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-chinolin-3-carboxylat, 14,5g, Fp. 215 bis 217°C, w;rde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei man 16,1 g Äthyl-!,4-dihydro-7-(2,6-dimcthyl-4'-pyridyl)-4-oxo-chinoIin-3-carboxy!at, 156 ml Dimethylformamid, 16 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 3,4 ml Melhyljodid verwendete und 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmte und aus IsopropylalkohoI-Äther um kristallisierte.
Beispiel 15
I -ÄthyI-7-(2,6-diäthyI-4-pyridylM ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung, die 14 g Äthyl-I-äthyi-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-chino!in-3-carboxylat und 50 ml 6n wäCrige Kaliumhydroxydlösung enthielt, wurde auf einem Dampfbad ungefähr 1 Stunde erwärmt, wonach sich der gesamte Feststoff gelöst hatte. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert, das Filtrat wurde angesäuert, und der entstehende dunkelge'be Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dabei erhielt man 11,5 g l-ÄthyI-7-(2,6-dnthyI-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-chino-ϋπ-3-carbonsäure, Fp. 210 bis 2i2°C.
Herstellung des Ausgangsproduktes
Diäthyl-2,6-diäthyl-l,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl>3,5-pyridin-dicarboxy!at
Eine Lösung, die 135 g Äthyl-propionylacetat, 703 g S-Nitrobenzah'r-hyd, 260 ml Äthanol und 45 ml konz. Ammoniumhydroxyd enthielt, wurde am Rückfluß 6 Stunden erwärmt und dann im Vakuum auf einem Dampfbad konzentriert. Das zurückbleibende, ölige Material wurde aus Äther kristallisiert, wobei man 85 g Diäthyl-2,6-diäthyI-l,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-3>pyridindicarboxylat, Fp. 126 bis 123°C, erhielt.
DimethyI-l,4-dihydro-2.6-diäthyI-4-i3-nitrophenyl)-3^-pyridindicarboxyIat, 82 g, Fp. 158 bis I60°C, wurde wie oben beschrieben hergestellt, wobei man 106 g Methylpropionylacetat, 60 g 3-NitrobenzaIdehyd, 34 ml konz. Ammoniumhydroxyd, 240 ml Methanol verwendete und 5 Stunden am Rückfluß erwärmte.
DiäthyI-2,6-diäthy!-4-{3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat
Eine Mischung, die 60 g DiäthyI-2,6-diäthyl-l,4-dihydro-4-(3-nitropheny!)-3,5-pyridindicarboxylat und 609 ml 4n Salpetersäure enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt und dann sorgfältig mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und in einem Eisbad gekühlt Ein gelber Feststoff, der sich ausgeschieden hat, wurde gesammelt und, da er anfing zu schmelzen, wurde er mit einer Mischung aus Wasser und Chloroform behandelt und die Mischung gut geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft, wobei dzs Chloroform entfernt wurde. Man erhielt 59,6 g eines gelben Öls. Das Öl wurde in Äther gelöst und mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff in Äther behandelt und bei Zimmertemperatur ungefähr 1 Stunde aufbewahrt. Das entstehende kristalline Produkt wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei man 40 g Diäihyl-2,6-diäthy!-4-(3-nitrophenyI)-3,5-pyridindicarboxylat als Hydrochlorid, Fp. Ill bis 1140C, erhielt.
DimethyW.o-diäthyl^S-nitrophenylH^-pyridindicarboxylat, 108 g, als gelbes Öl, wurde gemäß dem obigen Verfahren hergestellt, wobei man 120 g DimethyI-l,4-dihydru-2,6-diäthyI-4-{3-mtrophenyI)-3,5-pyridindicarboxylat und 120C nnl 4n wäßrige Salpetersäure verwendete.
2,6-Diäthyl-4-(3-nitropherjyl)-33-pyridindicarbonsäure
Eine Mischung, die 50 g DiäthyI-2,6-diäthyI-4-{3-nitrophenyl)-3^-pyridindicarboxyIat-hydrochlorid, 200 ml Äthanol, 60 ml 35%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad während 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit TCerkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filirat wurde angesäuert, und der entstehende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und ira
man 30,5 g 2^-Diäthy1-4-C3-nftrophpny>)-3,5-ryr'fl'nf*'f*arhnn<:äiirp.j Fp- >23u°CL
crhielL
Eine Mischung, die 108 g Dimethyl-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-34-pyridindicarboxyIat, 60 g Natriumhydroxyd, 200 ml Äthanol und 500 ml Wasser enthielt, wurde unter Rühren 4 Stunden erwärmt und bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Das Äthanol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit verdünnler wäßriger Chlorwasserstofisäure angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 71 g 2,6-DiäLh>1-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure erhielt, die ohne weitere Reinigung bei der folgenden Decarboxylierungsstufe verwendet wurde.
2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Zu 1000 ml einer eutektischen Mischung aus Diphenyl und Diphenyläther bei 1800C fugte man unter Rühren 42 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure im Verlauf von 2 Minuten, und dann wurde die Reaktionsmischung im Verlauf von 15 Minuten auf die Rückflußtemperatur von >250°C erwärmt. Unter Rühren wurde die Mischung weitere 15 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde mit 6n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Ammoniumhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzt, und das ölige Produkt wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, der Niederschlag wurde gammelt und getrocknet, wobei man 16 g 2,6-Diäthyl4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydrochlorid, Fp. 222 bis 2250C, erhielt.
Bei einsm anderen Versuch des obigen Herstellungsverfahrens wurden 75 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure unde 1500 ml der eutektiscben Mischung verwendet. Die filtrierte Reaktionsmischung wurde mit vier 300-ml-Teilen 6n Chlorwasserstoflsäure extrahiert, die sauren Extrakte wurden vereinigt und mit Ammoniumhydroxydlösung bis zur basischen Reaktion versetzt. Das entstehende, ölige Produkt wurde in Äther aufgenommen, und die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei man 27 g 2,6-Diäthyl-4-<3-nitrophenyl)-pyridin als Öl erhielt.
4-(3-Aminophenyl)-2,6-diäthylpyridin
Eine Mischung, die 36 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin, 0,5 g Platinoxyd und 225 ml Essigsäure enthielt, wurde mit Wasserstoff unter Druck während ungefähr 90 Minuten geschüttelt. Nach dieser Zeit waren ungefähr 85% der theoretischen Menge an WasserstofTaufgenommen. Der Katalysator wurde abfillrierl, und das Filirat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das mit methanolischem Chlorwasserstoff kristallisiert wurde, wobei man 35,6 g 4-{3-Aminophenyl)-2,6-diäthylpyridindihydrochlorid, Fp. >300°C, erhielt.
Diäthyl-3-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 27,5 g4-(3-Aminophenyl)-2.6-diäthyipyridin ur ' 19,5 g Diäthyläthoxymethyienmalonat enthielt, wurde bei 135 bis 1400C während 1 Stunde erwärmt, auf <_.nimertemperatur gekühlt und in einer
Mischung aus Äther und η-Hexan gelöst. Die Lösung wurde durch ein Bett an Kieselgur nitriert, und das Filtrat . 'urde zur Trockene eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhielt, das fest wurde uncj 38 g DiäthyI-3-(2,6-diäthyI-4-pyridyl)-anilinonvthyienmalonat, Fp. 65 bis 67°C, ergab.
ÄthyI-7-(2,6-diäthyI-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-chinoIin-3-carboxylat
Zu 350 ml einer siedenden eutektischen Mischung von Diphenyl und Diphenyläther fügte man unter Rühren
38 g DiäthyI-3-{2,6-diäthyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat. Unter Rühren wurde weitere 12 Minuten zum Sieden erwärmt, und dann wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur gekühlt. Der Feststoff, dersich
ausgeschieden hatte, v/urde gesammelt und aus Dimethylformamid kristallisiert, wobei man 30 g Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-l,4Hlihydro-4-oxo-chinolin-3-carboxylat, Fp. >300°C, erhielt.
ÄthyI-l-äthyl-7-(2,6-<liäthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carboxyIat, 14 g, Fp. 135 bis 137°C,
wurde hergestellt, wobei man das Verfahren von Beispiel 7 verwendete und 16,8 g ÄthyI-7-(2,6-diäthyI-4-pyri-
dylH^ihydro-^xo-chinoIinO-carboxylat, 16,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 250 ml Dimethylformamid,
54 ml Äthyljodid verwendete, 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmte und das Produkt mit Äihcr verrieb.
Beispiel 16
7-(2,6-Diäthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, UJg, Fp. 250 bis 252°C, wurde durch alkalische Hydrolyse wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei man 16 g Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl>l,4-dihydro-l-methyM-oxo-chinolin-3-carboxylat, 5 g Natriumhydroxyd, 200 ml Wasser verwendete und das Produkt durch Aufschlämmen in heißem Methanol reinigte. Das Hydrochlorid, 10,1 g, Fp. >300°C (unter Zers.), wurde hergestellt, indem man das Produkt in 150 ml siedender 6n wäßriger ChlorwasserstofTsäure löste, die Lösung mit heißem Methanol verdünnte, die heiße Lösung auf Zimmertemperatur abkühlte, den kristallinen Feststoff isolierte, ihn mit Methanol wusch und im Vakuum bei 800C trocknete.
Herstellung des Ausgangsproduktes
ÄthyI-7-{2,6-diäthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxo-chinoIin-3-carboxylat
Eine Mischung, die 18 gÄthyl^^.o-diäthyl-i-pyridyl^-I.'l-dihydro-i-oxo-chinoIin-S-carboxylat, 18 gwasscr-
freies Natriumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid enthielt, wurde auf einem Dampfbad 30 Minuten gerührt. Dann fügte man 3,4 ml Methyljodid hinzu, und die Mischung wurde auf einem Dampfbad unter Rühren weitere 30 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Wasser und Chloroform aufgenommen, die Chloroformschicht wurde abgetrennt
und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert,
wobei man 16,5 g Äthyl-7-7(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-l-methyI-4-oxo-chinoIin-3-carboxylat, Fp. 215 ,bis 2170C, erhielt
Beispiel 17
7-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-I,4-dihydro-4-oxo-l-n-propyl-chinolin-3-carbo;isäure, 10,5 g, Fp. 233 bis 235°C, wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 14 g Äthyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyO-l^dihydfo^-oxo-I-n-propyl-chinolinO-carboxylat, 5 g Natriumhydroxyd, 200 ml Wasser verwendete und 90 Minuten auf einem Dampfbad erwärmte. Das Produkt wurde durch Überführung in sein Hydrochloric! mit 6n Chlorwu^scrsiofisäurc, Waschen des Salzes mit Methanol, Zurücküberfiihrung des Hydrochloids in die freie Basenform durch Behandeln einer Natriumhydroxydlösung mit Essigsäure, Isolieren des Produkts, Waschen mit /Vasscr und Trocknen im Vakuum bei 800C gereinigt.
Herstellung des Ausgangsproduktes
ÄthyI-l,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-l-n-propyl-chinolin-3-carboxyIat, 14 g, Fp. 135 bis 136°C, wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei man 16,9 gÄthyl-l,4-dihydro-7-(2,6-dimethy!-4-pyridyl)-4-oxo-chinolin-3-carboxyIat, 16 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 150 ml Dimethylformamid, 9 g n-Propyljodid, is eine Erwärmungszeit von 1 Stunde auf einem Dampfbad. Umkristallisation aus Äther verwendete.
Beispiel 18
l-Äthyl-1.4-diiiydro-5-methyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinolin-3-carbonsäure, 8,1 g, Fp. >250°C (unter Zers.), wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt, wobei man 14 g Äthyl-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-(4-pyridyU-chkioIin-3-carboxylat, 4,2 g Äthyljodid, 15 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 200 ml Dimethylformamid verwendet und dabei zuerst den Äthylester erhielt, der dann mit 100 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung wie in Beispiel 2 beschrieben hydrolisiert wurde.
Herstellung des Ausgangsproduktes
Diäthyl-5-(4-pyridyl)-m-toluidinomethyienma!onal
üine Mischung, die 28 g 4-(3-Amino-5-methylphenyI)-pyridin und 30 g Diäthyläthoxyrnethylenmalonat enthielt, wurde in einem Ölbad bei 120 bis 14QfC während 2 Stunden erwärmt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt Das braune Öl wurde aus n-Hexan-Äther kristallisiert, wobei man 37 g Diäthyl-5-(4-pyridyl)-m-toluidinomethylenmalonat, Fp. 95 bis 97°C, erhielt.
Das obige 4-(3-Amino-5-methylphenyI)-pyridin kann gemäß dem bekannten Zweistufen-Verfahren von Haworth et. al. (J. Chem. Soc. 1940, Seite 349) für die Herstellung von 4-(3-Aminophenyl)-pyridin erhalten werden, wobei man aber die entsprechend molaren äquivalenten Mengen an 3-Nitro-5-methylphenyIdiazoniumchlorid und Pyridin verwendet und4-(5-Methyl-3-nitrophenyl)-pyridin erhält. Diese Nitroverbindung wird dann mit Zinndichlorid und konz. Chlorwasserstofisäure reduziert, wobei man das 4-(3-Amino-5-methylphenyI)-pyridin erhält.
ÄthyI-l,4-dihydro-5-methyI-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinoIin-3-carboxylat
Eine Lösung, die 18 g Diäthyl-5-(4-pyridyl)-m-toIuidinomethylenmaIonat und 15OmI einer eutektischen Mischung von Diphenyl u.'.d Diphenyläthsr enthielt, wurde !5 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Der dunkelgelbe Feststoff, der sich abgeschieden hat, wurde abgetrennt, mit Isopropylafkohol gewaschen und aus Dimethylformamid kristallisiert, wobei man 12,5 g ÄthyH,4-dihydro-5-methyI-4-oxo-7-(4-pyridyl)-chinolin-3-carboxylat, Fp. >280°C (unter Zers.), erhielt.
Beispiel 19
I-Älhyl-l,4-dihydro-7-(2~methyl-5-pyridyI)-4-oxo-chinoIin-3-carbonsäure-hydrochIorid, 2,3 g, Fp. 27J bis 2800C (unter Zers.), wurde stufenweise wie im Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wobei man zuerst 9,2 g Äthyll,4-dihydro-7-(2-methyI-5-pyridyl)-4-oxo-chinolin-3-carboxyIat, 75 ml Dimethylformamid, 8,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,1 g Diäthyisulfat verwendete, wobei man ÄthyI-I-äthyI-l,4-dihydro-7-(2-methyI-5-pyridyI)-chinolin-3-carboxylat erhielt, das dann in das entsprechende 3-Chinolincarbonsäure-hydrochlorid unter Verwendung von 30 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure wie in Beispiel 7 beschrieben, überführt wurde.
Herstellung des Ausgangsproduktes
Diäthyl-3-(2-methyl-5-pyridyI)-anilinomethylenmalonat, 16,6 g, wurde wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wobei man 8,5 g 5-(3-Aminophenyl)-2-methyIpyridin und 10,0 g Diäthyläthoxymethylenmalonat verwendete. Das kristalline Zwischenprodukt wurde direkt weiter verwendet.
Das obige 5-{3-Aminophenyl)-2-methylpyridin kann gemäß dem bekannten Zweistufenverfahren von Haworth et al. (J. Chem. Soc. 1940, Seite 349) für die Herstellung von4-{3-AminophenyI>pyndin erhalten werden, woJiet man aber die entsprechend molar-äquivalenten Mengen an 3-Nitrophenyidiazoniumchlorid und 3-Methylpyridin verwendet und wobei man 2-Methyl-5-(nitr.phenyl)-pyridin erhält und dann diese Nitroverbindung mit Zinndichlorid und konz. Chlorwasserstoffsäure reduziert, wobei man 5-{3-AminophenyI)-2-methy!- pyridin erhält.
Äthyl-l,4-dihydro-7-(2-methyl-5-pyridyl)-4-oxo-chinolin-3-carboxylat, 9,2 g, wurde wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wobei man 16,6 g Diäthyl-3-(2-methyl-5-pyridyl)-anilinornethylcnmaIonal, 170 mi einer eutelktischen Mischung von Diphenyl und Diphenyläther und 2 Volumen Äthanol verwendete, um die gekühlte Reaktionsmischung zu verdünnen. Der gesammelte FeststoiTwurde mit Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und direkt in Beispiel 20 verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch bekannte pharmazeutische Verfahren formuliert werden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise in pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, beispielsweise wäßrigem Alkohol, Glykol, Öllösung oder in Öl-Wasser-Emulsionen, lösen oder suspendieren, um sie für die parenteral oder orale Verabreichung in geeignete Formen zu überführen. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosiseinheitsformen als Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung entweder allein oder zusammen mit bekannten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, beispielsweise Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gummiarabikum, formulieren.
16

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. l-AlkyM,4-dihydro-4-oxo-7-pyridylchinoIra-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel (I)
    O
    COOH
    (D
    worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R' Wasserstoff oder 5- oder 6-Methyl ist und PY 3-Pyridyl, 2-Methyl-5-pyridyl oder 4-Pyridyl bedeutet, welches letztere durch 2-AIkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Halogen, 2,6-Dialkyl mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Halogen-6-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 2-AIkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomene substituiert sein kann, und die Säureadditionssalze oder
    kationische Salze davon.
    2. l-.^yl-l,4-dihydro4-QXO-7-(4-pyridyI)-chinQlir*-3-carbQnsäiire.
    3. l-Äthyl-^'i-dihydro-^oxo-T^.o-dimethyl-^pyridylHhinolin-S-carbonsäure.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende l.^Dihydro-^xo-S-ioder-o-y-R'-T-PY-chinoIinO-carbonsäure mit einem Ci 6-Alkylicrungsmitte! in an sich bekannter Weise umsetzt.
    5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen üblichen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
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