NO810833L - Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinater - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinaterInfo
- Publication number
- NO810833L NO810833L NO810833A NO810833A NO810833L NO 810833 L NO810833 L NO 810833L NO 810833 A NO810833 A NO 810833A NO 810833 A NO810833 A NO 810833A NO 810833 L NO810833 L NO 810833L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- dihydro
- methyl
- pyrazolo
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår pyrazolopyridinoner som kan brukes som kardiotoniske midler samt pyr i-dinylniko-tinater som kan brukes som kjemiske mellomprodukter og som kardiotoniske midler.
Chemical Abstracts, bind 87, avsnitt 39,357t, 1977 angir bl.a. at Acta Pol. Pharm. 1976, 33(3), 289-93 (Pol) viser at når RCOCH2CHO (R = Me, Ph, 3- og 4-pyridyl, og 6-metyl-3-pyridyl) kondenseres i et alkalisk medium med NCCH2= CONHNH2, så får man fremstilt pyrazolopyridiner, og at disse også kan fremstilles ved en reaksjon mellom Me 6-(3- og 4-pyridyl)-2-klornikotinater eller 6-(3- eller 4-pyridyl)-2-klor-3-cyanopyridiner og 80% NH2NH2.H20. Den orginale ar-tikkelen (side 291) viser at nevnte forbindelser også kan eksitere i en tautomerisk form, dvs. 1,2-dihydro-6-R-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on.
I en senere artikkel med tittelen "Cancerstatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridinyl-4)pyrid-2-one" [Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30, 707-712 (1978)], viser P. Nantka-Namirski og L. Kaczmarek bl.a. at man kan reagere 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-on [alternativt kalt 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)niko-nitril med fosforoksyklorid og få fremstilt 2-klor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin [alternativt kalt 2-klor-5-(4-pyridinyl ) nikotinonitril] , og at en syrehydrolyse av 3-cyanofor-bindelsen vil gi den tilsvarende 3-karboksylsyren.
Foreliggende oppfinnelse angår 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on med formel I
hvor R er lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl eller lavere alkoksyalkyl, Q er hydrogen eller lavere alkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, samt syre-
addisjonssalter av nevnte forbindelser. Disse forbindelser, kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved standard farmakologiske prøver. Foretrukne forbindelser er de med formel I hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, R er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl og Q er hydrogen, metyl eller etyl.
Forbindelser med formel I kan eksistere i tauto-meriske former, dvs. som 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on med formel I og/eller 1-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ol i formel IA, noe som er vist nedenfor:
Strukturelle preferanser for analoge kjente pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner synes å indikere at den foretrukne tautomeriske struktur har formel I, dvs. at det er foretrukket å bruke navner basert på denne struktur, skjønt det er underforstått at begge strukturer inngår i foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår også lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinater med formel II
hvor Q er hydrogen eller lavere alkyl, R<1>er lavere alkyl,
X er klor eller brom og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4-eller 3'-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, eller syreaddisjonssalter av slike forbindelser. Forbindelser med formel II og deres salter kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved standard farmakologiske prøver. Foretrukne forbindelser er de med formel II hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, Q er metyl eller etyl, X er klor og R' er metyl eller etyl. Forbindelser med formel II kan også brukes som mellomprodukter for fremstilling av l,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner med formel (I).
Man kan fremstille nevnte 1,2-dihdryo-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on med formel I ved hjelp
av en fremgangsmåte hvor man reagerer et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat (II) med et 1-R-hydrazin (III), hvor PY, R og Q har samme betydning som angitt ovenfor for forbindelser med formel I, og halogen er klor eller brom, fortrinnsvis klor.
Man kan fremstille nevnte lavere alkyl-2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinat med formel II ved hjelp av en fremgangsmåte hvor man hydrolyserer et 1,2-dihydro-6-Q-2-okso-5-PY-nikotinonitril slik at man får fremstilt en 1,2-dihydro-6-Q-2-okso-5-PY-nikotinsyre, hvoretter denne reagerer med et uorganisk halogeneringsmiddel til et 2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinoylhalogenid som deretter reageres med en lavere alkanol til et lavere alkyl-2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinat hvor halogen er klor eller brom og PY er som definert i formel II ovenfor. Foretrukne utførelser av denne fremgangsmåte er de som gir de ovenfor nevnte foretrukne forbindelser med formel II, og hvor halogen er klor og den nevnte lavere al-kyldelen av den resulterende ester er metyl eller etyl.
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraktilitet består av et farmasøytisk akseptabelt bære-, stoff og som en aktiv komponent en effektiv mengde av et kardiotonisk 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-on med formel I eller et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av slike forbindelser.
Man kan øke hjertets kontraktilitet i en pasient hvor en slik behandling er ønskelig eller nødvendig, ved at nevnte pasient oralt eller parenteralt i en fast eller flytende doseringsform tilføres en effektiv mengde av et kardiotonisk 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on med formel I eller et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat med formel II eller et farmasøytisk.akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
Med begrepet "lavere alkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med betydningen av symbolene R eller Q eller som substituent i PY i formel I eller II eller som nevnte lavere alkylgruppe i det intermediære lavere alkyl-2-. halogen-5-PY-6-Q-nikotinat (II) , forstås alkylradikaler med fra 1-6 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl o-l.
Illustrerende eksempler på PY i formel I eller II hvor PY er 4-, 3- eller 2-pyridinyl med 1 eller 2 lavere alkylsubstituenter, er følgende_ 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt kalt 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-heksyl-4-pyridinyl o.l.
Med begrepet "lavere hydroksyalkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med symbolet R i formel I, forstås hydroksyalkylradikaler med fra 2-6 karbonatomer i rette eller grenede kjeder, og hvor det er minst 2 karbonatomer som skiller hydroksygruppen og 1-ringnitrogenatomet i pyrazolo[3,4-b]pyridinringen, og som eksempler kan nevnes 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksyheksyl o.l.
Med begrepet "lavere alkoksyalkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med betydningen av symbolet R i formel I, forstås alkoksyalkylradikaler med fra 3-6 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder og hvor det er minst to karbonatomer som skiller oksygenatomet i alkok-syalkylgruppen og 1-ringnitrogenatomet i pyrazolo[3,4-b]-pyridinringen og som eksempler kan man nevne 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-metoksypropyl, 2-metoksy-butyl, 4-etoksybutyl, 3-etoksypropyl, 3-n-propoksypropyl o.l.
Forbindelser med formel I og II kan.brukes både i form av den frie basen eller i form av syreaddisjonssalter, og begge former ligger innenfor oppfinnelsen. Syreaddi-sjonssaltene er ofte mer hensiktsmessige i form i praksis,
og bruken av saltet vil i praksis gi samme effekt som den frie basen. Syrer som kan brukes for fremstilling av syre-addis jonssalter innbefatter fortrinnsvis de som kombinert med den frie basen gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter som er relativt ufarlige og uskadelige i dyreorga-nismen i farmasøytiske doser av saltet, slik at de fordel-aktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie basen (I eller II) ikke svekkes av sideeffekter som kan til-skrives anionene. I gjennomføring av oppfinnelsen kan det imidlertid ofte være hensiktsmessig å bruke den frie base-formen, men man kan også bruke farmasøytisk akseptable salter, f.eks. fremstilt ved hjelp av mineralsyrer såsom salt-syre, svovelsyre og sulfaminsyre, eller organiske syrer såsom eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansul-fonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre o.l., hvorved man får fremstilt hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfo-natet, benzensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet, henholdsvis.
Syreaddisjonssalter av den basiske forbindelsen
(i og II) kan fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkolisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel som inneholder nevnte passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløs-ningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i et slikt .tilfelle kan saltet skilles direkte ut eller kan oppnås ved at man konsen-
trerer oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelse er foretrukket, så ligger alle syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsen. Alle typer syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie basen, enten det spesielle saltet som sådant bare er ønskelig som et intermediært produkt, f.eks. når man ønsker å fremstille saltet for å rense eller identifisere forbindelsen, eller når nevnte salt brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved en ione-utbytning.
Molekylstrukturen på forbindelser med formel I eller TI ble fastslått på basis av infrarødt spektrum, kjerne-magnetrisk resonansspektra og massespektra, og ved en over-ensstemmelse mellom beregnede og fundne verdier i elemen-tæranalyser.
Fremgangsmåten for fremstilling av de foreliggende forbindelser vil nå bli mer detaljert beskrevet.
Fremstillingen av 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on.(I) ved at man reagerer et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat (II) med et 1-R-hydrazin (III) utføres ved at man oppvarmer reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel ved fra 50 - 100°C, fortrinnsvis mellom 65 og 85°C. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved at man koker reaktantene under tilbakeløp i en lavere alkanol, fortrinnsvis metanol eller etanol.
Nevnte lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat kan lett fremstilles ved at man reagerer 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-Q-nikotinsyre med et overskudd av fosforoksyklorid, fortrinnsvis med en katalytisk mengde dimetylformamid, hvorved man får fremstilt 2-klor-5-PY-6-Q<1->nikotinoylklorid som deretter reageres med lavere alkanol. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved at man oppvarmer reaktantene på et dampbad. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter acetonitril, dioksan og lignende. Andre egnede uorganiske halogenerings-midler innbefatter PCl^/PBr3 °<3 PC^-^ •
Fremstillingen av de kjente 1,2-dihydro-2-okso-5-
PY-nikotinsyrer ved hydrolyse av de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriler er vist i US-PS 4.004.012.
Hydrolysen av 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-okso-5-PY-niktinonitril for å fremstille 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-okso-5-PY-nikotinsyre, kan hensiktsmessig utføres ved at man oppvarmer nitrilet på et dampbad mqd en vandig mineralsyre, f.eks. 50% svovelsyre, noe som er illustrert i den nedenfor nevnte patentsøknad.
De intermediære 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(lavere alkyl)-nikotinonitriler fremstilles ved en fremgangsmåte som er beskrevet i de etterfølgende tre avsnitt og beskrevet i den verserende patentsøknad nr. 803550 innsendt 25.11.1980.
Fremstillingen av l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-lavere alkylketon ved at man reagerer PY-metyl-lavere alkylketon med dimetylformamid-di- (lavere alkyl) acetal* utføres ved at man blander reaktantene i nærvær eller fravær av et egnet oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur, dvs. fra 2 0 - 25°C, eller ved at man oppvarmer reaktantene til ca. 100°C, fortrinnsvis i et aprotisk opp-løsningsmiddel, hensiktsmessig heksametylfosforamid på grunn av den fremgangsmåte som brukes for å fremstille PY-metyl-lavere alkylketon slik dette er angitt i eksempel C-l. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, benzen, dioksan o.l. Videre kan reaksjonen utføres uten noe oppløsningsmiddel, da fortrinnsvis ved at man bruker et overskudd av dimetylformamid-di-(lavere alkyl)acetal. ;De nevnte intermediære PY-metyl-lavere alkylketoner er generelt kjente forbindelser og kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgnagsmåter [f.eks. slik det er angitt i Ree. trav. chim. 72, 522 (1953), US-PS 3.133.077 (5-12-64), Bull. Soc- Chim. France 1968, 4132, Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973), Chem. Abstrs. 81, 12,401a (1974), J. Org. Chem. 39, 3834 ;(1974), Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977), J. Org. Chem. 43 2286 ;(1978)]. ;Reaksjonen mellom et l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-lavere alkylketon og et a-cyanoacetamid for fremstilling av 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril, utføres hensiktsmessig ved at man oppvarmer reaktantene i et egnet oppløs-ningsmiddel i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et alkali-lavere alk-oksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd eller -etoksyd, i di-metylf ormamid. Ved gjénnomf øring av oppfinnelsen ble "-reaksjonen utført i kokende dimetylformamid idet man brukte natriummetoksyd. Alternativt kan man bruke metanol og natriummetoksyd eller etanol og natriumetoksyd som oppløsnings-midlet og det basiske kondensasjonsmiddel, henholdsvis, men ;i dette tilfelle vil man imidlertid trenge en lengre reak-sjonsperiode. Andre basiske kondensasjonsmidler og oppløs-ningsmidler innbefatter natriumhydrid, litiumdietylamid, li-tiumdiisopropylamid o.l., i et aprotisk oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, acetonitril, eter, benzen, dioksan og lignende. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;A. Lavere alkyl- 2- halogen- 5- PY- 6- Q- nikotinater ;A-I. Metyl- 2- klor- 5-( 4- pyridinyl) nikotinat ;En suspensjon inneholdende 54 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinsyre, 500 ml fosforoksyklorid og 10 dråper dimetylformamid ble holdt på et dampbad i 4,5 timer og hydrogenklorid utviklet seg. og mesteparten av de faste stoffer løste seg. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur, og ble så filtrert gjennom dia-tomerjord for å fjerne en mindre mengde av et gult fast stoff. Overskuddet av fosforoksyklorid i filtratet ble av-destillert i vakuum, og det sirupaktige residuum ble avkjølt. Det ble så tilsatt 500 ml absolutt metanol og blandingen ble ristet under periodevis avkjøling med isbad, og nevnte sirup løste seg langsomt og man fikk dannet et hvitt fast stoff. Blandingen ble så avkjølt på et isbad og det faste stoff ble frafiltrert og lufttørket. Det veide 44,7 g og et smeltepunkt med dekomponering på 2 95 - 300°C, og det ble oppløst i 500 ml vann og oppløsningen ble så filtrert. Filtratet ble gjort basisk til pH 8,0 med 3N ammoniumhydroksydoppløsning (ca. 7 0 ml var nødvendig). Man fikk et iøynefallende blek- gult faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann og luft-tørket. Det ble så oppløst i 400 ml metylendiklorid og man fikk utskilt et lite vannlag. Metylendikloridlaget ble utskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesium-sulfat og så fordampet til tørrhet i et roterende fordampningsapparat, hvorved man fikk 35,6 g av et lyst gult fast stoff, smeltepunkt 110 - 112°C. En del av dette produkt, dvs. metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat ble omkrystallisert fra 50 ml acetonitril, lufttørket og så tørket i en vakuumovn ved 6 0°C i 6 timer, hvorved man fikk 6,7 g produkt med et smeltepunkt på 112,5 - 113°C. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl ) nikotinsyre og metanol, bruke molare ekvivalente mengder av en passende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinsyre og en lavere alkanol, henholdsvis, kan man fremstille de tilsvarende lavere alkyl-2-klor-5-PY-nikotinater som er angitt i eksemplene A-2 til A-7 nedenfor. ;A-2. Etyl-2-klor-5-(3-pyridinyl)nikotinat. ;A-3. n-propyl-2-klor-5-(2-metyl-3-pyridinyl)-nikotinat. ;A-4. Isopropyl-2-klor-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-nikotinat. ;A-5. n-butyl-2-klor-5-(3-etyl-4-pyridinyl)nikotinat. ;A-6. n-heksyl-2-klor-5-(2-metyl-4-pyridinyl)nikotinat. ;A-7. Metyl-2-klor-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-nikotinat. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedenfor fosforoksyklorid eller nevnte lavere alkanol, bruke molare ekvivalente mengder av et passende halogeneringsmiddel og en lavere alkanol, henholdsvis, kan man fremstille de angitte lavere alkyl-2-halogen-5-(4-pyridinyl)nikotinater som er nevnt i eksemplene A-8 eller A-9 nedenfor. ;A-8. Metyl-2-brom-5-(4-pyridinyl)nikotinat ved at man brukte fosfortribromid eller fosforoksybromid og absolutt metanol. ;A-9. Etyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat ved ;å bruke fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller sulfuryl-klorid og absolutt etanol. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl ) nikotinsyre , bruke en molar ekvivalent mengde av en passende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(lavere alkyl)nikotin-syre og enten metanol eller en molar ekvivalent mengde av en passende lavere alkanol, kan man fremstille de tilsvarende lavere alkyl-2-klor-5-PY-6-(lavere alkyl)nikotinater som er nevnt i eksemplene A-10 til A-20 nedenfor. ;A-10. Metyl-2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)nikotinat . ;A-ll. Etyl-2-klor-6-etyl-5-(3-pyridinyl)nikotinat. ;A-12. Metyl-2-klor-6-metyl-5-(3-pyridinyl)nikotinat. ;A—13. Metyl-2-klor-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-nikotinat. ;A-i-14 .. Etyl-2-klor-6-isopropyl-5- (4-pyridinyl)nikotinat. ;A-15. Metyl-6-n-butyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat . ;A-16. Metyl-2-klor-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)nikotinat. ;A-17. Etyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-6.tert.butyl-nikotinat. ;A-I8. Metyl-2-klor-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nikotinat. ;A-19. n-butyl-2-klor-6-etyl-5-(2-metyl)-4-pyridinyl )nikotinat. ;A-20. Isopropyl-2-klor-6-etyl-5-(3-pyridinyl)nikotinat. ;A-21. Etyl-2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)nikotinat , smeltepunkt 105 - 106,5°C. (Viste seg å være inaktiv som kardiotonisk middel). ;B. 1, 2- dihydro- 5-( pyridinyl)- 3H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- oner B-l. 1, 2- dihydro- l- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- 3H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- on ;En oppløsning inneholdende 4,2 g metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat, 5 ml 1,1-dimetylhydrazin og 50 ml metanol ble kokt under tilbakeløp og røring i 20 timer, hvoretter blandingen ble avkjølt, og det faste stoff frafiltrert, vasket med etanol og tørket ved 90°C. Man fikk derved fremstilt 1,7 g 1,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on. Nevnte 1,7 g ble slått sammen med 4,3 gram og 1,4 g av tidligere fremstilte produkter, og det samlede produkt ble omkrystallisert fra 3 0 ml dimetylformamid og tørket i-en vakuumovn ved 90°C, hvorved man fikk 4,7 g 1,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on, smeltepunkt 2 65 - 267°C. ;Ovennevnte syntese ble fortrinnsvis utført ved å bruke 1-metylhydrazin istedenfor 1,1-dimetylhydrazin på følgende måte: En rørt varm oppløsning av 5,0 g metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat i 40 ml metanol ble tilsatt 5 ml 1-metylhydrazin og reaksjonsblandingen ble kokt ved tilbakeløp i 18 timer. Den inneholdt da en mindre mengde fast stoff og ble avkjølt. Ettersom man da bare fikk utskilt små mengder fast stoff, ble oppløsningsmidlet fjernet i et roterende fordampningsapparat. Det gjenværende faste gule stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i en vakuumovn ved 90°C til 4,3 g 1,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl ) -3H-pyrazolo [ 3 , 4 -b] pyridin-3-on, smeltepunkt 263 - 265°C. ;Som en sammenligning fremstilte man den følgende forbindelsen som skiller seg strukturet fra forbindelsen fra eksempel B-l ved at der var ingen 1-substituent (forskjellig fra hydrogen), mens man i eksempel B-l hadde en metylgruppe. Denne forbindelsen ble fremstilt på følgende måte: En opp-løsning inneholdende 16,6 g metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-nikotinat, 19 ml hydrazinhydrat og 150 ml metanol ble kokt under tilbakeløp på et dampbad i 19 timer, hvoretter blandingen inneholdende et gult fast stoff ble avkjølt i is og det faste stoffet frafiltrert. Det ble lufttørket, og 11,2 g produkt ble slått sammen med 1,6 g fra et tidligere forsøk, og det samlede produkt ble omkrystallisert fra 440 ml dimetylformamid, vasket med eter og tørket i en vakuumovn ved 95°C, noe som ga 9,5 g 1,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on, smeltepunkt over 300?C. I motsetning til den kardiotonisk aktive forbindelsen fra eksempel B-l, så det viste det seg at denne 1-usubstituerte forbindelsen var inaktiv når den ble undersøkt i en in vitro-kardiotonisk prøve på et katteatrium. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor 1,1-dimetylhydrazin eller 1-metylhydrazin, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 1-R-hydrazin, kan man få fremstilt de tilsvarende 1,2-dihydro-l-R-5-(4-pyridinyl)3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner som er nevnt i eksempel B-2 til B-13 nedenfor. ;B-2. 1,2-dihydro-l-(2-metoksypropyl)-5-(4-pyridinyl )-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-3. 1,2-dihydro-l-etyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved jå bruke 1-etylhydrazin. ;B-4. 1,2-dihydro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-n-propylhydrazin. ;B-5. 1,2-dihydro-l-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-isopropylhydrazin. ;B-6. 1,2-dihydro-l-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-n-butylhydrazin. ;B-7. 1,2-dihydro-l-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-isobutylhydrazin. ;B-8. 1,2-dihydro-l-(2-butyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-(2-butyl)hydrazin. ;B-9. 1,2-dihydro-l-(n-amyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-(n-amyl)hydrazin. ;B-10. 1,2-dihydro-l-(n-heksyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-(n-heksyl)hydrazin. ;B-ll. 1,2-dihydro-l-(2-etoksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-(2-etoksyetyl)-hydrazin. ;B-12. 1,2-dihydro-l-(2-metoksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved bruke 1-(2-metoksyetyl)-hydrazin. ;B-13. 1,2-dihydro-l-(3-metoksypropyl)-5-(4-pyridinyl ) -3H-pyrazolo [ 3 , 4-b] pyridin-3-on ved å bruke l-(3-met-oksypropy1)hydrazin. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-nikotinat og 1,1-dimetylhydrazin eller 1-metylhydrazin henholdsvis, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende metyl-eller annet lavere alkyl-2-klor-5-PY-nikotinat og 1-R-hydrazin, kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-l-R-5-PY-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner som er nevnt i eksemplene B-lr til B-19. ;B-14. 1,2-dihydro-l-metyl-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-15. 1,2-dihydro-5-(2-metyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-16. 1,2-dihydro-l-etyl-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-17. 1,2-dihydro-l-metyl-5-(3-etyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-18. 1,2-dihydro-l-(2-metoksyetyl)-5-(2-metyl-4-pyridiny1)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-19. 1,2-dihydro-l-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-nikotinat og 1,1-dimetylhydrazin eller 1-metylhydrazin, bruke molare ekvivalente mengder av et passende metyl- eller annet lavere alkyl-2-klor-5-PY-nikotinat og 1-(lavere hydroksyalkyl)-hydrazin, kan man få fremstilt de tilsvarende 1,2-dihydrq-3-okso-5-PY-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-(lavere alkanoler) som er nevnt i eksemplene B-20 til B-27. ;B-20 1,2-dihydro-3-okso-5-(3-pyridinyl)-3H)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-21. 1,2-dihydro-3-okso-5-(2-metyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-22. 1,2-dihydro-3-okso-5-(5-mety1-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-(n-propanol). ;B-23 . 1, 2-dihydro-3-okso-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-(2-propanol). ;B-24. 1,2-dihydro-3-okso-5-(3-etyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-(2-butanol). ;B-25. 1, 2-dihydro-3-okso-5-(2-metyl-4-pyridinyl) - 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-26. l,2-dihydro-3-okso-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-27. 1,2-dihydro-3-okso-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-nikotinat og 1,1-dimetylhydrazin eller 1-metylhydrazin, bruke molare ekvivalente mengder av et passende metyl- eller annet lavere alkyl-2-klor-5-PY-6-(lavere alkyl)nikotinat og/eller 1-R-hydrazin, henholdsvis, kan man få fremstilt de tilsvarende 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-oner som er nevnt i eksemplene B-28 til B-41. ;B-28. 1,2-dihydro-l,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B.29. 6-etyl-l,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B.30. 1,2-dihydro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B.31. 1-etyl-l,2-dihydro-6-metyl-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B.32. 1,2-dihydro-6-metyl-3-okso-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B.33. 1,2-dihydro-6-metyl-3-okso-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B.34. 1,2-dihydro-l-metyl-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl )-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-35. 1,2-dihydro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-36. 6-n-butyl-l,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-37. l,2-dihydro-6-isobutyl-3-okso-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-38. l,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-39. 1,2-dihydro-l-metyl-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl )-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-4 0. 1,6-dietyl-l,2-dihydro-5-(2-mety1-4-pyridinyl) -3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-41. 6-etyl-l,2-dihydro-3-okso-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-20, men istedenfor 1-(2-hydroksyetyl)hydrazin, bruke en tilsvarende ekvivalent mengde av 1-(2,3-dihydroksypropyl)hydrazin og enten metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat eller en tilsvarende molar ekvivalent mengde av en passende metyl- eller lavere alkyl-2-klor-5-PY-6-Q-nikotinat, kan man få fremstilt de tilsvarende 1,2-dihydro-l-(2,3-dihydroksypropyl)-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner som er nevnt i eksemplene B-42 til B-44. ;B-42. 1,2-dihydro-l-(2,3-dihydroksypropyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-4 3. 1,2-dihydro-l-(2,3-dihydroksypropyl)-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-44. 1,2-dihydro-l-(2,3-dihydroksypropyl)-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;Anvendbarheten av forbindelser med formel I eller II eller deres salter som kardiotoniske midler ble vist ved deres effektivitet i standard farmakologiske prøver, f.eks. ved at de ga en betydelig økning i den kontraktile slagkraft i isolerte katteatria og i den papillære muskel. En detaljert beskrivelse av denne prøve er beskrevet i US-PS nr. 4.072.746. ;Når de ble prøvet i nevnte isolerte katteatria eller papillære muskelprøve, så ga 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner med formel I i en dose på ;100 yg/ml, en betydeligøkning, dvs. 25% eller mer i den papillære muskelkraften.:. og en betydelig økning, dvs. ca. ;25% eller mer, i den høyre hjerteforkammerslagkraften, samtidig som man fikk en lavere prosentvis økning (ca. en halv-part eller mindre av den prosentvise økningen i nevnte høyre forkammerslagkraft eller i den papillære muskelkraften) i pulsfrekvensen i høyre forkammer. Når f.eks. 1,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ble prøvet i en dose på 100 yg/ml, så ga denne en henholdsvis prosentvis økning på 23%,'42% og 12% i den papillære muskel-kraf ten, i den høyre forkammerslagkraften og i pulsfrekvensen i høyre forkammer. I motsetning til dette var 1,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on i en dose på 100 yg/ml i alt vesentlig inaktiv, dvs. at den ga tilsvarende prosentviseøkninger på bare 6%, 14% og 10%, ;dvs. i den papillære muskelkraften, i høyre forkammerslag-kraf t og i pulsøkning i høyre forkammer. ;Når de ble prøvet i nevnte isolerte katteatria og papillære muskelprøve, så ga nevnte lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q'-nikotinater i doser på 10, 30 og 100 yg/ml, en betydelig økning, dvs. mer enn 25% i den papillære muskelkraften og en betydeligøkning, dvs. 20% eller mer, i den høyre forkammerslagkraften, samtidig som man fikk en lavere prosentvisøkning (ca. 1/3 eller mindre av den prosentvise økning i høyre forkammers slagkraft eller i den papillære muskelkraften) i høyre forkammers pulsfrekvens. Når f.eks. metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat ble prøvet i en dose på 10, 30 og 100 yg/ml i denne prøve, så fikk man en henholdsvis prosentvis økning i den papillære muskelkraften, i høyre forkammerslagkraften og av pulsfrekvensen i høyre forkammer på '35%, 17% og 5%; 43%, 29% og 10%; og 76%, 112% og 25%, henholdsvis. ;En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraktilitet ifølge, foreliggende oppfinnelse innbefatter et farmasøytisk akseptabelt bærestoff og som den aktive komponent, et kardiotonisk 1,2-dihydro-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on med formel I eller et kardiotonisk lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. For å øke hjertets kontraktilitet i en pasient i klinisk praksis vil nevnte.forbindelse eller et salt av denne normalt bli tilført oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer. ;Faste sammensetninger for oral tilførsel innbefatter tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste sammensetninger eller preparater vil minst én aktiv forbindelse være blandet med minst ett inert fortynningsmid-del som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Nevnte sammensetninger eller preparater kan også inneholde andre stoffer enn nevnte inerte f or tynnings*midler, f.eks. smøremidler såsom magnesiumstearat,.talkum o.l.
Flytende sammensetninger for oral tilførsel innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper etc. som inneholder inerte fortynnings-midler av den type som vanligvis brukes i den farmasøytiske industri, f.eks. vann og flytende paraffin. Foruten inerte fortynnihgsmidler kan slike sammensetninger også inneholde andre tilsetningsstoffer såsom fukte- og suspenderingsmidler, samt smaksstoffer, søtningsmidler, parfymer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan sammensetninger for oral tilførsel også innbefatte kapsler av et ab-sorberbart materiale, såsom gelatin, og denne kan inneholde aktive komponenter med eller uten tilsetning av fortynnings-midler eller bærestoffer.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for par-enteral tilførsel innbefatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer som olivenolje eller injiserbare organiske estere såsom etyl-oleat. Nevnte sammensetninger kan også inneholde tilsetningsstoffer såsom stabilisatorer, konserveringsmidler, fukte-
midler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
Nevnte sammensetninger kan f.eks. steriliseres ved filtrering gjennom et bakteriefilter, ved at man tilsetter steriliserende midler i sammensetningen eller ved at disse bestråles eller oppvarmes. De kan også fremstilles i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosenten av den aktive komponent i nevnte sammensetninger samt fremgangsmåten for å øke hjertets kontraktilitet kan varieres slik at man finner en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel og avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, den aktive komponents styrke og pasi-entens reaksjon overfor nevnte aktive komponent. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bedømmes av legen idet han tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrazolopyridinoner med formel I hvor R er lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl eller lavere alkoksyalkyl, Q er hydrogen eller lavere alkyl og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse,karakterisertvedat man reagerer et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat med et 1-R-hydrazin, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller* 2,karakterisert vedat Q er hydrogen, metyl eller etyl.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et pyridinyl-nikotinat med formel II, hvor Q er hydrogen eller lavere alkyl, R<1>er lavere alkyl, X er klor eller brom, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse,karakterisert vedat man reagerer et 2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinoylhalogenid med en lavere alkanol, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat nevnte 2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinoyl-halogenid fremstilles ved at man hydrolyserer et 1,2-dihydro-6-Q-2-okso-5-PY-nikotinonitr il, hvorved man får fremstilt en 1,2-dihydro-6-Q-2-okso-5-PY-nikotinsyre som deretter reageres med et uorganisk halogeneringsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5,karakterisert vedat Q er hydrogen, metyl eller etyl, og X er klor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/130,623 US4265895A (en) | 1980-03-17 | 1980-03-17 | 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics |
| US06/130,628 US4264612A (en) | 1980-03-17 | 1980-03-17 | Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO810833L true NO810833L (no) | 1981-09-18 |
Family
ID=26828659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810833A NO810833L (no) | 1980-03-17 | 1981-03-11 | Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU6813881A (no) |
| DE (1) | DE3110313A1 (no) |
| DK (1) | DK117081A (no) |
| ES (1) | ES500395A0 (no) |
| FI (1) | FI810779L (no) |
| FR (1) | FR2478098A1 (no) |
| GB (1) | GB2073179A (no) |
| IL (1) | IL62306A0 (no) |
| IT (1) | IT1141999B (no) |
| LU (1) | LU83221A1 (no) |
| NL (1) | NL8101269A (no) |
| NO (1) | NO810833L (no) |
| NZ (1) | NZ196453A (no) |
| PH (1) | PH15978A (no) |
| PT (1) | PT72674B (no) |
| SE (1) | SE8101592L (no) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2953571A (en) * | 1957-12-13 | 1960-09-20 | Gen Aniline & Film Corp | Pyrazolopyridines |
| AU454992B2 (en) * | 1970-06-03 | 1974-10-28 | Euclid Inc | Exhaust diverting valve for dumpable vehicles having heated dump bodies |
| DE2232038A1 (de) * | 1972-06-30 | 1974-01-10 | Hoechst Ag | 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung |
| US4081451A (en) * | 1975-03-20 | 1978-03-28 | Schering Corporation | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1981
- 1981-03-05 IL IL62306A patent/IL62306A0/xx unknown
- 1981-03-06 AU AU68138/81A patent/AU6813881A/en not_active Abandoned
- 1981-03-09 NZ NZ196453A patent/NZ196453A/xx unknown
- 1981-03-10 IT IT20272/81A patent/IT1141999B/it active
- 1981-03-10 PH PH25338A patent/PH15978A/en unknown
- 1981-03-11 GB GB8107632A patent/GB2073179A/en not_active Withdrawn
- 1981-03-11 NO NO810833A patent/NO810833L/no unknown
- 1981-03-12 SE SE8101592A patent/SE8101592L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-03-13 FI FI810779A patent/FI810779L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 LU LU83221A patent/LU83221A1/fr unknown
- 1981-03-16 DK DK117081A patent/DK117081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 FR FR8105222A patent/FR2478098A1/fr not_active Withdrawn
- 1981-03-16 NL NL8101269A patent/NL8101269A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 ES ES500395A patent/ES500395A0/es active Granted
- 1981-03-17 PT PT72674A patent/PT72674B/pt unknown
- 1981-03-17 DE DE19813110313 patent/DE3110313A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK117081A (da) | 1981-09-18 |
| PT72674B (en) | 1982-03-22 |
| IT8120272A0 (it) | 1981-03-10 |
| FR2478098A1 (fr) | 1981-09-18 |
| PH15978A (en) | 1983-05-16 |
| FI810779A7 (fi) | 1981-09-18 |
| GB2073179A (en) | 1981-10-14 |
| ES8205410A1 (es) | 1982-06-01 |
| PT72674A (en) | 1981-04-01 |
| SE8101592L (sv) | 1981-09-18 |
| NL8101269A (nl) | 1981-10-16 |
| IT1141999B (it) | 1986-10-08 |
| FI810779L (fi) | 1981-09-18 |
| AU6813881A (en) | 1981-09-24 |
| NZ196453A (en) | 1983-12-16 |
| LU83221A1 (fr) | 1981-10-30 |
| DE3110313A1 (de) | 1981-12-24 |
| ES500395A0 (es) | 1982-06-01 |
| IL62306A0 (en) | 1981-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3579350B2 (ja) | 二環式キナーゼ阻害剤 | |
| NO811040L (no) | Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO811041L (no) | Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| EP0115469B1 (de) | Heterocyclisch ankondensierte Pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-one | |
| US4264603A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation | |
| NO810833L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinater | |
| NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
| NO820036L (no) | Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO851113L (no) | ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
| US4265895A (en) | 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics | |
| US4264612A (en) | Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics | |
| NZ206215A (en) | 5-(pyridinyl or phenyl)-2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO834084L (no) | Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| CA1175429A (en) | 1-substituted-3-(substituted - amino)-5-(pyridinyl)- 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines, their preparation and use as cardiotonics | |
| NL8105667A (nl) | Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| NO803735L (no) | 6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| CA1185242A (en) | 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone derivatives | |
| NO810989L (no) | Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav | |
| NZ196844A (en) | 4-substituted-6-pyrid-(3 or 4)-ylpyridazin-3(2h)-ones | |
| NO880879L (no) | Mellomprodukter. | |
| MXPA00003810A (en) | Bicyclic kinase inhibitors |