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DE3032137A1 - 6-pyridazinone, deren herstellung und deren verwendung als kardiotonika - Google Patents

6-pyridazinone, deren herstellung und deren verwendung als kardiotonika

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Publication number
DE3032137A1
DE3032137A1 DE19803032137 DE3032137A DE3032137A1 DE 3032137 A1 DE3032137 A1 DE 3032137A1 DE 19803032137 DE19803032137 DE 19803032137 DE 3032137 A DE3032137 A DE 3032137A DE 3032137 A1 DE3032137 A1 DE 3032137A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridinyl
pyridazinone
dihydro
methyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803032137
Other languages
English (en)
Inventor
William Borden Albany N.Y. Dickinson
George Yohe East Greenbush N.Y. Lesher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE3032137A1 publication Critical patent/DE3032137A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Case 3670 B
14/10/We
STERLING DRUG INC., New York /USA
6-Pyridazinone, deren Herstellung und deren Verwendung als Kardiotonlka
ΐ S3 W H U 3 H
Beschreibung
Die Erfindung betrifft 6-{Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone/ die als kardiotonische Mittel verwendbar sind, deren Herstellung und deren Verwendung als kardiotonische Mittel.
Haginiwa et al /Yakugaku Zasshi JIiB(I), 67-71 (1978); Chem. Abstrs. 8J3, 170096V (1978)7 setzten 3(2H)-Pyridazinon mit Prridin-1-oxid und platinisiertera Pd-C-K^taIysator um/ um 6- (2-Pyridinyl-3~ (2H)-7?yridazinon zu bilden.
Die am 15. Februar 197 9 veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 19 987/79 beschreibt u.a. die Herstellung von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon durch 2-stündiges Rückflußerhitzen einer ätharolischen Lösung von 3-(l£onicotinoyl)-propansäure (entsprechend dem Y-Oxo-V*(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon) und von eng verwandten i/5-Dihydro-6-(4- oder 3- oder 2-pyridinyl)-5-R-3(2H)-pyridazinonen, worin R H oder niedrig -Alkyl ist, wird gesagt, daß diese nicht nur als Arzneimittel wie hypotensive Mittel und Antithrombusmittel aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung wie der hypotensiven, der blutplättchenkoagulationsinhibierenden und der membranstabilisierenden Wirkung verwendbar sind, sondern auch als Zwischenprodukte für die Synthese derartiger Arzneimittel.
130012/0743
BAD ORIGINAL
Steck et al. /j. Am. Chem. Soc. 75, 1117-9 (I953jj zeigen die Dehydrogenisierung von 4,5-Dihydro-6- (halophenyl) -3-*pyridazinci.v.en (der Ausdruck Pyridazone wurde früher zur Bezeichnung von Pyridazinonen verwendet) durch umsetzung von Brom in Essigsäure zur Bildung von 6-(Halophenyl)-3-pyridazonen
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-P.-6-PY-3 (2 3)-pyridaziriOne der Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit ein oder zwei niedrig-Alkylsubstituenten bedeutet und R Wasserstoff, niedr4g-Alkyl oder niedrig-Alkoxyalkyl ist. Die Verbindungen der Formel I v/erden als kardiotonische Mittel,wie durch kardiotonische Standardbewertungsverfahren ermittelt wurde, verwendet,. Bevorzugte Ausfuhrungsformen sind diejenigen der^ Formel I, worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, oder 2-Hydroxyäthyl ist und PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können tautomere Formen besitzen, d.h. als 6-PY-3 (2H)-Pyridazine-η der Formel I und/oder als 6-ΈY-Pyridazinole der Formel IA, wie im folgenden veranschaulicht.
IA
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BAD OR!G1NAL
Die strukturellen Bevorzugungen bekannter 3(2H)-Pyridazinone oder 3-Pyridazinole würden die vorstahende Formel I als die bevorzugte tautomere Struktur anzeigen. Somit würde der Verwendung der Bezeichnungen unter Zugrundelegung der Struktur I der Vorzug gegeben, obgleich*es sich versteht/ daß hiermit eine von beiden oder beide Strukturen umfaßt sind.
Man kann d;i-e 2-R-6-PY-3 (2H) -Pyridazinone der Erfindung herstellen, indem man ein entsprechendes 2-R-4,5-Dihydro-6-PY~3(2H)-pyridazinon mit einem Dehydrierungsmittel,vorzugsweise durch Umsetzung mit Brom in heißer Essigsäure, umsetzt.
Kardiotonische Zusammensetzungen zur Erhöhung der Herzkontraktilität umfassen einenpharmazeutisch verträglichen inerten Träger und als Wirkstoff eine wirksame Menge eines kardiotonischen 2-R-6-PY-3 (2H)-lyridazinons der Formel I und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditonsssalz hiervon wie vorstehend definiert.
Man kann die Herzkontraktilität bei einem Patienten,der eine derartige Behandlung erfordert, erhöhen, indem man oral oder parenteral in einer festen oder flüssigen Dosierungsform einem derartigen Patienten eine wirksame Menge eines kardiotonischen Salzes 2-R-6-PY-3 (2Ii)-Pyridazinons der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon,wie vorstehend definiert, verabreicht.
Die Bezeichnung "niedrig—Alky1" wie sie vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für R (Formel I) oder als Substituent für PY (Formel I) verwendet wird, bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können, und veranschaulicht . werden durch Methyl,Äthyl, N-Propyl-,Isopropyl/n-Butyl, 2-Butyl, Isobuzyl.
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Das vorliegend z.B. als 6-Substituent in den Verbindungen der Formel I verwendete Symbol PY bedeutet A- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit ein oder swei Ilniedrig--Alkyl"-Substituenten, veranschaulicht durch 2-Methyl-4-pyridinyl, 2- Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet) , 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl, 2-Isoprop/?.-4-pyridinyl, 2-n~Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl und dergleichen.
Die vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für R in der Formel I verwendete Bezeichnung "niedrig-Hydroxyalkyl" bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen/bei denen die Hydroxygruppe und die freie Valenzbindung (oder verknüpfende Bindung) an verschiedenen Kohlenstoffatomen liegen/ die in geraden oder verzweigten r.etten angeordnet sein können/ veranschaulicht durch 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl/ 3-Hydroxypropy1, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl/ 4-Hydroxybutyl, 3-Hydröxyamyl, 6-Hydroxyhexyl und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze verwendbar und. beide Formen fallen in den Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind lediglich für die Verwendung geeig- . neter und in der Praxis läuft inhärent die Verwendung dieser SaIzform auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säurenf die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise diejenigen, die in Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze ergeben, nämlich Salze, deren Anionen für den tierischen bzw. Lebewesenorganismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind,derart daß die günstigen kardiotonisehen Eigenschaften, die der freien Base der kardiotonisc^ aktiven Verbindungen der Erfindung innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Anionen
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zuzuschreiben sind.Bei der praktischen Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base zu verwenden; jedoch sind geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung, diejenigen, die sich von Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfamidsäure und organischen Säuren wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäxxe, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäuro, Cyclohexylsulfamidsaure, Chinasäure und dergleichen ableiten, die das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Sulfcniat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfonat bzw. das China-saure-Salz ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung werden hergestellt, indem man entweder die freie Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder geeigneten anderen Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert oder indem man die freie Base und die Säui-e in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei in diesem Falle sich das Salz direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.
Obgleich die pharamzeutisch annehmbaren Salze der basischen Verbindung bevorzugt sind, fallen sämtliche Säureadditionssalze in den Bereich der Erfindung. Sämtliche Säureadditionssalze sind als Quelle für die freie Basenform verwendbar, selbst wenn das spezielle Salz per se lediglich als Zwischenprodukt erwünscht ist, wie beispielsweise dann, wenn das Salz lediglich zu Zwecken der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
Die molekularen Strukturen der erfindmgsgemäßen Verbindungen wür-
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BAD ORIGINAL
den unter Zugrundelegung von Infrarot-/ kernmagnetischen Resonanz und Massenspektren und durch die Übereinstimmung berechneter und gefundener Werte für die Elementaranalysen zugeordnet.
Die Art der Herstellung und Verwendung der vorliegenden Erfindung wird im folgenden allgemein beschrieben, derart daß ein Fachmann der pharmazeutischen Industrie in der Lage ist/ sie durchzuführen und zu verwenden.
Die Dehydrierung von 2-R-4,5-Dihydro-6-PY-3 (2H)-pyridazinon zur Bildung von 2-R-6-PY-3(2H)-Pyridazinon wird vorzugsweise durch Umsetzung mit Brom in heißer Essigsäure durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei etwa 80 bis 1200C/ vorzugsweise auf dem Dampfbad, durchgeführt. Diese Dehydrierung wird dann nachstehend in den Beispielen B-I bis B-15 veranschaulicht.
Die Herstellung des 2~R-4,5-Dihydrc-u-PY-3(2H)-pyridazinon— Zwischenprodukts wird durchgeführt, indem man 4-Oxo-4-PY-butannitril mit einem N-R-Hydrazin-Salz einer starken anorganischen oder organischen Sulfonsäure umsetzt, wie nachstehend in den Beispielen Λ-1 bis A-21 veranschaulicht wird. Die Herstellung von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol, das tautomer ist mit dem 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon wird durchgeführt, indem man Jf-Oxo-J2· (4-pyridinyl)-butyronitril mit einem Hydrazinsalz der starken organischen oder anorganischen Sulfonsäure bei etwa 65 bis 12O0C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei etwa 80 bis 100°C in einer Mischung von Wasser und einem niedrigen Alkane 1; umsetzt.Diese Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man y^-Oxo-^- (4-pyridinyl)-butyronitrii mit Hydrazinsulfat in wäßrigem Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Andere verwendbare Hydrazinsalze sind Hydrazindihydrochlorid, Hydrazindimethansulfonat und dergleichen Salze, abgeleitet von Phosphorsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, und dergleichen Säuren. Andere als Lösungsmittel verwendbare niedrige Alka-
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nole sind Methanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, 2-Butanol und 2-Methyl-n-propanol.
Die 4-Oxo-4-PY-butannitril-Zwischenprodukte sind allgemein bekannte Verbindungen, z.B. Stetter et al., Chem. Ber. 107, 210 (1974), und werden nach allgemein bekannten Methoden hergestellt. Die Herstellung dieser Verbindungen wird nachstehend ir den Beispielen C--1 bis C-6 veranschaulicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. A. 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone.
A-1. 4,5-Dihydro-2nnethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)--pyridazinon.
Man gab zu einer gerührten, heißen Lösung von 25,6 g N-Methylhydrazindihydrochlorid; 400 ml absolutem Äthanol und 70 ml Wasser 32 g 4-0x0-4-(4-pyridinyl)-butannitril und kochte die Reaktionsmischung über Nacht (etwa 15 Stunden) am Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der erhaltene feste Stoff wurde aus Äthanol umkristalliRiert und in einem Vakuumofen bei 650C über Nacht getrocknet, wobei man 10,5 y 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon in Form seines Monohydrochlorids, F =■ 219 bis 2250C unter Zersetzung,erzielte.
Die Säureadditionssalze des 4,5-Dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons werden zweckmäßig hergestellt, indem man zu einer Mischung von 1 g 4,5-Dihydro~2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H) pyridazinon in ca.20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure z.B.
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Cilorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure bis zu einem pH von etwa 2 bis 3 zugibt, nach dem teilweisen Eindampfen die Mischung abschreckt und das ausgefallene Salz, ζ * B. Hydrochlorid, das Methansulfonat bzw. das Sulfat sammelt. Ebenso wird das Lactat- oder Hydrochloride äureadditioiis salz des 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt, indem man unter Rühren zu Wasser moläräquivaiente Mengen von 4,5-Dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-(2H)-pyridazinon und Milchsäure b;:w. Chlorwasserstoff säure zugibt.
Unter Befolgung des in Beispiel A-I beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge des geeigneten N-R-Hydrazindihydrochlorids odc.r eines anderen Salzes einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure anstelle von N-Methylhydrazindihydrochlorid können die folgenden 4,5-Dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone (oder deren Salse) der Beispiele A-2 bis A-10 erhalten werden.
A-2. 2-Äthyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. A-3. 4,5-Dihydro-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. A-4. 4 ,B-Dihydro^-n-propyl-ö- (4-pyridiuyl)-3(2H)-pyridazinon. A-5. 4,5-Dihydro-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. A-6- 2-n-Hexyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-7. 2-(2-Hydroxyäthyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-8. 2-(2-Hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
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BAD ORIGINAL
A-9. 2-(3-Hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-10- 2-(4-Hydroxybutyl)-4,5~dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A—11. 4,5-Dihydro»-6- (4-py.cidinyl) -3 (2H) -pyridazinon.
Man erhitzte über Nacht (etwa 15 Stunden) unter Rühren eine Mi- ' schung von 2,4 g 4-Oxo-4-(4-pyridinyl)-butannitril (entsprechend V=OxO-V*- (4-pyridinyl) -butyronitril) , 1,96 g Hydrazinsulf at, mit 100 ml absolutem Äthanol und 100 ml Wasser zum Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung der Lösungsmittelmischung im Vakuum erhitzt.Der verbliebene Rückstand wurde in Wasser aufgenom^ men und filtriert. Das Piltrat wurde mit 10 %-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und es schied sich ein gelber Feststoff ab. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im \Takuum über P2 0S wä^rend 4 Stunden getrocknet. Sein kernmagnetisches Resonanz Spektrum (NMR-Spektrum) un^. sein Massenspektrum·stimmten mit den Spektren des gewünchten Produkts überein, zeigten jedoch Spuren an Verunreinigungen. Der Feststoff wurde dann aus absolutem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum über Nacht über ^2 0S getrocknet, um in Form goldener Kristalle 0,9 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyri'iinyl)-3 (2H)-pyridazinon, F - 185 bis 187°C/ZU ergeben, das mit dem 4,5-Dihydro-6- (4-pyridinyl )-3-pyiidazinoi tautomer ist.
Die obige Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem man eine molaräquivalente Menge an Hydrazindihydrochlorid oder Hydrazindimethansulfonat anstelle des Hydrazinsulfats verwendet.
Die Säureadditionssalze des 4,5-Dihydro-6- (4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinons werden zweckmäßig hergestellt, indem man zu einer Mischung von 1 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die jeweilige Säure, z.B. Chlorwasserstoff säure, Methansulfonsäure oder Schwefelsäure bis zur Erzielung eines pH's von etwa 2 bis 3 zugibt, nach dem teilweisen Eindampfen die Mischung abschreckt und die ausgefallenen Salze, z.B. das Hydrochlorid, das Methansulfonat bzw. das Sulfat sammelt. Das Lactat- oder HydrochlorideM.ureeidditionssalz wird zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt, indem man unter Rühren molaräquivalente Mengen an 4,5-Oihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon und Milchsäure, bzw. Chlorwasserstoffsäure zu Wasser zugibt.
Beispiel A-11 und dessen Salze existieren auch in Form des tautomeren 4,5-Dihydro-G-(4-pyridinyl)-3-pyridazinols und von dessen Salzen.
Unter Befolgung des in Beispiel A-11 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge des entsprechenden 4-Oxo-4-PY-butannitrils anstelle von 4-Oxo-4-(4-pyridinyl) butannitril können die entsprechenden 4-5-Dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinone der Beispiel Ä-12 bis A-16 erhalten werden.
A-12. 4,5-Dihydro-6-(3-pyridinyl)~3(2H)-pyridazinon.
A-13. 4,5-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-14 4,5-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-15. 6-{3-Äthyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
A-16. 4,5-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
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BAD ORIGINAL
Unter Befolgung des in Beispiels A-1 'beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge an geeignetem 4-Oxo-4-PY-butannitril anstelle von 4-Oxo-4-(4-pyridinyl)-butannitril können die 4,5-Dihydro-6-PY-2-methyl-3(2H)-pyridazinone der Beispiele A-17 bis A-21 erhalten werden.
A-17. 4,5-Dihydro-2-meth/l-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-18. 4/5-Dihydro-2-methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
A-19. 4, S-Dihydro^-methyl-ö- (5-methyl-3-pyridinyl>-3 (2H) -pyridazinon.
A-20. 6- (3-Ä'thyl-4-pyridinyl) -4,5-dihydro-2-methyl-3 (2.H) -pyridazinon.
A-21. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
B. 2-R-6-PY-3(2E)-pyridazinone B-1. 2-Methyl -6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon -
Man gab unter Rühren zu einer warmen Lösung von 28 g 4,5-Dihydro-2-metbyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon-monohydrochlorid und 140 ml Essigsäure 100 ml Brom und kochte über Nacht die« erhaltene Reaktionsmischung am Rückfluß und ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen. Der abgeschiedene Peststoff wurde gesammelt/ mit 150 ml Wasser gerührt und man gab ζα der wäßrigen Mischung bis zur Beendigung des Sprudeins Natriumbisulfit. Zu der erhaltenen, blaßgelben Lösung gab man ausreichend festes Natriumbicarbonat, um sie leicht basisch in Bezug auf Lackmus zu machen und extrahierte die erhaltene Mischung mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde im Vakuum erhitzt, um das Lösungsmittel zu entfernen und der erhaltene Fest-
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BAD ORIGINAL
stoff wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert und im Vakuumofen über Nacht bei 600C getrocknet, um 15 g 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, P =175 bis 1850C7ZU ergeben.
Die Säureadditionssalze des 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons werden zweckmäßig hergestellt, indem man zu einer Mischung vcn 1 g 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure,z.B. Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure,zu einem pH von etwa 2 bis 3 zugibt, die Mischung nach teilweisem Eindampfen abschreckt und das ausgefallene Salz, z.B. das Hydrochlorid, das Methansulfοnat, das Sulfonat bzw. das Sulfat sammelt. Ebenso können das Lactat- bzw. Chlorwasserstoffsäureadditionssalz des 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinons zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem man unter Rühren molaräquivalente Mengen an 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon und Milchsäure bzw. Chlorwasserstoffsäure zu Wasser zugibt.
Unter Befolgung des in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden molaräquivalenten Menge an geeignetem 4,C-Dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-pyridazinon oder dessen Monohydrochlorisalz anstelle von 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-pyridazinon oder dessen Monohydrochlorid können die entsprechenden 2-R-6--(4-Siyridinyl)-3 (2H)-pyridazinone der Beispiele B-2 bis B-10 hergestellt werden.
B-2. 2-Äthyl-6~(4-pyridinyl)-i (2H)-pyridazine.
B-3. 2-Isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-4. 2-n-Propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-5. 2-Isobuty1-6-{4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
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BAD ORIGINAL
B-6. 2-n-Hexyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon. B-7. 2-(2-Hydroxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-3{2Ή)-pyridazinon. B-8. 2-(2-HydroxypropyI)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. B-9. 2- (3-Hydroxy?ropyD-d- (4-pyridinyl)-3(2H)-pyrj.dazinon. B-10. 2-(4-Hydroxy3Utyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. B-I1 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon .
Man stattete einen 2 1-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter aus. In den Kolben brachte man 750 ml Essigsäure und 16,3 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-2 (2H)-pyridazinon ein. Die Mischung wurde auf dem Dampfbad etwa 20 Minuten erhitzt und danach wurde zuerst eine 50 ml Brom und 150 ml Essigsäure enthaltende Lösung tropfenweise zugegeben. Die ersten 50 ml der Lösung wurden im Verlaufe von etwa 20 Minuten zugegeben, woraufhin das Ausfallen eines Feststoffs einsetzte. Der Rest der Bromlösung wurde dann auf einmal zugegeben, woran sich die Zugabe von 60 ml weiterem Brom anschloß. Der größte Anteil des Feststoffs wurde wieder gelöst und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 6 Stunden erhitzt und dann bei Rauir.-tomperatur über das Wochenende (etwa 65 Stunden) stehen gelassen. Man fiiLrierte eine geringe Menge an kristallinem Feststoff ab und erhitzte das Filtrat im Vakuiim zur Entfernung des Lösungsmittels. Der verbliebene Rückstand wurde mit 500 ml siedendem Wasser behandelt, woraufhin sich der größte Teil des Rückstands löste. Man gab Natriumbisulfit zu der heißen Mischung zu, bis die Entwicklung von Schwefeldioxid aufhörte. Die Mischung wurde in Bezug auf Lackmuspapier schwach basisch gemacht, indem man Natriumbicarbonat zugab. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, aus Isopropyla.lkohol umkristallisiert und in einem Vakuunofen über P2°5 bei 45°C 17 stunden ?e~
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BAD ORIGINAL
trocknet, um 6,0 g 6-(4-Pyridinyl)-?(2H)-pyridazinonhydrat )(β:Ί) F = 222 bis 2240C zu ergeben.
Die Säureadditionssalze des 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons werden zweckmäßig hergestellt/ indem man zu einer Mischung von
1 g 6-(4-Pyridinyl)-3 (2 H)-pyridazinon in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure oder Schwefelsäure,zugibt bis zu einem pH von etwa
2 bis 3, die Mischung nach teilweisem Eindampfen abschreckt und das ausgefallene Salz, z.B. das Hydrochlorid, das Methansulfonat bzw. das Sulfat sammelt. Ebenso können das Lactat- oder Hydrochloridsaureadditionssalz des 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem man zu Wasser unter Rühren molaräquivalente Mengen an 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon und Milchsäure, bzw. Chlorwasserstoffsäure zugibt.
Die Verbindung des Beispiels B-11 existiert auch in Form von ih-rem tautomeren 6-(4-Pyridinyl)-3-pyridazinol.
Unter Befolgung des in Beispiel B-11 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge an geeignetem 4,5-Diiydro~6-PY-pyridazinon anstelle von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon können die entsprechenden 6-PY-3 (2H)-Pyridazinone von Beispiel B-12 bis Beispiel B-16 erhalten werden.
B-12. 4,5-Dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. B-13. 6-(2-Methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. B-14. 6-(5-Methyl-3-pyridinyl)-3(2B)-pyridazinon.
B-15. 6-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
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B-16. 6-(2,6-Dimethyl-4-pyrid\nyl)-3(2H)-pyridazinon.
Unter Befolgung des in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden molaräquivalenten Menge des geeigneten 2-Methyl-6-PY-3(2H)-pyridazinons oder von dessen Monohydrochlorid anstelle von 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazxnon oder dessen Monohydrochlorid können die entsprechenden 2-Methyl-6-PY-3 (2H)-pyridazinone der Beispiele B-17 bis B-21 erhalten werden.
B-17. 2-Methyl-6-(3*-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
B-18. 2-Methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-19. 2-Methyl-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-20. 6- (3-ftthyl-4-pyridinyl) -2-methyl-3 (2H) -pyridazinon.
B-21. 2-Methyl-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyrida7inon.
C. 4-Oxo-4-PY-butannitrile C-1. 4-OXO-4-(4-pyridiny1)-butannitril
Zu einer gerührter. Mischung von 29,4 g Natriumcyanid und 500 ml Acetonitril gab man nach Rühren dieser Mischung während 1 0 Minuten tropfenweise im Verlaufe von 3 Stunden eine 64,2 g 4-Pyridin-· carboxaldehyd in 500 ml Acetonitril enthaltende Lösung und rührte die erhaltene Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Zu der gerührten Mischung gab rr.an langsam im Verlauf von einer Stunde eine Lösung von 24,5 g Acrylonitril in 200 ml Acetonitril und rührte die erhaltene Reakcior.smischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum durch Abstreifen bei einer 5 40C nicht überschreitenden Temperatur vom Lösungsmittel befreit. Der
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halbfeste Rückstand wurde abgekühlt, gut mit 400 ml Chloroform gemischt und die Mischung filtriert. Das Chloroform wurde im Vakuum bei einer 500C nicht überschreitenden Temperatur abdestilliert und der verbliebene ölige Rückstand wurde mit drei 200 ml-Anteilen Toluol extrahiert. Die ToluollÖsung wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum unterhalb 50°c destilliert, um das Toluol zu entfernen. Der Rückstand kristallisierte beim Abschrecken. Es wurde eine sehr kleine Probe aufbewahrt und der verbliebene Anteil wurde in 50 ml warmem Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt und dann langsam mit 125 ml Äther verdünnt/ abgeschreckt und mit einem Kristall geimpft, der aus dieser winzigen Probe erhalten wurde. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde gesammelt, mit 25 ml einer 1:3 (Vol/Vol) -Mischung von Isopropylalkohol/Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, um 52,1 g 4-Oxo-4-(4-Pyridinyl)-butannitril, F = 53,5 bis 550CzZU ergeben.
unter Befolgung des in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge an geeignetem 4- oder 3-PY-Carboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd können die entsprechenden 4-Oxo-4-PY-butannitrile ler Beispiele C-2 bis C-6 erhalten werden.
C-2. 4-OXO-4-(3-pyridiny1)-butannitril,
C-3. 4-(2-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
C-4. 4-(5-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
C-5. 4-(3-A"thyl-4-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
C-6. 4-(2,6—Dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren
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Salzen als kardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit in pharmakologischen Standardtestverfahren nachgewiesen, ü.B. indem man eine signifikante Zunahme der Kontraktilitätsstärke isolierter Katzenatria und am PapillarmuskeJ herbeiführt und/oder indem man eine signifikante Zunahme der Herzkontraktilitätsstärke beim anaesthetisierter Hund unter geringen ooer minimalen Änderungen der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks herbeiführt. Eingehende Beschreibungen dieser Testverfahren befinden sich in der US-PS 4 072 746.
Bei der Untersuchung mit Hilfe isolierter Katzenatria und des Papillarmuskelverfahrens erwiesen sich die Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, z.B. die Verbindungen der Beispiele B-1 und B-11 in Dosen von 30 und/oder 100 ug/ml als geeignet, um signifikante Zunahmen herbeizuführen, d.h. Zunahmen von größer als 25 % bei der papillaren Muskelstärke und signifikante Zunahmen, d.h. größer als 25 % bei der rechten atrialen Stärke, während eine geringere prozentuale Zunahme in der rechten atrialen Geschwindigkeit herbeigeführt wird.
Bei der Untersuchung unter Verwendung des Verfahrens mit dem anaesthetisierton Hund zeigte sich, daß die Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, z.B. diejenigen des Beispiels B-11, in intravenös als einzige Bolusinjektion verabreichten Dosen von 0,3, 1,0, 3,0 und/oder 10 mg/kg signifikante Zunahmen herbeiführen, nämlicn von 25 % oder höher bei der cardialen Kontraktilitätsstärke oder cardialen Kontrakt!lität unter geringeren Änderungen in der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks.
Die vorliegende Srfindung umfaßt auch eine cardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der cardialen bzw. der Herzkontraktili-
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tät, wobei diese Zusammensetzungen einen pharmazeutisch verträglichen Träger und als Wirkstoff die cardiotonische Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureaddi- · tionssalz umfassen. Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Erhöhung der cardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der eine derartige Behandlung erfordert,die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer cardiotonischen Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes derselben an diesen Patienten umfaßt. In der klinischen Praxis werden diese Verbindungen oder deren Salz normalerweise oral oder parenteral in zahlreichen Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen ist zumindest eine der wirksamen Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel wie Stärke, Calciumcarbonat, Succrose oder Lactose vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch von den inerten Verdünnungsmitteln verschiedene zusätzliche Substanzen enthalten z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Talk und dergleichen.
Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspens io-j nen, Sirupe nnd Elixiere, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser und flüssiges Paraffin enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien wie Netz- und Suspendiermittel sowie süßende, geschmacksgebende, aromaverleihende und konservierende Mittel enthalten. Erfindungsgemäß können die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine umfassen, die den Wirkstoff mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
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Er findungs gemäße Präparate für die parenterale Verabreichung.umfassen sterile-wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen,-Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjiivantien wie stabilisierende, konservierende, benetzende, emulgierende und dispergierende Mittel enthalten.
Diese können z.B.durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes Fi lter .,.durch Einbringen sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form fester steriler Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Der Prozentanteil an Wirkstoff in diecer Zusammensetzung und das Verfahren zur Erhöhung der Herzkontraktilität können der ar t. variieren, daß e£ne geeignete Dosierung erzielt wird. Die an einen spezielen Patienten verabreichte Dosis ist in Abhängigkeit von der Beurteilung des Klinikers variabel, der die folgenden Kriterien verwendet: den Verabreichungsweg, die Behandlungsdauer, die Größe und den Zustand des Patienten, die Wirksamkeit des Wirkstoffs sowie die Reaktion des Patienten.Eins wirksame Oosierungsmenge des Wirkstoffs kann somit durch den Kliniker bestimmt werden, der sämtliche Kriterien in Betracht zieht und für den Patienten die bestmöglichste Beurteilung trifft.
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Claims (9)

Dr. F. Zurnstein sen. - Dr. E: Assm&nn - Dr. Pt. Köeiiigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-!ng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumste-i jun. i- PATE NTA N WA LTE 80OO MCj-ichen 2 · Bräuhausstraße 4 Telefon SammelNr. 22 5341 · Telegramme Zumpat -Telex 529 979 Cae 3670 B 14/10/We Patentansprüche
1. 2-R-6-PY-3(2H)-Pyririazinon der Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit ein oder zwei niedrig-Alkylsubstituenten bedeutet und R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 .worin .PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyrid-"-nyl ist.
3. Verbindung c,tmäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff, Methyl. Äthyl oder Hydroxyäthyl ist.
4. 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazineη oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon.
5. 6-(4-Pyridinyl)-3-pyridazinol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssaiz hiervon.
6. 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon Oder ein pharmazeutisch verträgliches oäureadditionssalz hiervon.
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7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche/ dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes -2-R-4,5-Dihydro-6-PY-3 (2H)-pyridazinon mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt.
8.Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,daß die
Umsetzung durchgeführt wird, indem man 2-R-4,5-Dihydro-6-PY-3f2H)-pyridazinon mit Brom in Essigsäure erhitzt.
9. Cardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der Herzkontraktilität, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger und als Wirkstoff eine wirksame Menge einer cardiotonischen Verbindung gemäß einer, der Ansprüche 1 bis β, oder hergestellt gemäß Anspruch 7 oder 8.
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