NL8004147A - 4-naftyloxypiperidinederivaten. - Google Patents

Description

’ I

'v \4 '♦'· - « U-naftyloxypiperidinederivaten 2-e uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van k-naftyloxypiperidiner. en werkwijzen voor de bereiding daarvan. Meer in het hij zender heeft de uitvinding betrekking op nieuwe k~naftylcxypiperidinen, die gebruikt kunnen worden 5 als chemische tussenprodukten en de N-(ω-benzoylakyl) en N-'cj- hydroxy-w-fenylalkyi)derivaten daarvan, die gebruikt kunnen werden als neuroieooische kalmerende middelen, waarvan het gebruik reen aanmerkelijke extrapyramidaie neveneffekten veroorzaakt.

1 -fenvl-u— (oioerid-1 -vl' alltancner. vormen ea« 10 belangrijke klasse van kalmerende middeienveor het centrale zenuwstelsel. Verschillende verbindingen van deze klasse worden bijv. vermeld in de Amerikaanse cctrccischriften 3.-?3 .pt “, 3.31^.2^0, 3·5T-.S10, 3·Βι6>33, '.tPd.tcT en 3.3Ct,3-2. Ofschoon verbindingen van dit type dikwijls een krachtige anti-psychotische werkin» 15 bezitten, is hun gebruik benerkt door het optreden van ernstige extrapyramidaie neveneffekten en voorbijgaande hypotensie.

Er is nu gevonden, dat de nieuwe ü-VU-naftyi-oxypiperid-1-yl)-1-fenylalkanonen en de overeenkomstige naftyioxy-*-fenyl-1-piperidinalkanolen volgens de uitvinding een krachtige 20 anti-psychotische werking vertonen zonder dat ze aanmerkelijke extrapyranidaie nevenwerkingen opwekken en ^et weinig invloed op de bloeddruk.

Nieuwe verbindingen met formule 1, waarin n een geheel getal is van 2-5, R waterstof, halogeen, een alkyl, 25 alkoxy of tnflourmethylgroep is, waterstof, halogeen, een alkyl of alkoxygroen is en Z een carbonyl of hydroxvrethyleen- o Λ Λ A i A 7 - 2 - ♦ * groep is zijn bruikbaar als anti-psychotisch middel. Deze anti-' psychotische verbindingen kunnen worden bereid uit tussenproduk-ten met formule 2, waarin ?-2 waterstof, een korteketenalkyl of fenyl(korteketenalkyl)groep is en R de bovenstaande betekenis 5 heeft. Verbindingen met formule 2 zijn eveneens nieuwe verbindingen en maken deel uit van de uitvinding. Ook heeft de uitvinding betrekking op de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met formule 1 en formule 2 en afzonderlijke optische isomeren van de verbindingen met formule 1.

10 Tot de verbindingen met formule 1 behoren «>-_/ 1-(1- en 2-naftyioxypiperid-1-yl)_7-1-(k-gesubstitueerde) fenyl-1-alkanonen met formule 3, en (1 — en 2-naftyloxy ge substitueerde )fenyi-1-piperidinalkanoien met formule k, waarin η, P. en R de bovenstaande betekenis hebben, de afzonderlijke 15 optische isomeren daarvan en de farmaceutisch aanvaardbare zuur-addit i e zout en daarvan.

De uitdrukking "alkyl" wordt hierin gebruikt met betrekking tot rechte en vertakte ketenalkylgroepen met 1-k koolstofatomen. Voorbeelden van alkylgroepen zijn'methyl, ethyl, 20 propyl en tert.butyl. "Korteketenalkyl" betekent in deze beschrijving een rechteketenalkylgroep met 1-3 koolstofatomen. De uitdrukking "alkoxy" heeft in deze beschrijving betrekking on rechte-of vertakteketenalkoxygroepen met 1-k koolstofatomen. Voorbeelden van alkoxygroeten zijn methoxy, ethoxy en isopronoxy. Halogeen 25 betekent in deze beschrijving fluor, chloor of broom.

De substituent P kan on iedere nlaats in het naftaleenringsysteem zitten met uitzondering van de plaats, die wordt ingenomen door de piperid-k-yloxysubstituent.

Voorkeursuitvoeringen van de uitvinding zijn 30 verbindingen met formule, waarin Z een carbonylgroen is; ook wordt de voorkeur gegeven aan uitvoeringsvormen van de uitvinding·, waarin n gelijk is aan 3.

Verdere voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding zijn verbindingen met formule 1, waarin P waterstof of 35 halogeen is. Voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding zijn ook 8004147 1 * verbindingen ret formule 1, waarin P.^ een halogeen en in het bijzonder fluor is.

Voorbeelden van verbindingen ret formule 1 zijn: 5 (1 -naftyloxy )t>inerid-1 -yl_7-1 - (k-fluorf enyl )butaan-1 -on, U—(2-naftyloxy )piperid-1 -yl_7 -1 - (k-fluorf enyl) -butaan-1 -on, (6-chloor-2-naftyloxy)piperid-1-yl_7 -1-(--fiuorfenyl)butaan- 1-on, 3-/ U-(5-rethoxy-1 -naftyloxy'ninerid-1 -yl 7-i-{h-chloorfenyl) 10 pronaan-1-en, k—/ U_ f 2—naftylox*' foinerid—1 — vi/— ( reohvlfenvl' —butaan— 1 —or 5~/ i — methyl—2—naftyhyicxy }oioerid-1 —vl7— 1 — (-—sthcxyf enyl) pentaan-1-on, t-/_~4-(3-!r.ethoxy-2-naf thyloxy )piperia-1 -yi7 -1 -f enyl-but aan-1 -on, 15 5-fluor-1 -naf thyloxy /piperid-1 -yi7 - 1 - (--fluerfenyl} hexaan-1-on, (2-trifluornethyl-1 -nafthyloxy ) piperid- * -y 1/ -1 - (1-broor.f er.yl) butaan-1-on, k-(1-nafthyloxy)-«-(1-fluorfenyi}-1-piperidinebutanol, 20 (2-nafthyloxy)hj-(1-fluorfenyl}- > -piperidir.ebut ar.ol, 1— (ii_t ri f luo rr.et hvl -2 -naf t hvlc xy' — cc— f snvl— 1 —oiTsridinebutancl, h-f ^—327007”·“^ —Π 3.^^/^771.02^-7-' —Ci— f* -* —CÏ’CCr’f'SilV*!.) — 1 ^IHSOTOp 9.110^ U- (T-isopropyl-1 -nafthyloxy) luorf enyl )-1 -riperidinepentanoi, (3-ethoxy-2-nafthyloxy }-&-( U-r.ethoxyfenyi )-1-pineridinecutanol, 25 ^-(2-nafthyloxy-«-(^-ethylfenyl)-i-piperidinehexanol, k- (8-fluor-1 -nafthyloxy)-®- (b-fluorfenyl)-1 -pineridinebutanol, en U-(2-methyl-1-nafthyloxy }-#-(fenyl)-1-piperidinebutanol.

De uitvinding heeft ook betrekking on de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen net 30 formule 1, die eveneens werkzaam zijn als anti-psychotica. Geschikte zouten zijn de zouten van anorganische zuren, zoals zoutzuur, broonwaterstofzuur, zwavelzuur en fosforzuur·, carbonzuren, zoals azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, melkzuur, pyrodruiven-zuur, malonzuur, barnsteenzuur, fumaarzuur, apueizuur, vijnsteen-35 zuur, citroenzuur, ascorbinezuur, maleinezuur, hydroxymaleinezuur, 8004147 - k - dihyxroxymaleïnezuur, benzoëzuur, fenylazijnzuur, k-aminobenzoë-zuur, k-hydroxybenzoëzuur, anthranilzuur, kaneelzuur, salixylzuur, aminosalicylzuur, 2-fenoxybenzoëzuur, 2-acetoxybenzoëzuur en amandelzuur; en sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, 2-hydroxy-5 ethaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur.

Nieuwe tussenprodukten voor de bereiding -an verbindingen net formule 1 zijn verbindingen net formule 2, waarin R de bovenstaande betekenis heeft en R2 waterstof, een korteketen-alkyl of fenyl(korteketenalkyl)groep is, alsmede zuuradditiezou-10 ten daarvan. Voorkeursuitvoeringsvormen van verbindingen met formule 2 zijn verbindingen waarin R^ waterstof, een methyl of fe-nylmethylgroep is en de verbindingen, waarin R waterstof of halogeen is.

Voorbeelden van verbindingen met formule 2 15 ziJn: k-(1-nafthyloxyJpiperidine, k-(2-nafthyloxy)piperidine, k- (6-chloor.-2-naf thyloxy Jpiperidine, U-(5-methoxy-1-nafthyloxy Jpiperidine, 20 k-(1-methyl-2-nafthyloxyJpiperidine, k-(5-methoxy-2-nafthyloxy Jpiperidine , k-(5-fluor-1 -nafthyloxy Jpiperidine , 4-(2-trifluormethyl-1-nafthyloxyJpiperidine, h-(6-broom-2-nafthyloxyJpiperi dine, 25 k-(7-isopropyl-1-nafthyloxyJpiperidine, H-(H-trifluormethyl-2-nafthyloxyJpiperidine, k-(3-ethoxy-2-nafthyloxyJpiperidine, k-(8-fluor-1-nafthyloxy Jpiperidine, U-(2-methyl-1-nafthyloxy Jpiperidine, 30 1-methyl-1*-(1-nafthyloxy Jpiperidine, 1-methyl-^-(6-chloor-2-nafthyloxyJpiperi dine, 1-methyl-^-(1-methyl-2-nafthyloxyJniperidine, 1-methyl-H-(li-trifluormethyl-2-nafthyloxy Jpiperidine, 1-ethyl-k-(5-fluor-1-nafthyloxy Jpiperidine, 35 1 -methyl-it-i 7-isoprcpyl-1 -nafthyloxy Jpiperidine, 8004147 - 5 - ♦ * 1-propyl-k-(8-methoxy-2-nafthyloxy)piperidine, 1 - (fenylmethyl) -k- (2-nafthyloxy )piperi dine, 1-(2-fenylethyl)-U-(5-methoxy-1-nafthyloxy)piperidine, 1-(fenylmethyl)-k-(2-tri fluormethyl-1-nafthyloxy)piperidine, 5 1-(fenylnethyl)-U-(6-broom-2-nafthyloxy)piperidine, 1-(fenylnethyl)-h-(3-ethoxy-2-nafthyloxy)piperidine, 1-(3-fenylpropvl)-^-(S-fluor-1-nafthyloxy)piperidine, en de zuuradditiezouten daarvan.

De nieuwe verbindingen ret ferrule 1 zijn TO anti-psychotische niddelen, die gebruikt kunnen worden cij toediening alleen of in de vorm van farmaceutische preparaten, die de nieuwe verbindingen bevatten desgewenst in combinatie met een farmaceutische drager, als neuroieptische kalmerende middelen bij warmbloedige dieren. Neuroieptische kalmerende middelen zijn 15 bruikbaar voor de behandeling van natiënten, die psychosesymrtc-men vertonen, zoals schizofrenie of hevise ansst, opwinding of aggressiviteit. Dergelijke middelen hebben een kalmerende werking op de psychomotorische aktiviteit, en veroorzaken een toestand van algemene rust bij de patiënt zonder slaap te verwekken.

20 Patiënten, die geschikt zijn voor behandeling met anti-psychotische preparaten, die verbindingen met formule 1 bevatten, zijn warmbloedige dieren, zoals vosels, bijv. kalkoenen en kinnen, en zoogdieren, bijv. muizen, ratten honden, katten, paarden, varkens, vee, schapen en mensen.

25 Farmaceutische nreparaten, die verbindingen met formule 1 bevatten, kunnen in vaste of vloeibare vorm zijn, zoals tabletten, capsules, poeders, oplossingen, susnensies, of emulsies en kunnen oraal parenteraal, bijv. intraneritonaal, intramusculair of subcutaan, of plaatselijk, bijv. transdermaai 30 of transmucosaal, worden toegediend. De hoeveelheid, die een werkzame hoeveelheid van de nieuwe verbinding bevat, als verschaft in een eenheidsdesering en de aard en de hoeveelheid van de farmaceutische drager variëren binnen ruime grenzen afhankelijk van de aard van het farmaceutische prenaraat en het lichaams-35 gewicht van de te behandelen leden uit de patiëntenpopulatie.

Aon i147 - 6 -

De behandeling van een patiënt, die gekalmeerd moet worden moet 0,002-100 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag verschaffen om de gewenste kalmerende werking te bereiken. Voor een menselijke patiënt wordt deze mate van kalmering bereikt door middel 5 van een anti-psuchotisch preparaat in de vorm van tabletten, die 0,2-200 mg van de aktieve verbinding bevatten en een geschikte farmaceutische drager, die 1-U keer daags worden ingenomen.

Kleine eenheidsdoseringen zijn nodig voor het bereiken van een vergelijkbare neuroleptischewerking bij kleinere diersoorten.

1C De verbindingen met formule 1, samen ret ge schikte farmaceutische dragers, kunnen in de vorm zijn van een vaste eenheidsdosering, zoals tabletten, capsules en noeders, in de vorm van een zetpil of ingebed in een polymeermatrix. Bij de bereiding van vaste eenheidsdoseringsvormen kan het gewenst zijn 15 de te gebruiken verbinding te mikroniseren. In vaste eenheidsdoseringsvormen kunnen de verbindingen worden gekcmbineerd met gebruikelijke dragers, bijv. bindmiddelen, zoals acacia, maïszetmeel of gelatine; splijtmiddelen, zoals maïszetmeel, guargom of alginezuur; smeermiddelen, zoals stearinezuur of magnesiumstea-20 raat; en inerte vulstoffen, zoals lactose, sucrose of maïszetmeel.

De verbindingen met formule 1 kunnen ook worden toegediend als vloeibare suspensies of oplossingen met gebruik van een steriele vloeistof, zoals een olie, water, alkohol of mengsels daarvan, met of zonder toevoeging van een farmaceutisch 25 geschikt oppervlakaktiefmiddel, suspensiemiddel of emulgator, voor orale, plaatselijke of parer.teraie toediening.

Veer vloeibare preparaten kunnen de verbindingen met formule 1 geschikt worden geformuleerd met olie, bijv. gefixeerde oliën, zoals aardnootclie, sesamolie en olijfolie; 30 vetzuren, zoals oliezuur en isostearinezuur; en vetzure esters, zoals isopropyimyristaat en vetzuurglyceriden; met alkoholen, zoals ethanol, isonropanol en oropyleenglycol; met water, of met mengsels daarvan.

Aardncotolie en sesamolie zijn in het bijzon-35 der bruikbaar bij de bereiding van formuleringen voer intramuscu- 8004147 Μ * rr laire injektie. Oliën kunnen ook worden gebruikt bij de bereidinr van formuleringen van het zachte gelatinetype en zetpillen. T.'ater, zoutoplossing, waterige dextrose en verwante suikeroplossineren en glycerolen, zoals polyetfcyleenglycol, kunnen worden gebruikt bij 5 de bereiding van vloeibare formuleringen, die geschikt een suspen-siemiddel, zoals pectine, carboreren, methylcellulose, hydroxy-propylcellulose of carhoxymethylcellulcse kunnen bevatten, alsmede buffers en conserveringsmiddelen.

Als voorbeeld werd, bij toediening var.

10 (2-nafthyloxy )piperid-i -yl7- - (--fluorfenyl) but aan-1 -cn- bydrochloride intraperitonaal aan muizen in een dosering var. 2,Cc mg/kg, de totale toxiciteit van d-amfetarine voorkomen bij 59c van de muizen, die onderzocht werden volgens de methode als beschreven door J. Surn et al., Arch. Int. Pharmaccdyn. 11?, 2°C-15 295 (1955), waarmee de antipsychotische werkzaamheid wordt aan- getocnd, terwijl een doseringshoeveelheid van C,9d mg/kg van het bekende kalmerende middel chloorprcmazine nodig is om een dergelijke respons te bereiken. Op overeenkomstige wijze tonen verbindingen volgens de uitvinding neuroleptische werking door het 20 verhinderen van schadelijk gladstrijken bij muizen, die onderzocht worden volgens de methode als beschreven door Λ. kandel c.s.,

Fed. Proc., J£ (1, deel 1;, 2¾ (i$6c).

De neuroleptische sterkte van de verbindingen gaat gepaard met een verminderde neiging om extrapyramidale 25 nevenwerkingen te veroorzaken bij patiënten, die behandeld worden met een neuroleptisch werkzame dosering in vergelijking met bekende anti-psychotische middelen. Indikatief voor de verminderde extrapyramiöale werking van de verbindingen volgens de uitvinding was, bij introperitonale toediening van 2-nafthvloxy) 30 nyperid-1-yl7-1-(^-fluorfenyl)hutaan-1-onhydrochioride aan muizen, een dosering van 3^,0 mg/kg nodig om de gedragswerking van apomor-fine tegen te gaan bij 50¾ van de muizen, die onderzocht werden volgens de algemene methode als beschreven door P.A.J.Janssen c.s., in Arzneimittel-Forschung, J0, 1003 (I960), terwijl slechts 35 1,¾ mg/kg chloorpromazine nodig was om een dergelijke werking te a Λ Λ L 4 /. 7 -. - 8 - verkrijgen.

Verbindingen met formule 1 worden bereid door alkyleren van tussenproduktverbindingen met formule 2a, die verbindingen met formule 2 zijn, waarin Pg waterstof is en R de 5 bovenstaande betekenis heeft. Verbindingen met formule 2a worden zelf bereid door dealkyleren of debenzyleren van verbindingen met formule 2 b, waarin P^ een korteketenalkyl of fenyl(korteketen-alkyl)groep is en R de bovenstaande betekenis heeft, die v.rbin-dingen weergeeft met formule 2, waarin een korteketenalkyl of 10 fenyl(korteketenalkyl)groep is. Hieruit blijkt, dat alle verbin dingen met formule 2 bruikbare tussenprodukten zijn voor de farmaceutisch bruikbare verbindingen met formule 1. Verbindingen met formule 2 zijn eveneens bekend er. maken deel uit van de uitvinding .

15 Verbindingen met formule 2b worden bereid door reaktie van een 'T-gesubstitueerd-l-piperidinolzout met formule 5, waarin R? een korteketenalkyl of fenyl(korteketenalkyl)groep + ^ · · ...

is en M een alkalimetaalkaticn, zoals kalium, natriumcf lithium, is met een nafthylfluoride met formule f, waarin P de bovenstaan-20 de betekenis heeft, ten eir.de een 1-(korteketenalkyl) of 1-fenyl (korteketenalkyl)-ii-nafthylcxyniperidine met formule 2b te vermen. De verbindingen met formule 2a, waarin p£ waterstof is, worden bereid door dealkyleren van H-gesubstitueerde verbindingen met formule 2 b met behuln van een chloormierezure ester net formule 25 9, waarin 2,2,2-trichloorethyl; vinyl, gesubstitueerd vinyl, benzyl, gesubstitueerd benzyl cf cycloalkyl is, dat men laat reageren met de verbinding met formule 2b in aanwezigheid van een protonenopnemende verbinding ten einde een ’-(P^-oxycarbonyl)-*1-(nafthyloxy)piperidine met formule 7 te bereiden, waarin R. en a,.

30 de bovenstaande betekenis hebben en de P.-cxycarbonylgroen wordt verwijderd met behulp van een zwak reduktiemiddel, zoals zinkstof in azijnzuur of methanol, of door zure hydrolyse, zoals weergegeven in schema A.

ÏTafthaleenfluoriden met formule 6 zijn bekend 35 en kunnen worden bereid volgens uit de stand van de techniek be- 8004147 « > -ijkende methoden, bijv. zoals beschreven door T.·;.Adcock c.s., ir.

J. Am.Chem. Soc. 89 (2), 386-390 (1967) en in J. An. Chem. Soc. 98 (7), 1701-1711 (1976).

Piperidinolzcuten met formule 5 worden bereid 5 door het overeenkomstige 1-korteketenalkyl- of 1-fenvl(korteketen-alkyl)-^-piperidinol te laten reageren net een sterke base, zoals een alkalimetaalhydride, een alkalimetaalamide of alkylithium volgens algemeen bekende methoden. Het pioeridincizout wordt tot reaktie gebracht met het nafthyifiucride met formule 6 in aanve-10 zigheid van een polair, aprotisch oplosmiddel, bij een temperatuur van 50-200° C of bij de kooktemperatuur van het oplosmiddel gedurende 1-2h uur. 'C-eschikte oplosmiddelen zijn tetrahydrcfuran-, dimethoxyethaan, disrlyne, dicxan, hexamethylfosfortriamide, dime-thylaceetanide, dimethylsulfoxyde, 1-methyl-2-pyrroiidon, sulfo-15 lan en in het bijzonder dimethylformamide.

De reaknie vcrdt door verdunner, net staan gebracht en de verkregen H-gesubstitueerde verbinding met formule 2b of een zuuradditiezout daarvan vcrdt on gebruikelijke vijze geïsoleerd, bijv. kan het reaktiemengsei vorder, gefiltreerd en het on-20 losmiddel vorden verwijderd, waardoor het oredukt vcrdt geïsoleerd, dat dan door omkristalliseren wordt srezuiverd er. sredroemd. C-eschikte oplosmiddelen voor het omkristalliserer. zijn bijv. kerte-ketenalifatische alkoholen, zoals methanol, ethanol en isopropa-nol; ketonen, zoals aceton en butanon; esters, zoals ethvlacetaat; 25 koolwaterstoffen, zoals hexaan en combinaties daarvan.

Het aldus bereide 1-korteketenalkyl- of 1-fenyl(korteketenalkyl}-1i-nafthyloxypiperidine met formule 2b wordt dan tot reaktie gebracht met een ester van chloormierezuur in aanwezigheid van een aprotisch onlosmiddel en bij voorkeur eer.

30 zuuropvangend middel ten einde een carbamaat te vormen net formule 7, dat vervolgens wordt gesplitst, waardoor het overeenkomstige 1-ongesubstitueerde U-nafthyloxypiueridine met formule 2a wordt verkregen. Geschikte chloormierezure esters zijn verbindingen met formule 9, die P.^-oxycarbonylsubstituenter. verschaffen, die kunnen 35 worden afgesplitst van het stikstofatoom van de verbinding met 800 A 147 - . - 10 - formule 7 langs hydrolytische weg of onder reducerende omstandigheden, waarbij de nafthaleenring niet gehydrogeneerd wordt.

Tot dergelijke chloormierezure esters behoort de 2,2,2-tric'nloor-ethylester, die kan worden afgesplitst door reduktie met zinkstof 5 of door elektrolyse; de benzylester, benzylesters, die gesubstitueerd zijn door fenyl, methoxy, methyl, fenylazo, cyaan, broom of chloor, vinylesters en cycloalkylesters, zoals de cyclohexyl, cyclopentyl, adanantyl en isobornylesters, die kunnen worden afae-splitst door zure hydrolyse met behuln van een sterk zuur, zoals 10 zoutzuur of brocmvaterstofzuur, of deer middel van een zwak zuur, zoals triflucrazijnzuur, in een neschikt colosmiddel. (Thioormiere-zure esters, die geschikt zijn voor het verdringen van alkyl- en benzylsubstituenten uit tertiaire aminen en werkwijzen, die geschikt zijn voor het afsplitsen van de verschillende P^-oxycarbo-15 nylgroeten van het stikstofatoom worden beschreven door M.Bodanszky c.s., in Peptide -ynthesis, 2e uitg. (John Viiey and Sons), blz. 21-37 (^976) en in Amerikaans octrooischrift 3·925·9?1· De chloormierezuurester, waaraan de voorkeur wordt gereven voor het deaikyleren van verbindingen met formule 2, waarin een i’- 20 korteketenalkyl of f enyl( kort eketenaik.yl).groen is, is ?,2,2-tri-chloorethylchloorfcrmi aat.

Geschikte oplosmiddelen voor de reaktie van een N-gesubstitueerde verbinding met formule 2b met een chlcor-nierezure ester zijn anrotische organische oplosmiddelen, bijv.

25 ethers, zoals diethylether en tetrahydrofuran, aromatische koolwaterstoffen, zoals tolueen en benzeen, gechloreerde koolwaterstoffen, zoals chloroform, dichloorethaan en methyleer.chloride, of mengsels daarvan. Het bij voorkeur gebruikte oplosmiddel is methyleenchloride. De reaktie kan worden uitgevoerd in aanwezig-30 heid van een kleine hoeveelheid, bijv. 1-5 gev.f van de hoeveelheid van de verbinding met formule 2 b, van een protonenbindend middel, dat kan bestaan uit een anorganische base, zoals natrium-of kaliumcarbonaat, een sterke organische base, zoals triethyl-amine, of een mengsel daarvan. Het reaktienengsel wordt op een 35 temperatuur in het trajekt van 0° C tet de terugvloeitemneratuur 8004147 » - . -11- van het oplosmiddel gehouden gedurende 1-96 uur. Het aldus verkregen 1-(P.ji-oxacarbonyl)-U-nafthyloxypiperidine met formule 7 wordt geïsoleerd, bijv. door extraktie in een organisch oplosmiddel en verdampen van het oplosmiddel volgens algemeen bekende me-5 thoden en de P^-oxycarbonylgroep wordt afgesplitst met een geschikte methode.

In de voorkeursuitvoeringsvom van de uitvinding wordt een 1-korteketenaikyl- of I-feny1(korfeketenalky1)-gesubstitueerde verbinding met formule 2b onder terugvioeien ver-10 warmd in methyleenchloride met een geringe overmaat, bijv. 1,01- 1,3 equivalenten, bij voorkeur 1,1 equivalenten, aan 2,2,2-tri-chloorethylchioorformiaat in aanwezigheid van een srcrehoeveelheid van een protonenbindend middel gedurende 6-2^ uur bij een temperatuur in het trajekt van 15-^0° C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

15 riet produkt wordt in ether geëxtraheerd, gewassen met verdund zuur en in vakuün geconcentreerd. Het aldus gevormde 1-(2,2,2-trichlccr-ethoxycarbonyl)-^-nafthoxypiperidine wordt opgelost in een oplosmiddel, dat bestaat uit azijnzuur, waterige azijnzuur, een korts-ketenalkanol, zoals methanol, een waterige korteketenalkanoi en 20 bij voorkeur een mengsel van azijnzuur, water en een ether, zoals % , *-v tetrahydrofuran. 3i,j een temneratuur van 0-50° C, bij voorkeur ' kamertemperatuur, worden 1-5 equivalenten, bij voorkeur 2 equivalenten, zinkstof geleidelijk onder roeren toegevoegd en men laat de reaktie verlopen gedurende 1-6 uur tot de gasontwikkeling on-25 houdt. De oplosmiddelen worden verdampt en de H-ongesucstitueerde verbinding met formule 2a afgescheiden van de resterende zinkzou-ten door basisch instellen, extraheren in een organisch onlosmid-del, wassen ten einde wateroplosbare onzuiverheden te vervijderen omzetten in een wateroplosbaar zuuradditiezout, wassen met orga-30 nische oplosmiddelen ten einde neutrale organische onzuiverheden te verwijderen en opnieuw basisch instellen. De ’J-ongesubstitueer-de verbinding wordt omgekristalliseerd volgens gebruikelijke methoden, bij voorkeur in de vorm van een zuuradditiezout daarvan, uit geschikte oplosmiddelen, zoals alifatiscbe alkoholen, ketens»·.

35 esters en combinaties daarvan.

800 41 47 • * - 12 -

Vrije basen net formule 2, bereid volgens de hierboven beschreven methode, kunnen worden omgezet in de zuur-additiezouten door reaktie net een geschikt zuur volgens algemeen bekende methoden.

5 De verbindingen met formule 1 worden bereid door een piperidinederivaat met formule 2a, waarin waterstof is, te laten reageren met een kleine overmaat van een ’«j-halogeen-alkylfenylketon of een «-halogeen-l-fenyl-1-alkanol met formule ? in aanwezigheid van een overmaat van een zuuraccentor, zoals bijv. 10 natriumbicarbonaat, kaiiumbicarbcnaat, natriumcarbonaat of kaiiun-carbonaat, en desgewenst een kleine hoeveelheid kalium,]odide in een geschikt oplosmiddel. Desgewenst kunnen twee of meer equivalenten van het piperidinederivaat met formule 2 ten opzichte van de verbinding met formule 5 worden gebruikt in plaats van de mine-15 rale base zuuracceptor. me verbindingen met formule 1 ktinr.en cok worden bereid uit het zuuradditiezout van de verbinding met formule 2a, door het zuuradditiezout te laten reageren met een verbinding met formule 3 in aanwezigheid van ten minste 2 equivalenten van de mineralebasezuuracceptor. Het reaktiemengsel kan men bin-20 nen een breed temperatuurtrajekt laten reageren. In het algemeen wordt eenreaktietemperatuur van 20-18O'-' 0 gebruikt. Ie reaktie wordt uitgevoerd gedurende 1-U dagen, in welk tijdsbestek eventueel gevormd water kan worden verzameld. Als voorbeelden van geschikte oplosmiddelen voor deze reaktie worden genoemd tolueen, 25 xyleen, chloorbenzeen, methylisobutylketon en korteketenalifatische alkoholen, zoals ethanol, propanol en butanol.

ÏTa voltooiing van de reaktie wordt het produkt geïsoleerd met gebruikelijke middelen, bijv. kan het reaktiemengsel worden gefiltreerd en het oplosmiddel worden verwijderd, waar-30 door het produkt wordt geïsoleerd. In plaats daarvan kan het fil-traat worden behandeld met een etherische oplossing van een geschikt mineraal of organisch zuur, waardoor het overeenkomstige zout van het produkt wordt verkregen. Het ruwe produkt wordt afgefiltreerd, gezuiverd door omkristalliseren en gedroogd. C-eschik-35 te oplosmiddelen voor het omkristalliseren zijn bijv. korteketen- 8004147 - . - 13 - « » alifatische alkoholen, zoals methanol, ethanol en isopropanol; ketonen, zoals aceton en butanon; nitriien, zoals acetonitrile; en combinaties daarvan.

De algemene methode voor de bereiding van de 5 verbindingen met formule 1 kan worden weergegeven door schema 3, waarin n, R, en Z de bovenstaande betekenis hebben en halogeen een reaktief halogeen aangeeft, zoals broom, chloor of jood.

Verbindingen met formule 8 zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen worden bereid volgens de on zichzelf fceken-10 de methoden. Verbindingen met formule 8, waarin Z een groep 0=0 is, kunnen bijv. worden bereid door het geschikte w-halofreer.alka-noylhalogenide en een (gesubstitueerd)benzeen te laten reageren in aanwezigheid van een Leviszuur, zoals aluminiumchloride, of door een (b-gesubstitueerd)fenyiGrignardreagens te laten reageren met i5 een geschikt iu-halcgeenalkylnitrile. Verbindingen met formule 8, waarin Z een groep CFOH is, kunnen worden bereid door reduktie door middel van chemische reduktiemiadelen of katalytische hydro-genering van de overeenkomstige i-(U-gesubstitueerd}fenylH>J-halogeenalkancnen met formule 8, bereid op hierboven beschreven 20 wijze of doer reaktie van eer. ;l-gesubstitueerd}ferylGrirnard-reagens met een geschikt ω-halcmeenalkancl.

3-'^-nafthyloxypiperi d-1-yl y-l-fer.ylorcna-nonen, verbindingen met formule 3, waarin n gelijk is aan 2, ïrunnen ook worden bereid door een verbinding met formule 2, waarin 25 waterstof is, te laten reageren met een geschikt acetofer.cn en formaldehyde.

k-nafthyloxy-1-piperidineaikanclen net formule k kunnen worden bereid door reduktie van alkancnen met formula 3. Geschikte methoden voor het reduceren van ketoner. tot alkohc-30 len zijn uit de stand van de techniek bekend en hiertoe behoren katalytisch hydrcgeneren en reduktie met chemische reöuktiemidde-len.

Voor katalytische reduktie kan een keton ree formule 3 bijv. worden opgelost in eer. oplosmiddel, zoals azijr.-35 zuur, ethylacetaat of een korteketenalifatische alkohcl, zoals 8004147 - . - lit - methanol cf isopropanol en de oplossing wordt geroerd in aanvezig-heid van waterstof bij een druk van 1-1* at. en kamertemperatuur, d.w.z. 20-25° C, in aanwezigheid van een geschikte katalysator, zoals platina, platinaoxyde of rhodium, tot een equivalent vater-5 stof is verbruikt.

In plaats daarvan kan het keton met formule 3 worden gereduceerd door reaktie net een geschikt chemisch reduk-tiemiddel. Het keton kan bijv. onder terugvloeier. worden verhit in ether gedurende 1-5 uur net metaalhydride, bijv. iithiumalumi-10 niunhydride of diboraan, of tot reaktie worden gebracht gedurende een half uur tot 3 uur hij een temperatuur van 0° C tot de terug-vloeitenperatuur van een korteketenalifatische alkohol als cnlos-middel, zoals methanol of ethanol, net een metaalboorhydride, zoals natriunboorhydride of kaliurboorhydride, waardoor een alko-15 hol met formule 1* wordt verkregen. Andere reagentia, die geschikt zijn voor de reduktie van een keton tot een alkohol ligger, voor de vakman voor de hand.

9

Verbindingen met-formule 1, die bereid zijn in de vorm van vrije basen, kunnen worden omgezet in hun zuur-20 additiezouten door reaktie net een farmaceutisch aanvaardbaar zuur.

De optische isomeren van ontisch aktieve verbindingen met formule 1 kunnen worden gescheiden met behulp van ieder geschikt scheidend middel. De optische iscmeren var.

25 verbindingen met formule 1, waarin Z een hydroxymethyleengroep is, kunnen bijv. worden gescheiden door gebruik van een (+)- of (-)-dinafthylfosforzuurderivaat of een zout van dat derivaat en een optisch aktieve base volgens de methode als beschreven door R. Viterbo c.s., in Tetrahedron Letters, 1971 (1*8), hlz. 1*617-30 1*620.

De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

Voorbeeld I

lt-(2-nafthyloxy)-1-(fenylmethyl)nireridinehydrochloride 35 Aan een geroerde suspensie van 1,80 g (37,5 8004147 » I* - . - 15 - mmol) met pentaan gewassen 5C^-ige natriumhydridedisnersie en 50 ml droog dinethylformamide wordt onder argon een oplossing toegevoegd van k, 75 g (25,0 mmol) 1-?enylmethyl-U-piperidinol in 20 ml droog dimethylformamide gevolgd door een oplossing van 3,83g 5 (26,2 nrniol, 1,05 eq.) 2-fluornafthaleen in 20 ml dimethylformamide.

Het mengsel wordt 23 uur op 75° C verwarmd, afgekoeld, uitgegoten in ijswater en twee keer geëxtraheerd met ether. De extrakten worden gewassen met water en verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven magnesiunsulfaat en gefiltreerd. Het fiitraat wordt behan-10 deld met HCl/methanol en het verkregen i—(2-nafthyloxy)-i-{f«nyl-methyl)piperidinehydrochloride wordt orgekristelliseerd uit butanon/methanol. fmpt. 2^2-2^1° C Voorbeeld II

U- (1 -nafth?/'loxy) -1 -f enylmethylrineri dinehydroohlcride 15 Wanneer in de methode van voorbeeld I ’-flucr- nafthaieen gebruikt wordt in plaats van 2-flucrnafthaleen wordt U-(1-nafthyloxy)-1-(fenylrethyl)piperidinehydrochieride gevormd.

Smpt. 222-22h° c.

Voorbeeld III

20 k— ( 5-methcxv-1 —η&ίΐ'ηνίοχν) — * — * i'envLre't bv2_ * ' ?·**·* a TJanr*eer ι,η. ce mebbede van ^qc"" ^ ~ 5-methoxy-l-fluornafthaleen gebruikt wordt in riaats van 2-fiucr-nafthaleen wordt k—( 5-methoxy-1 -nafthyloxy )-'-{ f enylrethyl )o ireri-dinehydrochloride gevormd.

25 Voorbeeld IV

h-(^ -m.ethyl-2—nafthyloxy) -1 -rethylrirerid inehyd rochlcride

Wanneer in de methode van voorbeeld I 1-methyl-2-fluornaftha.leen wordt gebruikt in plaats van 2-flnor-nafthaleen en 1-methyl---pireridincl gebruikt wordt in plaats van 30 1-fenylmethyl-k-pxneridinol wordt k-( 1-methyl-2-na.fthylcxy ;-i- methylniperidinehydrochloride gevormd.

Voorbeeld V

l;-(li-trifluormethvl-2-r.afthylox:/)-1 -msthylnireridinolhr/drochlori de

Wanneer in de methode van voorbeeld I U-tri-35 fluormethyl-2-fluornafthaleen gebruikt wordt in ulaats van 2-fluor- o AO i 1 L 7 . , ' - 16 - nafthaleen en 1-nethyl-^-piperidinol gebruikt vordt in plaats van l-fenylmethyl-k-niperidinol wordt l-(h-trifluormethyl-2-nafthyl-oxy-1-methylpiperidinehydro chloride gevormd.

Voorbeeld VI

5 k-(5-fluor-1-nafthyloxy)-1-ethylnineridinehydrochloride

Wanneer in de methode van voorbeeld I 1,5-di-iTuornafthaleen gebruikt wordt in plaats van 2-fl .ornafthaleen en 1-ethyl-^·-piperidinol gebruikt wordt in plaats van 1-fenylmethyl-k-p ip e r i di no 1 wordt k - (5 - f luo r -1 - n af t hy lo xy) -1 -et hy lp i p e r i di n e -10 hydrochloride gevormd.

Voorbeeld VII

k-(2-naftnyloxyjoineridinehydrochloride

Aan een geroerde oplossing van ,6 g (Q,20U mol) k-(2-nafthyloxy)-1-fenylmethylpiperidine in 500 rl methyleen-15 chloride worden 37,0 ml (0,26? mol) 2,2,2-trichlccrethylchlocr-formiaat en ongeveen 2C0 mg kaliumcarbonaat toerevcegd. Fet mengsel wordt a-8 uur bij kamertemperatuur geroerd en uitgemoten in een volume ether en water. De organische x'ase vordt gewassen met verdund zoutzuur en waterig kaliumcarbonaat, gedroogd boven mac-20 nesiumsulfaai: en in vakuiim geconcentreerd.

Het verkregen l-(2,2,2-trichicorethcxycarbo-nyl)-k-(2-nafthyloxy)piperidine wordt opgelost in een mengsel van 250 ml azijnzuur, 250 ml tetrahydrofuran en 125 ml water. 28,5 g (0,^36 mol) zinkstof wordt in gedeelten toegevoegd onder roeren 25 en de exotherne reaktie laat men 2,5 uur verionen. Het mengsel vrodt afgefiltreerd en de co losmiddelen worden in vakuiim verwijderd. Het residu wordt verdeeld tussen ether en waterig natrium-hydroxyde en de organische fase vordt gewassen met water en meëx-traheerd met verdund waterig zoutzuur. De zuurextrakten worden ge-30 wassen met ether, basisch gemaakt met natriumhydroxyde en p-eëx-traheerd met ether en tolueen en de organische oplossinm wordt gewassen, gedroogd boven nagnesiumsulfaat en in vakuüm geconcentreerd, waardoor 2-nafthyloxy )piperidine, dat weer wordt opgelost in ethanol/ether en behandeld wordt met droog HC1 en het 35 hydrochloridezout wordt omgekristalliseerd uit butanon/methanol.

^ 800 Λ 147 - 17 -

Smpt. 229,5-231,5° C.

Voorbeeld VIII

U-( 1-hafthyloxy )uineridinehydrochloride

Wanneer in de irethode van voorbeeld ,7TI 5 nafthyloxy)-1-?enylrethyi}piperidine wordt rebruikt in ulaats van U-(2-nafthyloxy)-1-fenylirethyI)pireridine wordt *'l-( l-r.afthylcxy }-piperidinehydrcchloride -evorr.d.

Voorbeeld IV

v*·' ν»τνΆ'ί- ^ "-y 1 q >/*+ Τ'* Τ'^ v,G'n7,]'y,r'.r,r'' C

1 Q * r> .-V Λ '"‘^VrOC0 ’/O ** "r"**"T” V __ V. —.

yQ wa*· V» - - ^ —^ O V» - r "* o-, v^r ^ V\v’ -s ^ *-λ Ί-ΓΓ' ^dT /* -ν' rlaats ‘van --*,2-n?.f'tbvlo.v"r) —1-,i'‘3n'rlretb.yl'rireriiir.e wordt - - ” — . i r+ — . , , \ · · , y -v»n y ’ Trtwft-i· *--ƒ — —τ-> G — »-*»» /-» v*·* "ifi ;—O **>-·, Y»tv --τ Y-~< £ -v»V a o ^ o ,<r 1 ^ li—. ' ” — **_ "* —>>" f> ^^-r-- ^ - τ'λυ*"· ^ ^''Ύ ^

Wq Τ' *" 0 Λ Υ* » Τ*Λ τηα“"^Γ *ν Ώ ^·»3 'TC^*'·'120! Ζ. ΨΨ"~~ . . _ fluor-1-narthyloxy} - · - ethyloiteridine wordt rebmikt in rlaats V?n Ü— ) ^ 79 ^ ^ "V _ ^ V**r — I — . " ΛΤ'»·· TviCit- v>-r^ 1*’ y»0>*’ ΜΔ τ.*Λ·ν*^**· tl — i — rsiItbYlcxv > o i. ^ θ 2*2 ^ 2. η Λ r*d,Fo Y*’·*' ~

20 Voorbeeld XI

^ τ -η» ¢5 V» /«* Ty· * * r-» ?-· —'* V* t * ^ " *>*«< *» ,τ τ -4·· v* τ *,.·.» ,«5 -v» 1 * * *- y _ ^ ' ( / _ , -Λττ --tt' τ y τ * yyy »f v* y -T »vit" <*> .1«« ·' ,. r+i r\ ·** «·* —> . τ xy-1 -nafthyloxy)-1 - ·' f enyirethyl ;r inert dine in *t r b * ,2-di chloor-β"νΠ8,3.η vordis ίτ^ΐ^χ^"*X s.cin e^r c^lcsoZ-G^* 25 van op mol vinylchlocrf'orriaat in pl —1 1 ,5-dichlccrethaan en het renp-sel wordt 1i uur bi,i kar.erter.reratu’jr werterd en in vakuür core er ”C rö6 ^d. * po^ 3.1 dus Terkrepen 5“,r’'^Tbox"r/’—1,“r9.f,b^vlcy,*ri,,“ 1 — (f'gnvloxy’Gnirbcn"*-''! yrireridine 7*70rdT 2 ’j.'^.r yen -^r ’m"n2 Ir ^e^rorcl ?0 p-eroerd ? v3,srdoor 1—(^ o jor_· ^ “Γ. ^ d"t ‘"vlc'cv' ^ r £ r cri c Ir er v^^ocr lor i. *“ de wordt verkreren·

Voorbeeld XII

L_{ 1 —τη^τ^vl—rr*^*^‘v^ τΛν»·*^TT'^e^Td'’ ηΛ*Λvd^οΛ^"* ^43 '’arreer m de retbode ver voorbeel'i X"" ^ * — 35 v β T h y 1—2 - r 8. f t h y 1 o xy j — 1 -reTry^lrireridire tot reakoie wordt rsbraert \ 8004147 ¥·.

- - met benzylchlocrformiaat levert bet gevormde 1-( i-methyl-n-na^trvi-oxy)-1 _(fenylr.ethoxycarbonyl }piperidine bi.j hydrolyse l-Ci-methvl- 2- nafthyioxyJnioeridinehydrochloride.

Voorbeeld XIII

5 1-/~*U- (2-nafthyloxv)-1 -oineridyl7- 1_-fer.yl-1 -butanonhydroch.l nn' ^

Sen colossi ns: van 5,67 g (25 mol) Ii—(2— nafthyicxy)ciperidine, 5,0 p (27,1 mol) 1-chloor-1 -fenyl-1 -cuta-non, 0,1 g kaliumgcdide en 1,5 p kaliumhicarhonaat in 100 ml tolueen vordt l" uur onder roeren verhit op eer. stoombad. Pet 10 mengsel vordt verdeeld tussen ICO m noeveelheden mehhvieer.c^i ride/ether en water en de organische fase vordt gedroogd coven MgSOj,. Zen oriossir.g van een overmaat HCl in ether vordt toec·®-voegd en het gevormde neerslag vordt omgekristalliseerd uit mt'^a-nol/butanon, waardoor 1- (2-r.afthy lore/-1 -oiperidyl )-1 -fenyl-1 -15 but anonhydro chlo ride vordt verkregen.

Voorbeeld XIV

1-7'” 1- (2-r.afthylor'/) -1 -rloeridyl J -1-( 1-f lucrfenyl) -1 -cut anenhvd-n -chloride

Vaaneer in de methode volgens voorbeeld XIII 20 l-chiocr-l-(l-fiucrfenyl)-1-butanon gebruikt wordt in nlaats van l-chlcor-1 -fenyl-1 -cutanon vordt 1-V“l-' 2-r.afthyioxy)- ’ -rireridv' 7-1 _(α-fiuorfenyl)-1 -butanonhydrochloride gevormd. f-mrt. 2i°-221,5° C.

Voorbeeld XT’ 25 l-/~l-( l-nafthylor.')-1-citieridyl7-i-(l-fluorfgr.vl )-1-bnt,an.onhvdro- chloride

Vaaneer m de irethede van voorbeeld XIII 1-chloor-1-(1-fluorfenyl)-1-butanon gebruikt vordt in nlaats van 1-chloor-1 -fenyl-1-hutanon en 1-( 1-nafthyloxy)r»ioeridinehydrochlo-30 ride gebruikt vordt in nlaats van U-(2-nafthyloxy)-nineridine-hydrocnloride vordt 1-Λ1- (1 -nafthyioxy)-1 -niperidyl?-1 - (flucrfenyl )-1-butanonhydrochloride gevormd, smnt. 220-222,5° C.

Voorbeeld X'v.

3- /“l- (5-methoxy-1 -nafthvloxy) -1 -nineridvl?-1 - (1-cfoorfenyl)-1 -35 nronanonhydrochloride ζ0Ί 78004147 «. » - 1Q -

Wanneer in de methode van voorbeeld UTT li_ (5-methoxy-1 -nafthyloxy )piperidinehydrochlcri ie wordt gebruikt in plaats van U-(2-r.afthyloxy)piperidinehydrochloriie en 3-chloor-1-(k-chloorf enyl)-1-propanon gebruikt wordt in plaats van ^-chloor-5 1-fenyl-1 -butanon wordt 3-/ k- (5-methoxy-1 -nafthyloxy)-1 -riperi- dyl7-1-(^-chlocrfenyl)-1-propanonhydrochloride verkregen.

Voorbeeld XVII

5—/ ~U— (2-r.afthyloxy) -1 -nineridyl 7i-r.ethylfer.yl} -1 —rer.t ancn-hvdrccriori 'i.s 10 Wanneer ii: ie rethcie van voorbeeld ’C1I 5- chloor-1-(1-methylf e nyl)--nentancnhydrochloride wordt gebruikt in plaats van k-chlcor-1-fenyl-"-cutanor. wordt 3-_^ --^2-naftηνίο xy ) -1 -niperidyl7-1 - (li-m.ethylf enyl) -1 -pentancnhydrcchloride ge— vorm.d.

15 Voorbeeld XVIII

li-/ '-"ethyl-l-nafthylzyy)-~ -nineridyl »-fluorfery1 --- butanon

Zen ouiossir.g var 3 »**7 s? ^12,3 mmcl) 1—/' — nethyI-2-nafthyiexyjnineridine , 2,6?. ~ [3 ,' mmol) k-chloor-’- 20 («—fluorfenyl)-l-tutar.cn, 5,2 g (52 mm.ol' kaliurbicarrcr.aat en een snuifje kaliumjcdide in n.' ml tolueen wordt onder terurvlceien gedurende 3o uur verwarmd. Zet mengsel wordt verdeeld tussen tolueen en water en de organische fase wordt met verzadigde zoutoplossing gewassen, gedroogd teven iragnesiursulfaat en in vakuur 25 geconcentreerd, waardoor 1-/_ l-(1-methyl-2-nafthyloxy)-1-riperi-dyl_7-1-(^-fluorfenyl}-1 -butanon wordt verkregen.

Voorbeeld XIX

6-7“1- (h-tri fluornethyl-2-nafthyloxy) -1 -r jmeri dyl 7-1 - (i-metho xy-fenyl)-1-hexanon

30 Wanneer in de methode van voorbeeld XVIII

b-(U-trifluornethyl-2-na?thyloxy )-niperidine wordt gebruikt in plaats van l*-( T-nethyl-2-nafthyloxy Jpiueridine en 6-broom-1-(l- m.ethoxyfenyl)-1-hexanon gebruikt wordt in plaats van k-chloor-1-(U-fluorfenyl)-1 -butanon wordt 6-_/ 1- (li-trifluormethyl-2-nafthyl- 35 oxy) -1 -oineridyl7“l-(k-inethoxyfenyl) - 1-hexanon verkregen.

i _* y 8004147 - 20 -

Voorbeeld XX

ot-(ί-fluorfenyl )-k-( 1-methyl-2-r.afthyloxy )-1-niueridinebutanol

Wanneer in de methode volgens voorbeeld XVIII U-chloor-1-(k-fluorfenyl)butanol gebruikt wordt in plaats van h-chloor-l-^-fluorfenylM-butanon wordt a-(li-fluorfenyl)-M 1-methyl-2-nafthyloxy)-1-piperidinebutanol verkregen.

Voorbeeld XXI

<x-fenyl-ii-(5-fluor~1-nafthyloxy )-l-pineridineproOanol

Wanneer in de methode van voorbeeld XVIII U-(5-fiuor-1-nafthyloxy)niperidine wordt gebruikt in plaats van (1-methyl-2-nafthyloxy)piperidine en 3-brccm-1-f enylnrcpanol gebruikt wordt in plaats van H-chiocr-1-(^-fluorfenyl)-1-butancn wordt a-fenyl-k-( 5-fluor-"!-nafthyloxy )-1-?iperidineprocanol verkregen .

Voorbeeld XXII o --- 3-/ U—(5-methoxy—’-nafthyloxy)-1 -cineridyl/-1 -'i—fluorfenyl / - *-nronancn

Een mengsel van 25 ,5 g (0,1 mol) h-(5-mathoxv-1-nafthyloxy/piperidine, 9 g (0,3 mol) parafromaldehyde en 13,B g „„ (0,1 .’nol) h'-fluoracetofenon in 100 ml isopropanol, dat 2 druppels geconcentreerd zoutzuur bevat, wordt 2'a uur onder terugvlceier verwarmd. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt geconcentreerd tot omstreeks 100 ml en gekoeld. Het verkregen neerslag wordt omgekristalliseerd uit ethanol, waardoor 3-/_ k-(5-2^ m.ethyl-1-nafthyloxy )-piperidyl7-1-(k-flucrfenyi)-1-nropanon wordt verkregen.

Voorbeeld XXIIT

0t— (U—fluorfenyl )-1-( ?—nafthvlcxy )-l-nineridinebutancl

Aan 8,0 g (0,02 mol) k-/“U-(2-nafthyIoxy)- 1 -nineridvl7-1 -(h-fluorfenvl)-1 -hutanonhydrochlcride in 5O ml 30 “ — methanol werden 1,1 g (0,0? m.cl) nat ri unmet h ano 1 aat toe gevoegd en daarna 2,7 g (0,05 mol) kalium.bocrhydride en het mengsel wordt 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De methanol wordt onder verlaagde druk op een stoorbad verwijderd, waarna 50 ml 10;w-ire natriunhydrcxyde worden toegevoegd. Het mengsel wordt 15 min.

800 4 1 47 - 2· “ geroerd en 100 ml chloroform worden toegevoegd. Het roeren vcrdt een half uur voortgezet. De chiorofcrrJLaag wordt afgescheiden en gecombineerd r.et twee 25 mi chioroformextrakten van de waterige fase, gewassen vet water en met verzadigde zoutoplossing, gedroogd 5 boven r.agnesiunsulfaat, afgefiltreerd en geconcentreerd tot een vaste stof. Fet vaste «ateriaal wordt cmgekristaliiseerd uit ethanol/water, waardoor o<-(h-flucrfsriyl)-b-f2-oafcnyicxy)-l-piperidinebutaucl wordt verkregen.

Voorbeeld XXTV

10 « - (1-methoxyfer.vl) -1- (1-tri fiucrmeohyl-2-nafthyloxy '· -1 -rineridir.e-hexanol

Fanneer in de reohode van voorbeeld TXT II (b-trif luomethvl-2-naft hylcxy' -1-oi^eridvl/-1 -'' ^-"ethcxy-fenyl)-1-hexanonhydrochloride wordt gecruikt m nlaats van i— 15 2-nafthylcxy;-1-oireridvl7-"-C —flucrfenyl-"-butanon wordt ^i*. {x^n^^nvl) —1—(o ucmethvl*· 1 —nafthvlcxv ] — "—rmeridire— hexanol verkregen.

Voorbeeld XXV Tabletformulering 20 Ten voorbeeld van een representatieve tablet— formulering van een aktieve verbinding vciger.3 de uitvinding is als volgt: oer tablet (a) U-/“(2-nafthyloxy) -1 -oiperidyl7-1 - i “-flucr- 25 fenyl)-1-butanonhydrochioride 25,0 ng (b) Tarwezetmeel 3,5 mg (c) Lactose 10,0 mg (.d) Magnesiumstearaat 0,5 mg

Een granulering, die wordt verkregen door 30 mengen van lactose met het zetmeel en gegranuleerde zetr.eelpasta wordt gedroogd, gezeefd en gemengd met het aktieve bestanddeel en magnesiumstearaat. Fet mengsel wordt samengeperst tot tabletten, die ieder 39,0 mg wegen.

Voorbeeld XXVI

35 Gelatinecaosuleformulering ^\,8O04 1 47 - 22 -

» J

Een voorbeeld van een samenstelling voor harde gelatinecapsules is als volgt: (a) !-/_-!;-·( 2-nafthyloxy) -1 -piperidy17-1 - (k-?luor- 5 fenyl)-1-t)utanonhydrochloride 10 (b) Talk 5 (c) Lactose 100

De formulering werd bereid door de droge poeders van (a) en (b) door een fijnmazige zeef te voeren en ze 10 goed te mengen. Vet poeder wordt dan af gevuld in harde gelatine-capsules met een netto vulgevicht van 115 mg per cansule. Voorbeeld XX7TI

In.iekteerbare susrensiefcrmulering

Een voorbeeld van een samenstelling voor een 15 injekteerbare susnensie is de volgende 1 mi ampul voor een intra- musculaire injektie.

• Gev.7 (a) U—/_ !i-(2-nafthyicxy)-1-niperidyl_7-l-fluor- fenyi)-1-butancn (deeltjesgrootte 10 /urn) 1,o 20 (b) PolyvinyIpyrro1idon (mcl.gew. 25.000 p c (c) Lecithine 0,25 (d) Water voer injektie ter aanvulling tot 100,0

De materialen(a) - (d) worden gemengd, gehomogeniseerd en afgevuld in 1 ml ampullen, die worden afgedicht 25 en 20 min. op 121° C worden verhit in een autoclaaf. Tedere arvnul bevat 10 mg per ml aan nieuwe verbinding ία).

M? 8004147

Claims (10)

1. Nieuwe 1-nafthylcxypiperidinederivaten met formule 1, waarin n een geheel getal is wan 2-5, p waterstof, halogeen, een rechte- of vertakteketenalkylgroet» met 1-1 koolstof- 5 atomen, een recht- of vertakteketenalkoxygroep met 1-1 koolstof-atomen of een trifluormethylgroep is, P.^ waterstof, hal een rechte- of vertakteketenalkylnroep met 1-1 koolstofatomen een rechte- of vertakteketenalkcxymroep met 1-1 koolstofatomen is en Z een carbonyl of hwdrcjcymethyleengroen is, een afzonde·*''·’* 10 isomeer of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 2. '·—nafth'rlc/pröit'eriiinederiwaat weimens conclusie 1, met het kenmerk, dat daartn Z een carbcnvlmrceo *« 3. 1-nafthyloxypioeridineieriwaat weimens conclusie 1, met het kenmerk, dat daarin n gelijk is aan 3· ip ï*a^ν'1 cone*" -rr»1 p*o—o daarin w een halogeen is. 5* ο.*·’'·*·**' CXVTT3^*1.γΛ*· conclusie 1, met het kenmerk, dat daarin fluor is. 20 o. u—— afthwlcx'/’ttrertdtne'leriwaaf wolme**^ een of meer wan re wec^^^an^e conclusies , —0— -o— >0——.^—> ^ ca— daarin ~ waterstof cf een h°iomeen is. 7. 1-nafthyloxwpiperidir.ederiwaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 1—/ 1—(2—rafthwloxw)—*— 25 piperidyl7-1-(l-fluorfenyi)-l-butanon is of een farmaceutisch aan-waardbaar zuuradditiezout daarvan. 8. l-nafthyicxyrineridinederivaat volmens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit l-£_l-(l-nafthyloxy)-'-piperidyl7-1-(l-fluorfenyl)-1-butar.on is of een farmaceutisch 30 aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

9· Werkwijze voor het verkrijgen van een kalmerende werking bij' een patiënt die daaraan behoefte heeft, met het kenmerk, dat men aan de patiënt een kalmerende hoeveelheid van een verbinding met formule 1, waarin n een geheel getal is van 35 2-p, H waterstof, halogeen, een rechte- of vertakteketenalkyl- * :ί * - I · Vl 8004147 - 2k - groep met 1-¾ koolstofatomen, een rechte- of vertakteketenalkoxy-groep met 1-¾ koolstofatomen of een trifluormethylgroep is, n1 waterstof, halogeen, een rechte- of vertakteketenalkylgroep met 1-¾ koolstofatomen of een rechte- of vertakteketenalkoxygroen met 5 1-¾ koolstofatomen is en Z een carfconyl of hydroxymethyleengroen is, een afzonderlijk optisch isomeer of esn farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, toédient.

10. Werkwijze volgens conclusie 0, met het kenmerk , dat men de verbinding toedient in een dosering van 0,002- 10 100 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag.

11. Werkwijze volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat men als werkzame verbinding ^_/ ^(2-nafthyl-oxy)-1-piperidyl7-1-^-fluorfenvl)-1-butanon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan gebruikt.

12. Werkwijze volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat men als aktieve verbinding k-/_ k-(1-nafthyl-oxy)-1-piperid.yl7-1-^-fluor?envl)-1-butanon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan gebruikt.

13· Farmaceutisch oreoaraat, met het kenmerk, 20 dat het een voor toediening geschikte hoeveelheid bevat van een ^nafthyloxyoioeridinederivaat met formule 1, waarin n gelijk is aan 2-5, F waterstof, halogeen, een rechte- of vertakteketenalkylgroep met 1-¾ koolstofatomen, een rechte-., of vertakteketenalkoxy-groep met 1-¾ koolstofatomen of een trifluormethvlproep is, ? 25 waterstof, halogeen, een rechte- of vertakteketenalkylgroep met 1-¾ koolstofatomen of een rechte- of vertakteketenalkoxyrroep met 1-¾ koolstofatomen is en Z een carbonyl of hydroxymethyleengroen is, een afzonderlijk optisch isomeer of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. 30 1¾. Anti-psychotisch nreparaat, met het ken merk, dat het een anti-psychotisch werkzame hoeveelheid bevat van een h-nafthyloxyrineridinederivaat met formule 1, waarin n gelijk is aan 2-5, p waterstof, halogeen, een rechte- of vertakte-ketenalkylgroeo net 1-h koolstofatomen, een rechte- of vertakte-ak 35 ketenalkoxvgroeo ret 1-¾ koolstofatomen of een triflucrmethvl- \ 8004147 - 25 - groep is, vaterstof, halozeer., een rechte- of vertaktekete»-alkylgroep ret 1-k koolsto fat oren of een rechte- of vertakt alkoxygroep ret 1-k koolstofatoren is en Z een carhonyl of hvdroxv methyleengroep is, een afzonderlijk optisch isomeer of een fa~ra-5 ceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

15. Preparaat volgens conclusie 13 of 1! rret hst kenr.erk. dat dit 0,2-200 rg bevat van de verbinding •'n eenheidsdoseringsvorr. . k-nafthylox:/pineridinederivaat ret e 10 2, vaar in ?. vaterstof, halo reen, een rechte- of v e r o ? > t e k e t e r »1 > ~ ’ greep ret 1-b koolstof atomen, een rechts- of vertakteketenalkoxr-. greep r.et i-u koolstofatcr.er. of een trifluorrethylrroen is «*> 3 > vaterstof, een korteketer.alkylrroen of een fenvl^korteketav,s' >-*' ' groep is, vaarin de kort ek et e n alkylgroen een rechte- of vertakr®^ 15 ketenalkylgroen ret 1-3 kcolstcfatoren is, of een zuur additie- daarvan. 17. k-nafthyloxyciperidinederivaat vol»ers conclusie 1c, ret het kenmerk, dat waterstof is. 18. ^-nafthyloxypineridinederivaat volders 20 conclusie 16, ret het kenrerk, dat eer r.ethvl of groen is. "t, ..-caithyLcxyrireridïnederivaat vcl~e-e een of resr van de conclusies 1^—18, ret het kenrerk. dat 0 vaterstof of halogeen is. 25 20. k-nafthyloxypineridinederivaat volgens een of neer van de conclusies 1o-T<, ret het kenrerk, dat ΰ waterstof is. 21. k-nafthyloxyrireridinederivaat volgens conclusie 16, ret het kenrerk, dat dit k-(2-nafthyloxy)-pineri-30 dine of een zuuradditiezout daarvan is.

22. U-nafthyloxypiperidinederivaat volgens conclusie 16, met het kenrerk, dat dit k_( 1-r.afthvloxy)--nineridine of een zuuradditiezout daarvan is. 23. k-nafthyloxynineridinederivaat volgens 35 conclusie 16, net het kenrerk, dat dit h-(2-nafthvloxv)-1 -lfewi- 1 ' “"Bl" *· w f -¾ V;,. ’ 8004147 - 2c - methyl)piperidine of een zuuracldïtiezout daarvan is. 2l. 1-nafthyloxypiperidinederivaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat dit l-(1-nafthyloxy)-1-(fenyl-methyl)piperidine of een zuuradditiezout daarvan is.

25. Werkwijze voor de bereiding van een l+-nafthyloxypiperidinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin n een geheel getal is van 2-5, 5 waterstof, halogeen, een rechte- of vertakteketenalkylgroep met 1-1 koolstofatomen, een rechte- of vertakteketenalkoxymroen met 10 1-1 koolstofatomen of een trifluorm.ethylgrcep is, 15 waterstof, halogeen, een rechte- of vertakteketenalkylgroep met 1-1 koolstof at omen of een rechte- of vertakteketenalkcxygroen met 1-1 koolstofatomen is en Z een carbonyl of hydroxymethyleer.groep is, een afzonderlijk optisch isomeer of een farmaceutisch aanvaard-15 baar zuuradditiezout daarvan bereidt, doordat men (o 1 on,, verbinding met formule 2a alkvle^—n met een verbinding met formule 8, waarin halogeen staat voor chloor, broom of jood ep η, P, en Z de bovenstaande betekenis hebben, in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een base 20 en desgewenst in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid kaliumjodide gedurende 2l-5n uur bij een temoeratuur van 20-l8C^ Z, of (b) wanneer 7. een hydroxymethyleengroen is, een verbinding met formule 1, waarin Z een carbcnylgroen is, 25 reduceert en (c) wanneer een farmaceutisch aanvaardbaar zout gewenst is, de aldus verkregen verbinding laat reageren met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur.

26. Werkwijze voor de bereiding van een 30 1-nafthyloxynineridinederivaat, met het kenmerk, dat men een ver binding met formule 2, waarin P waterstof, halogeen, een rechte-of vertakteketenalkylgroep met 1-1 koolstofatomen, een rechte-of vertakteketenalkoxygroen met 1-1 koolstofatomen of een tri-fluormethylrroep is en ?„ waterstof, een kcrteketer.alkyl- of cl 35 fenyl(korteketenalkyl)groen is, waarin de korteketenalkylgroen H 8004147 - 27 - een rechte- of vertakteketenalkylgroen met 1-3 koolstof atomen is, of een zuuradditiezcut daarvan, bereidt, doordat ren (a) een k-piperidinclzout met formule 5, waarin M+ een alkaiimetaalkation is en een korteketenalkvl of 5 fenyl(korteketenalkvl) groep. is, laat reageren met een nafthyl-fluoride met formule 6, waarin 3 waterstof, halogeen een rechte-of vertakteketenalkylgroer met 1-^ koolstofatomen, een rechte- of vertakteketenalkoxygroer "et 1-1 koolstofatomen of een triflucr-methyigroep is, in aanwezigheid van een nclair arrotisc'-' oplos-10 miadel dij een temperatuur van ?0 0 tot de kocktemneratuur van het oplosmiddel gedurende 1-2l uur, (t) wanneer 15? waterstof is, de aldus verkregon verbinding, waarin een korteketenalkyl of fenyl(korteketenalk’··' ) groep is, onder terugviceiing verwarmt in aanwezigheid van een 15 aprotisch oplosmiddel en een speer van een zuurbindend middel -«=>-chloormierezure ester, waardeer een carbamaatderivaat wordt verkregen en het carbamaat wordt gesplitst door hydrolyse of reduk-tie en (c) indien een zout gewenst is, de aldus 20 verkregen verbinding tot reaktie wordt gebracht met een ges eb1' v-zuur. 2^. -erkwigse volgens οο^οΙοξ^θ 2^, —et kenmerk, dat men als chloormierezure ester 2,2,2-trichloorethv·1-chloorformiaat gebruikt. 28. bieuwe 1 - n af t hy 1c xy o i p e r i di n e d.e r i v at e n, zoals hierin beschreven. \ 8004147