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DE1645897A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylen-Piperidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylen-Piperidinen

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Publication number
DE1645897A1
DE1645897A1 DE19661645897 DE1645897A DE1645897A1 DE 1645897 A1 DE1645897 A1 DE 1645897A1 DE 19661645897 DE19661645897 DE 19661645897 DE 1645897 A DE1645897 A DE 1645897A DE 1645897 A1 DE1645897 A1 DE 1645897A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
piperidine
instead
procedure
dimethylaminopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661645897
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Paul Frank
Hoffman Arlene May
Tomcufcik Andrew Stephen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE1645897A1 publication Critical patent/DE1645897A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DR. I. M. M A A S
DR. W. G. PFEIFFER PATENTANWÄLTE M D N C H E N 23 UNGERERST6ASSE 25 . __
20 854
American Cyanamld Company, Wayne, New Jersey^ V.St.A»
Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylen
piperidinen
aaesssasaw
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylenpiperidinen«
Die erfindungegemäS erhältlichen Verbindungen lassen eich durch folgende Formel viiedergeben:
,(0H2Jn-M
009838/2153
Darin Dedeutet R1 einen niederen Alkylrest, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl- oder Cycloalkylrests R^ ein Kohlenstoffatom, das als Teil eines substituierten Arylrests der Benzolreihe oder eines aromatischen heterocyclischen Rings mit wenigstens 5 Ringatomen und nicht mehr als 4 Heteroatomen oder als Oarbony!kohlenstoff ungesättigt ist, und η 3 oder 4« Im Rahmen der Erfindung liegt ferner die Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorstehend beschriebenen Verbindungen.
Wenn R, einen Aryl- oder substituierten Arylrest bedeutet, kann dieser Rest beispielsweise ein öhlorphenyl», Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Acetamidophenyl-, Benzoleulfonamidophenyl-, Naphthyl- oder Aminonaphthylreat sein.
Wenn R, einen substituierten Carbony!kohlenstoff bedeutet, ist dieser außer an den Piperidinkern außeTdem vorzugsweise an einen Phenyl ·„ Biphenyls, Halogenphenyl-, Dlchlorphenyl , Phenyltriazolyl ·, Phenylazophenyl-,Benzoyloxy», Nitrofuryl-, Alkoxy - oder Trihaloganmethylreat gebunden.
R, einen aromatischen heterocyclischen .Rest bedeutet«
009838/2153
enthält der Heterocyclus nicht mehr als 4 Heteroatome, der Sest besteht aus Kohlenstoffatomen»
Zu den erfindungsgemäß erhältlichen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Malsate, Fumarate und "1,1 !«lÄethylen~bis--(2-naphtha!-3· carboxylate),sowie quaternäre Salze»
Die freien Basen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen öle oder niedrig schmelzende Peststoffe, die etwas löslich in Wasser und leicht löslich in niederen Alkanolm, Benzol, toluol, Aceton ö&®t Chloroform sind. Die Salze -der erfindungegemäS erhältli@fe@s Verbindungen sind durch Löslichkeit in Waeeer und anderen" hydroxyllerten Lösungsmitteln gekennzeichnet» und gewöhnlich In nicht polaren Lösungsmitteln unlöslich»
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können zweokmäßigerweiae durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
009838/2153
worin R«> R2 und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung RjZ, worin Z Halogen, OHe O-Alkyl, OSOg-Alkyl,' 0S02-Aryi oder einen Anhydridrest "bedeutet und R, wie oben definiert ist, her= gestellt werden» Gewöhnlich wird diese Umsetzung in bekannter Y/eise durchgeführt,, Wenn beispielsweise Z ein Halogenatom bedeutet, kann man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem B-Alkoxyalkanol, einem niederen Alkenol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Phenol oder dergleichen durchführen.„ indem man gewöhnlich die Reaktionsmischung in Gegenwart ei-
'
w nes Säureakzeptors, beispieleweise eines Bicarbonate oder von Triäthylamin erwärmt. ■ ,
Die erfindungsgemäB erhältlichen Verbindungen können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Pon?el
R,-N
f "V-^ ((3H2In-Y
\_y
worin Y Halogen, OH, 0S02~Alkyl oder 0S02--Aryl bedeutet, mit einem Amin der Formel
009838/2153
NH
wobei η, R1, R2 und R» wie oben definiert sind, beigestellt werden. :
Man führt die Umsetzung gewöhnlich in der Weise durch, daß man den Hydropyridinreaktlonateilnehiner in Gegenwart von überschüssigem HNR1R3 tn einem Lösungsmittel auf erhöhte Temperatur erwärmtο Vorzugsweise bedeutet Y Halogen, OSO2-Alkyl oder OSOg-Aryl. Wenn Y Halogen bedeutet, kann die ent ^ sprechende Auegangsνerbindung, beispielsweise durch Behandlung des 1-(R»-eubBtituierten^~4-u/-THydroxy*propyl oder Hydroxybutyl) piperidine mit einem Mittel wie zum Beispiel Thionylchlorid, PhoBphorpxychlorid, Phosphoroxybromid, Alkylaulfonylchlorid oder ArylBulfonylchlorid behandelt und daa ala Zwischenprodukt erhaltene 1 -(Rx-BUbBtItuierte)-4-Halogen(alkylaulfonyloxy" oder aryleulfonyloxy)alkylpiperidin anschileSend mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines Säureakseptora umgesetzt werden. DIeBe Umsetzung läßt eich folgendermaßen daratellent
009933/2fS3
■- 6 -
(CH«)n~OH
+ Halogenierung γ
Rn Ti -FnrH prima "~~T
Sulfonierung
H- >
+ H-N
(0H2)n-H
R}t Rg, R-i und n Bind wie ol*en definiert,.
Die vorstehend dargestellte Halogenierung oder SulXonlcrung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel /and die ansehlioßnede Aminierung sorjmgaweise in einem Löaungsmittel in Crege einoa Säureakzeptors durchgeführte =
009838/2163
BAD ORIGINAL
Im Hahmen der IMindung liegen ferner "Zubereitungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine srfindungs = gemäß .erhältliche Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten.- Diese Zubereitungen können in Dosierungen von 1 mg bis 500 mg an erfindungsgemäß erhältlicher Verbindung oder einem Salz davon pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Warmblüters verabreicht werden·
Die erfindungegemäß erhätllichen Verbindungen inhibieren wirksam das Wachstum von Protozoen. Sie zeigen besondere gute inhibierende Wirkung gegenüber Protozoen des Genus Trypanosoma, von dem verschiedene Species bekanntermaßen die ursächlichen Erreger schwerer parasitärer Erkrankungen teim Menschen und bei fieren sind (z»B. Trypynosomlasis oder "Schlafkrankheit")^ Beispielsweise hat sich die Verbindung 4' - A~3~Diinethylaminopropyl}-=1 -piper idinyl]=~acetaniliä als hochwirksam gegenüber mit Tyypanosoma cruzi bei Mäusen induzierten Infektionen erwiesen« Trypanosoma cruzi ist der Er= reger der Chagas-Krankheit in Südamerika, einer amerikanischen Trypanosomiasisο
Die oben beschriebenen substituierten Pyridine können als Wirkstoffe in Zubereitungen aus einer solchen Verbindung und einem eßbaren Träger eingebracht werdenβ Zwar hängt die täglich zu verabreichende Wirkstoffmenge von zahlreichen Pak-
009838/2153
IUH *J U
toren, 2-3, £röfle>, Gewich* und Alter des Warmblüters abc es wurde jedoch gefunden« daß eine tägliche Aufnahme von 1 bis 500 mg/kg Körpergewicht gute Ergebnisse bei Warmblütern liefern. Die Dosierung kann in Form einer einzigen Einheit pro Tag oder in Form kleinerer Einheiten zur mehrmaligen Anwendung pro Tag erfolgen» So können Tabletten größer ausgebildet und zur ein«· oder mehrmaligen Verabreichung pro Tag als Teileinheiten eingekerbt sein.
in
Die Zubereitungen können/weich- oder hartechalige Gelatinekapseln eingeschlossen werden. In den Kapseln können außerdem Verdünnungsmittel, zum Beispiel Lactose» Stärke/ Magnesiumoxyd und Magnesiumstearat enthalten sein. Die Kapseln können so groß sein, daß sie der gewünschten täglichen Dosierung entsprechen, oder zur Anwendung in mehreren Dosen pro Tag kleiner ausgebildet sein.
Ferner können die Zubereitungen als Lösungen oder Suspensionen fUr die parenterale Anwendung ausgebildet, sein» Wenn mit kleinen Mengen größere Dosen verabreicht werden aollen, kann in manchen Fällen die Verwendung von parenteralen Suspensionen erforderlich sein.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können ferner in Form von Sirupen oder pediatrischen Tropfen hergestellt werden,,
00983B/2153
Solche Formulierungen enthalten gewöhnlichei&en oder mehrere der folgenden Zusatzes suspendierend© Mittaip Pu£fersalze, Stabili8atoren,kons.er&l@rende Mittel umÄ 4©rgl®iöh,«a-Q
Die Prüfung der erfindragsgeinäS «ar&ältXi«ii©& gegen Teeruzl wird folgenderoeJ.en. £tt?@Ikg@£ffe^s 7 fei®. 8 Wochen alte weibliche weiße Mäuse- (lta.0r~Sta®ii) wüMss ©labkutsa mit etwa 50 000 Parasiten (aue lsifi«iertea Sp@»d©^iiSBis©a) beiapft« Die mittlere Über lebensdauer unbehandelttrM«^© liegt bei 13 bis 16 Tagen. Die zu pr??f endea .Zubereitungen w©»l@a im futter in der Zeit von 6 bis 12 Tagen nach de® Beimpfen berafereicht'.-. Das Hauptkriteriunt für die chefflotherapeutisoh® Aktivität ist die Überlebensdauer von behandelten Mäusen in Bezug auf unbehandelte Mäuse; daneben werden jedoch auah in einiges ?©rsuchen Unter* Buchungen von peripherenj Blut und versohiedenesi inneren Organen auf Parasiten durchgeführt. Die Wirksamkeit bleibt davon unbeeinflußt, ob die Verbindungen durch Sofalustdaonde oder durch subkutane oder intraperitoneal® Injektion verabreicht werden· Wenn mit T. cruel In der b«echrieb«n«n feifi® Infi«i«rten Mäusen trfindungsgemäß erhältliche Verbindungen vtrabreioht werden, sind über 80 1» d«r Tiere 30 Tag* neöh des Zeitpunkt der Injektion gtiund und frei von Parasiten* *
Di· folgenden BtIepiele erläutern die Erfinducg; ohne ti· iu btschränkmo
113
Herstellung von 4= C 3~BIa©thylsffiinoprowl) =·1 - (4-Jaitgo-
Eine Mieshung von 30,9 g 4~(5~Bimethyla®im©pro3>yl)pip®Eleiiiis 26,2 g" i-Flnor^-nlteobeas©!» 20,1 g-lateiiimbiearbonat imi 500 ml Toluol wird 24 Stunden unter RUckfluB gerührt. lach Abkühlen auf Zimmertemperatur filtriert ^s&a ate anorganisehen Peststoffe nh uad engt Sas Piltratr unter Termindertem- Druck ein« Umkristallisieren fi©e erhaltenen gelben Feststoffe . " aus si@äend@m Ithylaoetat liefert die reine Verbindung Tom ... F0 93 - 95°C
Die Behandlung der frei η Base mit einer Lösung von Malein*- eäure in Aceton ergibt das Monomaleatealz vom F» 132 «0
Zur Herstellung der gewünschten Verbindung kann das als Ausgangstoff verwendete 1-Fluor-4-nitrobenzol durch das ent sprechende 1-Chlor-, 1-Brom- oder t-Jod~4-nitrol)en8ol ereAzt werden. *
009838/2153
Beispiel 2 Her8tellung von 4- ( 3-Mmethylaminopropy 1) -1 -(4-aminopheny 1) -
piperiain<~trinydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,6 g 4-(3-Dieethylamiaopropyl)-l^(4-nitrophenyl)piperidin(Beispiel 1) in 100 ml Xthylaeetat gfbt man 1/2 g Platinoxyd und hydriert dann die Mischung unter einem Druck von 2,1 bis 3» 15 kg/c»2 (30 - 45 pel) toie die Wasser8toffaufnähme Tollständig let» Sann filtriert man die Reaktionsmischung in einen Kolben« der 8 ml Isopropanol und 1,7 g Chlorwasserstoff enthält. Bs bildet eich sofort ein Niederschlag. Nach ©inigen Stunden wird der Niederschlag abfiltriert, im Vakuum getrocknet und dann aus Äthanol, das 5 $ Wasser enthält, umkristallisiert. Man erhält so die reine Verbindung vom F. 237 - 24'2°G: (Zere·)..
Beispiel Herstellung von
phenyl)piperidin
Eine Lösung von 12,0 g 4-(3 phenyl)piperidin la 200 ml hergestellt) wird ait 15 ml temperatur behandeltο Bie
~1-(4-amino-(wie in Beispiel 2 2 Stunden bei Zimmerwird unter ver-
009 8 3
113
mindertem Druck zur Trockne eingeengt· Umkristallisieren des Rückstands aus Äther liefert die reine Verbindung vom P· 1ΟΤΙ 09°0. Durch Behandlung der Verbindung mit einer Lösung von Maleinsäure in Aceton erhält man das Haleatsala vom P. 145 ~ 1480C (Zers.).
Beispiel 4
Herstellung von 4-(3-Dim@thylaminopropyl)-1"{3~lauramidQ~ phenyl)»piperidin-faydrochlorid .
Eine Lösung von 4,5 g 4<=(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4· aminophenyl)piperidin in 100 ml Xthylacetat (wie in Beispiel 2 hergestellt) wird mit 5,7 gLauroyl@hlorid behandelt. Nach mehreren Stunden wird der niederschlag abgetrennt und aus Äthanol um~ kristallisiert, wodurch man die reine Verbindung vom P.» 185 ■" 1900C (Zers.) erhält.
von
Die genannte Verbindung "wird nach" der Ärbsitswe-iee von ppiel 4 hergestellt 9 wobei das Lauroylchlorid durch Äthylchlorf-ormiat' ersetzt wird» Die reine Verbindung, schmilzt, bei Zersetzung-
S@isf£@l_
f. 214 - 217 C von
il©
! 7
yoa
ami dopheny-1) ^TOg&iia^igrfe oehlorid
Die Verbindung~wlrd
alt BeseolffulfoiqrlQhXiisie asit©lle stellt·- Sie 6BhBilßt -bsi 1t@:-"ifi 4
herge-
ftir viui
nit S0 4 s .(«it-.tn"Be4epl«l· t 1i0;»l Xthy3.
Ι-B
wird %^©2* Mleaerselilag llB.l(B±'üE&M2?e in vom I'o. 140 - H
imi, ait
Beispiel
Arbeitsweise spiol 1 fe©?gQ©t®13L4t wobei anstelle, von ^CS
sefemilzt bei 149 - 152°Ö.-
IC
BIe .-katalytisehe SeduktiOB voh
weis© vom Beispiel S liefert
4» £3-(Si=-M@thjlbutylmaäno) propyl Diese Tsrbindung wiri nach ä@
.und in ihr Maleinsäures&l vom P, 98 - 1020C ( piperidine eispiel 3 acety man eine
von 4-1 5 ipi©l 1 mit Ton
bei 75 - 77 O
s-sa
f113
Beispiel 15 Herstellung τοη 4--(3-Dimethylaminopropyl)~1~(4-iodbenzoyl)-
piperldln-hydrochlorld
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise τοη Beispiel 12 mit 4-Jodbenzoylchlorid anstelle τοη 4-Biphenyloylchlorid hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 170 - 1710C,,
Beispiel 14
Herstellung τοη 4·"(3~Ρ^·^τΐΒΐηίηοΡΓθΡΤΐ)~1"(2-;Α6η.γ1«2Η-Ί .2.5-triazol-4-oyl)piperidin
Das rohe Hydrochloridsalz der Torstehend·» Verbindung wird nach der Arbeitsweis· τοη Beispiel 12 unter Verwendung τοη 2-Phenyl-2H-1f2,3,triftiol-4-oylohlorid statt 4-Biphenyloylohlorid erhalten. Das Hydroohlorid wird eit wässrig·» Watriumhydlroxyd in die frei· Bas· übergeführt, dl· durch UaücriBtallisleren aus Hexan gereinigt wird und bei 75 * 770C eohmilzt.
Das entsprechende 2-(2,4-Di]&itrophenyl)-2H-1^,S-derival; wird in der gleichen Weis· hergestellt. Ss »chailst bei 88 - 910Ci
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Beispiel 15 Herstellung von 4~( 5~Diniethylamino-pr.opylV-I -(4~phenylazobenzoyl)
piperi ■din-'hydf o.ehlorid
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 12 mit 4-Phenylazobenzoylchlorid anstelle von 4-Biphenyloyl-' Chlorid erhalten und schmilzt bei 180 - 1810G,
;-". "":'" ""■'■- Beispiel 1€ ■-■:'"." ::\ '.
Herstellung von 4^L5^ty~Methylbtttylejnino)propyl^
Die Verbindung wird nach der Arbeiteweile von Beispiel 14 unter Verwendung von 4-C5^iiNi*tb^f1^ui^^ anstelle von 4-(3-Dimethylaaiinopropyl)piperidin hergestellt und echmilzt bei 165 ~ 1670C unter
1T
Herstellung von 7-»Chlor-4^C4*(3-diavethylaninoTiropyl)-1 -
dinolchinolln
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt im-wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise» wobei
statt 1~Fluor"4~nitrobenzpl eine äquivalente Menge 4*7= Dichlorchinolin verwendet wird„ Die Verbindung schmilzt bei 69 ~ 72°0-t-das Trifumaratsalz bei 159 - 1610C,
Beispiel 18 Herstellung von 4^C4-(3rDinethylamlnQpropyl)-l-piperld'ino3-.
pyridine dimaleat
Die obige Verbindung wird Um wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Chlorpyridin anstelle von 1 = Pluor-4· nitro benzol hergestellt. Die reine Verbindung schmilzt bei 111 1140C unter Zersetzung.
Beispiel 19 Herstellung von 2«?Γ4~.( 5»Dimethylaminopropyl) -Ί «»piperidino!-
benzthiagol-maleat
Zur Herstellung der Verbindung wird die Arbeitsweise von Beispiel 1 angewandt, wobei 1~Fluor-4~nitrobenzol durch eine äquivalente Menge 2-Chlorbenzthiazol ersetzt wird. Di® reine Verbindung schmilst bei 170 - 1720Cunter Zersetzung.
0 0 i a 3 8/21S 3
16Λ5897
Beispiel 20 Herstellung von 2«"L4-"-(3~1)iinethylaminopropyl-)--°1*'PiT>eridln< >J-'
5~ni tropyrldin-dimaleat
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2«Chlor~5-nitropyri* din anstelle von t-Fluor-4-nitrobenzol hergestellt.-."Die reine Verbindung schmilzt bei 150 - 15-10C
Beispiel 21 Herateilung von T-L4»(3~Dimethylaminopröpyl)>1~piperidlnoj ~
4-me thylthioxanthon
Zur Herstellung dieser Verbindung wird die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise angewandt, wobei 1-Pluor-4-nitrobenjsol durch eine äquivalente Menge 1 ^Chlor-4-methylthioxanthon ersetzt wird· Die reine Verbindung ochmilzt bei 78 - 8O0C.
Beispiel 22 Herstellung von 3*(3-Dlmethylaminopropyl)^1«"(4~biphenyl-
oyl)-plperidin-hydrochlorld
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel mit 5 (3 Dimechaleminopropyi) piperidin anstelle von 4- (3-Dimethylaminopropyl)-piperidin hergestellt. Die durch
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Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Di« äthyläther gereinigte Verbindung schmilzt bei 150 - 1520C,
Beispiel 23 *
Herstellung von 5°(3~Dimethylaminopropyl)~1 (4~nitrophenyl) -
pi/perldin-maleat
% Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-(3~Dimethalaminopropyl)piperidin statt 4^(3-Dimethalaminopropyl)piperidin hergestellt und schmilzt bei 126 ~ 127°C.
Beispiel 24
Herstellung von 5~(3~Dimethylaminopropyl)~1-(2-bBnzthiagovl)«
Pi peridln«°maleat
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 19 unter Verwendung von 3-(3-Dimethylaminopropyl)piperidin anstelle von 4-(3-Dimethylaminopropyl)piperidin hergestellt und schmilzt bei 128 ~ 1290C
0 0 9838/2153
Beispiel 25 Heratellung von 3r(3-Dimethylaminopropyl)~1 f5^nitro~2-pyridyl)**
piperidin-hydrochlorjLd
Die nach der Arbeitaweie von Beispiel 24 mit 2«-Chlor-5-"nitropyridin statt 2-Ghlor"benzthia2oi hergestellte Verbindung schmilzt Del 18O#5 bis σ
- ;. -. ;.'■ BeiatriLeJ, 26 ■ ■ _
Her stellung von g-CS-DlaethylajaiinoTgropy 1)
piperldln-hydroohlorid
Die Verbindung wird neon der Arbeiteweise von Beispiel 12 2-(3-^DiBethylamiaopropyl) piperidin anstelle von 4-(3-Dimethylaminopropyl)piperidin Siergeetellt und echmilsst bei 1715 t78°C unter ^ereetiating.
Beiaplel 27
Herstellung von 2- (3-Dlttethylamlnopropyl)'>1-»(4-'nitrophenyl>*'
piperidin^ malest
Die Verbindung wird nach der A;rb©At8welse von Beispiel 1 mit
ft
\ % S / 7 1 S 1
.. ■■■'. - 22 - : ■'■■ .
' 2«·'(3-Dimethylaininopropyi) piperidin statt 4-(3"Dimethylaminopropyl)piperidin hergestellt und schmilzt bei 123 - 125°C.
Beispiel 28
Hera teilung von 4- (4~Dimethylaminobutyl) -»1· - (4~nitro phenyl) -
piperidin-hydroChlorid
Die nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 4-(4-Dimethylamino*v butyl)piperidin anstelle von 4-(-3- Dimethylaminopropyl)piperidin hergestellte Verbindung schmilat bei 160 - 1630C.
Baispiel 29 Herateilung von 4-(4~Dimethylaminobut^l)°°1«»(4"biphenyloyl)-'
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise'von Beispiel 12 her-R gestellt , wobei man 4* (4-Dirnethylaminobutyl) piperidin statt 4-(3-Dimethylaininopropyl)piperidin verwendet, und eohmilst bei 163 - 1.65°ö/
Beispiel 50 Heratellung von 4~/4-Dimethylamlnobutyl)«'1~(2>phenyl~2H^
1.2,5-triagol~4~oyl)piperidin~hydroohlorid Die nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 mit 4-(4^Dimethyl~ aminobutyl)piperidin anateile von 4-(3
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piperidin hergestellte Verbindung schmilzt bei 145 «· 1470C o
Beispiel 31 Herstellung von 4-(4~Dimethylaminobutyl)^1-°(7-ohlor-4»
ohlgoly1)Piperi&in-dimaleat
Bie Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 unter Verwendung ¥on4~ (4-DiinethylasninobutyI) piperidin anstelle -WQn 4~(3~ramethylaiainopropyl) piperidin hergestellt und schmilzt bei 178 - 1800C,
Beispiel 32
Herstellung Ton 1^C4-AiBino--1»naphthYJ)-4-(3-dimethylaminopro« pyl)-Pli>eridin»trihydroohlorid
Zur Heretellung der Verbindung wird die Arbeitsweise von Beispiel 2 angewandt, wobei 4-(3-DiaethylandnQpropyl)~1-(4l~ nitrophenyl)piperidin durch 4-(3-Dira«thylefflinopropyl)-1-(4»-nitronaphthyl)piperidin ersetzt wird«
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' ' . ■ ■ ■■■., „24 - ■--■■- - ; ■.;.
- / . Baispiel 33 "" ' '. - - '
Hers teilung ·ψ@& 1 - C 4-Ag® tamido-1 ^naphthyl) ~4~ ( 3-dimethylamino-
propyl)piperidin
Naeh der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Lösung voa 1=-C4-=-Ai!iinonapti22rl)=-4-(3~dim©thylaminopropyl)piperi- din in £thyl&ee'tatt wie ia Beispiel 32 beschrieben^ „mit- Acetan*. hydrid' behandelt,- wo-dureh-man- die ©ben genannte Verbindung er- .
hält* / ■■■■■■ ν - .. '..' ■■■'.' - ■■■■■'"' - Beispiel 34 '■■■■■'■"■ ■ .. ■■ :
r idin~hydroohlorid
Die VerMaänag virä lach I@? !^©itewei©© von Beispiel 12. mit
also) -p^Qpi-lJpiperidin sue teil© von
&®rgest@llt und 'schmilzt bei
Die nacl ä®r Irbeitsweis® ^oa Beispiel 12 mit phenyläthylamiiio-) propyl] «piperidin- statt 4-C3 propyl)piperidin hergestellt® W®rh±n.äung
/Il
- 25" r"; _ . ■■■. - .'■ ■ Beispiel 36
Herstellung von 4- (3"Mmethylaminopr"oyyl)"t---(4»nitro°--1»·-- naphthyl)plperi4in~maleat
Bie Verbindung wird naoh der Arbeitsweise'-von-' Beispiel 1 hergestellt, wobei man 1-Jod-4-=nitroiJ*aphthaliii anstelle von 1«. Fluor-4-nitrobenzol
- Beispiel 37 , ;- .
Herateilung von 4-(3~Biaeth^laminopropyl)«'1-*fi-phenyl-5-tetraaelypplperidin-maleat
Die nach der Arbeltswelse von Beiepitl 1 mit 5-Brom„1«phenyltetrazol anstelle von 1"Fluor-4-nitrobenzol hergestellte Verbindung schmilzt bei 155 - 1570C
■ ' ■ ' ' BeispMieil
Her8teilung von 4~(5
thiazolyl)-pipgridln-maleat Die Verbindung wird nach der Arbeitsweist vdtt Beispiel 1
OOSi830/ai 5 3
26 -"' : ■■ V V V
hergestellt» wobei 1-Fluor =4~nitrolie:izol durch 2-bromthiazol ersetzt wird. Die Terfeindung schmilzt 6O0G. . ■-"..■■■"■
Beispiel 59
Herstellung
chinoxaliny 1) piparidin-
Die Verbindung wird naoh der Arbeitsweise ron Beispiel mit 2e3"Dichlorchinoxßlin statt i-IPlilor^-aitrobenzol herg@ stellt und eohmilat bei 212■'· °
009838/2153

Claims (1)

  1. Έ-
    ■1
    zur
    als 4
    üqIsoh" 41©oqs?
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    ©Ια fc^teiagfliaoliSGSMU^ff
    Cq
    ■a JSX1C
    -· 2β =
    In der R1, R« und η wie oben definiert sind» mit einer Verbindung der Formel R,Z, worin Z Halogen, OH, 0-Alkyl, OSO2-Alkyl,OSO2-Aryl oder einen Anhydridrest bedeutet und R~ wie oben definiert 'ist-, oder eine Verbindung der Formel
    worin Y Halogen, OH, OSÖg-Alkyl oder OSOg-Aryl bedeutet, mit einem Amin der Formel
    ,-... ■■/ ■.-.. ■■■■■■...
    HH
    worin R1 und R2 wie oben definiert Ana, umeetet und
    (b) gegebenenfalls die pharffiasseutisch annehmbaren Säureadditionasalat bildet-, ·
    009-838/. 2-1 53
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