DE3900028A1

DE3900028A1 - Gegebenenfalls am phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3900028A1
Application number: DE3900028A
Authority: DE
Inventors: Zoltan Dr Budai; Lujza Dr Petocz; Tibor Dr Mezei; Geb Kiszelly Szirt; Geb Hegedues Szecsey; Gabor Gigler; Geb Esess Reiter; Geb Konya Lay; Eva Furdyga; Istvan Gyertyan; Istvan Gacsalyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1987-12-31
Filing date: 1989-01-02
Publication date: 1989-07-13
Also published as: GB2213481A; FR2625501B1; PL276892A1; HU202195B; IL88827A0; IL88827A; AU610966B2; GB8830417D0; US4939142A; HUT48867A; PL154358B1; CN1022103C; FI90867B; DK728888D0; GR880100869A; JPH0222258A; CS900788A2; GB2213481B; YU238288A; SE8804688D0

Description

Die Erfindung betrifft neue, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)- 1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate einschließlich ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie Stereoisomere und optisch aktiven Isomere, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit das Zentralnervensystem beeinflussenden Wirkungen, vor allem sedativ-transquillanter, antidepressanter, antiepileptischer, schmerzstillender und lokalanästhetischer Wirkung und Anti-Parkinson-Wirkung, sowie die Sekretion der Magensäure hemmender Wirkung und Wirkung gegen Angina.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue substituierte Styrolderivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere das Zentralnervensystem beeinflussenden Wirkungen, vor allem sedativ-transquillanter, antidepressanter, antiepileptischer, schmerzstillender und lokalanästhetischer Wirkung und Anti-Parkinson-Wirkung, sowie die Sekretion der Magensäure hemmender Wirkung und Wirkung gegen Angina, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind daher, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)- 1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel

worin

A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten oder
R₁ und R₂ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen und
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisenden heterocyclischen Ring, der zusätzlich noch 1 Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom, welchletzteres gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Benzylrest substituiert sein kann, aufweisen kann, darstellen,

sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie Stereoisomere und optisch aktiven Isomere und deren Mischungen.

Vorzugsweise ist der Alkylenrest, für welchen A steht, ein Äthylen-, Trimethylen- oder 2-(Methyl)-Trimethylenrest.

Es ist auch bevorzugt, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), für welche[s] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e), insbesondere das beziehungsweise die erstere[n], ist beziehungsweise sind.

Ferner ist bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Weiterhin ist bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Besonders bevorzugt bedeutet beziehungsweise bedeuten R₁ und/oder R₂ [ein] Wasserstoffatom(e), Chloratom(e) und/oder [einen] Methoxyrest(e).

Falls der Phenylring 1fach substituiert ist, befindet sich der Substituent vorzugsweise in der 4- oder 3-Stellung, falls er 2fach substituiert ist, befinden sich die Substituenten vorzugsweise in den 3,4- oder 2,6-Stellungen.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en).

Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Cycloalkylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist der heterocyclische Ring, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 4 oder 5, Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Ring, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6, Ringgliedern ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, durch welchen das gegebenenfalls vorliegende weitere Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes, welchen R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 bis 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.

Besonders bevorzugt ist der heterocyclische Ring, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperazinyl-, N-(Methyl)- piperazinyl-, N-(Benzyl)-piperazinyl-, Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinorest.

Ferner sind besonders bevorzugt die (E)-Stereoisomere.

Beispiele für Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/ oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di- (methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy- imino)-cyclohex-2-enderivate sind solche mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phophorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure. Bevorzugt sind die Fumarate.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß,

a) gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)- 1-one, -thione oder -oxime der allgemeinen Formel worinR₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel =N-OH steht,mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel worinA, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für ein Halogenatom oder einen Aminooxyrest der Formel -O-NH₂ steht,in Gegenwart von 1 oder mehr basischen Kondensationsmittel(n) umgesetzt werden oder,
b) gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1- oxime der allgemeinen Formel worinR₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Y′ für einen Rest der Formel = N-OH steht,mit Dihalogenderivaten der allgemeinen FormelX′-A-X′′ (IV)worin
A die oben angegebenen Bedeutungen hat und
X′ und X′′ unabhängig voneinander für Halogenatome stehen,umgesetzt werden und die erhaltenen, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5- Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(chlor-alkoxy- imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel worinA, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X′ die vorstehend angegebene Bedeutung hat,mit Aminen der allgemeinen Formel worinR₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben,umgesetzt werden,

worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1- (substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze beziehungsweise quaternären Ammoniumsalze der 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel I in die freien 5,5-Di-(methyl)-3- (phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)- cyclohex-2-enderivate oder in andere Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Ammoniumsalze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1- (substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Ammoniumsalze derselben in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.

Zweckmäßig wird die Umsetzung der, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)- 1-one, -thione oder -oxime der allgemeinen Formel II mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III in inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen zum Beispiel Alkohole, vorteilhaft Äthanol, Pyridin, Alkylpyridine, Triäthylamin, Benzol oder seine Homologen, wie Toluol, Xylol oder Kresol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Diisopropyläther und Dibutyläther, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder deren Gemische, sowie ferner Dimethylsulfoxyd und Wasser in Frage.

Vorzugsweise wird beziehungsweise werden für diese Umsetzung als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalimetallalkoholat(e), organische Base(n), Alkalimetallhydrid(e), Alkalimetallamid(e), Alkalimetallhydroxyd(e) und/oder Alkalimetall(e) verwendet. Dabei ist die Verwendung von Natriummethylat, Pyridin, Natriumhydrid, Natriumamid und/oder Natrium- und/oder Kaliumhydroxyd besonders bevorzugt. Weitere Beispiele sind Picolin und Triäthylamin sowie Natrium. Beispiele für Mischungen solcher basischen Kondensationsmittel sind Mischungen von Alkalimetallhydroxyden, wie von Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Kondensationsmittel werden zweckmäßig in Abhängigkeit von den Bedeutungen von X und Y gewählt.

Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. Vorteilhaft wird bei Temperaturen von 25°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 50 bis 130°C, gearbeitet.

Die obigen Angaben gelten auch für die Umsetzung der, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di- (methyl)-3-(phenylvinyl)-1-oxime der allgemeinen Formel IIa mit den Dihalogenderivaten der allgemeinen Formel IV. Das Umsetzen der damit erhaltenen 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)- 1-(chlor-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel V mit den Aminen der allgemeinen Formel VI kann nach üblichen Aminierungsverfahrensweisen durchgeführt werden.

Die Überführung der erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)- 1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2- enderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze kann nach bekannten Verfahrensweisen durch Umsetzen mit den entsprechenden Säuren durchgeführt werden.

Zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze können die, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di- (methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy- imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel I mit zur Quaternisierung des Stickstoffatomes geeigneten Alkylhalogeniden oder Methansulfonsäureestern umgesetzt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen eingesetzten, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-one, -thione oder -oxime der allgemeinen Formel II beziehungsweise IIa können durch Umsetzen von Isophoron mit aromatischen Aldehyden hergestellt worden sein.

Diejenigen im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen eingesetzten, Aminoalkylderivate der allgemeinen Formel III, bei welchen X für einen Aminooxyrest der Formel -O-NH₂ steht, können gemäß J. Pharm. Sci. 58 [1969], 138 bis 140 hergestellt worden sein. Die als X ein Halogenatom aufweisenden Aminoalkylderivate der allgemeinen Formel III und die Dihalogenderivate der allgemeinen Formel IV sind bekannte handelsübliche Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Verbindung(en) als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(e), gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate haben nämlich wertvolle pharmakologische, insbesondere das Zentralnervensystem beeinflusssende, Wirkungen, vor allem sedativtransquillante, antidepressante, antiepileptische, schmerzstillende und lokalanästhetische Wirkung und Anti-Parkinson- Wirkung, sowie die Sekretion der Magensäure hemmende Wirkung und Wirkung gegen Angina.

Die erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate haben eine geringe Toxizität (LD₅₀-Werte von etwa 1000 bis 2000 mg/kg). Von den biologischen Wirkungen sind am bedeutendsten die Potenzierung der 5-{1′-(Cyclohexenyl)}-1,5-di-(methyl)- barbitursäurenarkose [Hexobarbitalnarkose], die Motilitäthemmung, der 3-(Isobutyl)-9,10-di-(methoxy)- 1,2,3,4,6,7-hexa-(hydro)-benzo[a]-chinolizin-2-on-ptosen- Antagonismus [Tetrabenazinptosen-Antagonismus], die Wirkung gegen Yohimbin-Toxizität, die Hemmung des 6,7,8,9-Tetrahydro- 5H-tetrazoloazepinkrampfes [Pentetrazolkrampfes], die Hemmung des maximalen Elektroschocks sowie die Wirkung im "Schmerzkrümmungs"-Prüfversuch ["Writhing"-Test] mit Essigsäure und die Hemmung des Nicotinkrampfes und der Nicotin- Letalität.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an 18 bis 22 g schweren Mäusen (Stamm CFLP) beiderlei Geschlechts vorgenommen, jede Dosis wurde an 10 Tieren untersucht. Die Substanzen wurden in einem Volumen von 20 ml/kg peroral verabreicht. Nach der Behandlung wurden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere wurden in Kunststoffschachteln auf Hobelspänen als Streu, bei Raumtemperatur gehalten. Sie erhielten Leitungswasser und standardisiertes Mäusefutter nach Belieben. Die Toxizitätsdaten wurden nach der Verfahrensweise von Litchfield und Wilcoxon (J. L. Litchfield und F. W. Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 [1949], 99) bestimmt. Es ergaben sich Toxizitätswerte in der Größenordnung von 1000 bis 2000 mg/kg, welche in den folgenden Tabellen bei der jeweiligen Verbindung angegeben sind.

Die 5-{1′-(Cyclohexenyl)}-1,5-di-(methyl)- barbitursäurenarkose [Hexobarbitalnarkose] potenzierende Wirkung

Die Untersuchungen wurden an weißen Mäusen in Gruppen von je 6 Tieren durchgeführt. 1 Stunde nach der peroral erfolgten Behandlung wurden sowohl die Blind- beziehungsweise Kontrollversuchstiere als auch die Versuchstiere durch intravenöse Verarbeitung von 40 mg/kg 5-{1′-(Cyclohexenyl)}- 1,5-di-(methyl)-barbitursäure [Hexobarbital] in Schlaf versetzt. Tiere, deren Schlafdauer das 2,5fache der durchschnittlichen Schlafdauer der Blind- beziehungsweise Kontrollversuchstiere übertraf, wurden als positiv reagierende Individuen betrachtet. Die auf diese Weise transformierten ED₅₀-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Hemmung der Motilität an Mäusen

Die Untersuchung erfolgte nach der Verfahrenweise von Borsy mit Mitarbeitern in einem 10-Kanal-Apparat, System Dews, mit je 3 Mäusen pro Kanal. 1 Stunde nach peroraler Verabreichung der Wirkstoffe beziehungsweise Trägerstoffe wurden die Tiere in das Gerät gesetzt und die Anzahl der Unterbrechung des IR-Lichtstrahles wurde 30 Minuten lang registriert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt beziehungsweise statistisch entsprechend dokumentiert.

Tabelle II

Hemmung der Motilität an Mäusen

3-(Isobutyl)-9,10-di-(methoxy)- 1,2,3,4,6,7-hexa-(hydro)-benzo[a]- chinolizin-2-on-ptosen-Antagonismus [Tetrabenazinptosen-Antagonismus] Verfahrensweise

Die Versuche wurden gemäß der an Mäuse angepaßten Verfahrensweise von Hoffmeister und Mitarbeitern vorgenommen. Gruppen von 10 bis 20 Mäusen wurden peroral mit den Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt, während die Blind- beziehungsweise Kontrollversuchstiere, ebenfalls peroral, den entsprechenden Trägerstoff erhielten. Nach 30 Minuten wurden intraperitoneal 50 mg/kg 3-(Isobutyl)-9,10-di-(methoxy)-1,2,3,4,6,7-hexa-(hydro)- benzo[a]-chinolizin-2-on [Tetrabenazin] verabreicht und 30, 60, 90 beziehungsweise 120 Minuten später wurden in jeder Gruppe die Tiere mit geschlossenem Augenspalt gezählt.

Auswertung

Auf Grund sämtlicher Werte wurde für jede Gruppe ein Ptose-Durchschnittswert berechnet und die Abweichung dieses Wertes vom Blinden beziehungsweise Kontrollversuchswert (also die Hemmung) in Prozenten ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Yohimbin-Toxizitätsprüfversuch an Mäusen Verfahrensweise

Gruppen von je 10 Mäusen wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise dem Trägermittel behandelt. Nach 1 Stunde erhielten die Tiere intraperitoneal in einem Volumen von 20 ml/kg die subletale Dosis Yohimbin. Nach 1 beziehungsweise nach 24 Stunden wurden die verendeten Tiere gezählt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV

Hemmung des 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-tetrazoloazepinkrampfes [Pentetrazol-Krampfes] an Mäusen

Die Untersuchung wurde nach der modifizierten Verfahrensweise von Benziger und Hane an weißen Mäusen vorgenommen. An aus 6 Tieren bestehenden Gruppen wurden die durch 125 mg/kg 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-tetrazoloazepin [Pentetrazol] intraperitoneal ausgelösten Tonusextensorkrämpfe der hinteren Gliedmaßen registriert. Die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise das Trägermittel (Blind- beziehungsweise Kontrollversuch) wurden den Tieren 1 Stunde vor dem 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-tetrazoloazepin [Pentetrazol] oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V

Maximale Hemmung des Elektroschocks an weißen Mäusen Verfahrensweise

Die Untersuchung wurde an weißen Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g vorgenommen. Durch eine corneale Elektrode erhielten die Tiere einen elektrischen Schlag mit den Parametern 50 Hz, 45 mA, 0,4 s. Als krampfhemmende beziehungsweise antikonvulsive Wirkung wurde die völlige Hemmung des Tonusextensorkrampfes der hinteren Gliedmaßen angesehen. Die Wirkstoffe beziehungsweise das Trägermittel (Blind- beziehungsweise Kontrollversuch) wurden 1 Stunde vor dem Elektroschock peroral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt.

Tabelle VI

"Schmerzkrümmungs"-Prüfversuch ["Writhing Test"] mit Essigsäure an Mäusen Verfahrensweise

Die Untersuchung wurde gemäß der Verfahrensweise von Newbould vorgenommen, die Menge der intraperitoneal dosierten Essigsäure wurde jedoch geändert, weil bei einer Konzentration von 0,75 Gew.-%, einer Dosis von 20 mg/kg und einem Volumen von 20 ml/kg die Reaktionen zuverlässiger waren. Zwischen der 5ten und der 10ten Minute nach Verabreichung der Essigsäure wurden bei jedem Tier die charakteristischen "Schmerzkrümmungs"-Reaktionen ["writhing"-Reaktionen] gezählt und die Gesamt-"Schmerzkrümmungs"- Zahl [Gesamt-"writhing"-zahl] (innerhalb der 5 Minuten) bestimmt. Diese Werte wurden in Prozenten der bei den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltieren ermittelten Werte ausgedrückt. Die Behandlung mit den Wirkstoffen beziehungsweise dem Trägermittel erfolgte peroral 1 Stunde vor der Verabreichung der Essigsäure. Jede Dosis wurde an 12 Tieren untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt.

Tabelle VII

Hemmung des Nicotinkrampfes und der Nicotin-Letalität an Mäusen

Der Prüfversuch wurde nach der Verfahrensweise von Stone durchgeführt. Die Wirkstoffe beziehungsweise das Trägermittel wurden peroral verabreicht. 1 Stunde später erfolgte die intravenöse Verabreichung von 1,4 mg/kg Nicotin. In der nächsten Stunde wurden die Krämpfe und die Letalität registriert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII zusammengestellt.

Tabelle VIII

Wirkung gegen Angina an Ratten Verfahrensweise

Die Untersuchung wurde mit männlichen Ratten mit Gewichten von 180 bis 220 g Gewicht vorgenommen. Die Tiere wurden mit Chloralose-urethan narkotisiert (70 bis 700 mg/kg intraperitoneal). Das EKG wurde mit Nadelelektroden gegen eine Standard-II-Ableitung registriert. Die Wirkung gegen Angina wurde nach der Verfahrensweise von Nieschultz untersucht. Die experimentelle Koronarinsuffizienz wurde durch Verabreichung von Vasopressin (1 IE/kg intravenös) ausgelöst. Jede Dosis wurde an 10 bis 12 Tieren untersucht. Sowohl an den Versuchstieren als auch an den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltieren wurde die Größe der T-Welle vor und nach der Verabreichung des Vasopressines gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IX zusammengestellt.

Tabelle IX

Untersuchung der Hemmung der Magensekretion an Ratten

Die Untersuchung wurde nach der Verfahrensweise von Nakamura an Wistar-Ratten mit Gewichten von 150 bis 230 g, die vorher 48 Stunden lang gehungert hatten, vorgenommen. Jede Gruppe bestand aus 4 männlichen und 4 weiblichen Tieren. Am Tag des Versuches wurden die Tiere mit Äther narkotisiert, der Pylorus wurde abgebunden und sofort nach der Operation wurden die zu untersuchenden Verbindungen peroral verabreicht. 5 Stunden nach der Operation wurden die Tiere mit Äther getötet, der Magen wurde entnommen, entlang der großen Krümmung aufgeschnitten und auf eine Kunststofffläche ausgebreitet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle X zusammengestellt.

Tabelle X

Die erfindungsgemäßen, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate können zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en) als Arzneimittelpräparate vorliegen. Zweckmäßig enthalten die Darreichungsformen je Einheit den Wirkstoff in einer Menge von 0,5 bis 500 mg.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[phenylvinyl]-1-(E)-[3′-(dimethylamino)- propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Xylol wird bei 60°C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim in 150 ml absolutem Xylol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 60°C gehalten und dann unter fortgesetztem Rühren mit der Lösung von 13,3 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-propan in 20 ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird weitere 6 Stunden lang bei 130°C gerührt, dann auf 30°C gekühlt, mit 100 ml Wasser gewaschen und anschließend mit der wäßrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure oder einem Gemisch von 11,0 g (0,11 Mol) 36,5 gew.-%iger wäßriger Salzsäure und 50 ml Wasser extrahiert. Die auf 0-5°C gekühlt wäßrige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt und die sich ölartig abscheidende Base mit Dichloräthan extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Ausbeute: 23,3 g (71,5%); Kp.: 178-180°C/25 Pa,
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)].

22,8 g (0,07 Mol) Base werden in 200 ml Aceton gelöst Unter intensivem Rühren werden zu der Lösung 8,1 g (0,07 Mol) Fumarsäure gegeben. Wenige Minuten, nachdem sich die Fumarsäure gelöst hat, beginnen gelbe, flockige Kristalle auszufallen. Das Produkt wird bei 0°C 3 Stunden lang kristallisiert, dann abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 29,9 g (96,4%), Schmp.: 152-154°C;

Analyse für C₂₅H₃₄N₂O₅ (442,5);
berechnet, %: C 67,85, H 7,74, N 6,33;
gefunden, %: C 67,93, H 7,97, N 6,19;

UV: λ _max¹ = 320 nm (ε = 48 363) und λ _max² = 328 nm (ε = 38 973).

Beispiel 2 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[phenylvinyl]-1-(E)-[3′-{4′′-(methyl)- piperazin-1′′-yl}-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt des 1-Dimethylamino-3-chlor-propans 19,4 g (0,11 Mol) 1-(4′-Methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan. Ausbeute: 33,2 g (87,0%) gelbes, viskoses Öl.
Fumarat (1/2) [2-(E)-Butendioat (1/2)] Schmp.: 218-220°C;

Analyse für C₃₂H₄₃N₃O₉ (613,7);
berechnet, %: C 62,63, H 7,06, N 6,85;
gefunden, %: C 63,07, H 7,12, N 6,87;

UV: λ _max = 318 nm (ε = 48 388).

Beispiel 3 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[phenylvinyl]-1-(E)-[2′-(dimethylamino)- äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml absolutem Benzol wird bei 50°C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann bei 60°C mit einem Gemisch aus 11,8 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan {1-Dimethylamino-1-chlor- äthan} und 20 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gekocht, dann gekühlt und mit einer Lösung von 16,5 g (0,11 Mol) Weinsäure in 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird auf 0-5°C gekühlt und dann mit Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt, mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft.
Ausbeute: 29,8 g (95,3%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 216-219°C;

Analyse für C₂₄H₃₂N₂O₅ (428,5);
berechnet, %: C 67,26, H 7,53, N 6,54;
gefunden, %: C 67,73, H 7,67, N 6,64;

UV: g _max = 318 nm (ε = 48 475).

Beispiel 4 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[3′′- {4′′′-(methyl)-piperazin-1′′′-yl}-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 5,5-Dimethyl-3-(E)- phenylvinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen- 1-on-(E)-oxim einsetzt.
Ausbeute: 48,1 g (93,2%);
Fumarat (1/2) [2-(E)-Butendioat (1/2)] Schmp.: 218-220°C;

Analyse für C₃₂H₄₂ClN₃O₉ (648,1);
berechnet, %: C 59,29, H 6,53, Cl 5,47, N 6,48;
gefunden, %: C 59,61, H 6,62, Cl 5,50; N 6,42;

UV: λ _max = 324 nm (ε = 500,99).

Beispiel 5 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [3′′-(dimethylamino)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Zu einer aus 9,2 g (0,4 Grammatom) metallischem Natrium und 200 ml absolutem Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung werden bei Raumtemperatur 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)- [(4′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und 23,7 g (0,15 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlorpropan-hydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang gekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt eingedampft.
Ausbeute: 128,8 g (89,2%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 178-180°C;

Analyse für C₂₅H₃₃ClN₂O₅ (477,0);
berechnet, %: C 62,96, H 6,97, Cl 7,43; N 5,87;
gefunden, %: C 63,05, H 7,03, Cl 7,47; N 5,84;

UV: λ _max¹ = 229 nm (ε = 13 517), λ _max² = 322 nm (ε = 53 312).

Beispiel 6 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{3′,4′-di-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [3′′-(dimethylamino)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 angegebene Weise, verwendet jedoch statt Natriumhydrid 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid und statt 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen- 1-on-(E)-oxim 29,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3′,4′- dichlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,9 g (88,3%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 164-166°C;

Analyse für C₂₅H₃₂Cl₂N₂O₅ (511,4);
berechnet, %: C 58,71, H 6,31, Cl 13,86, N 5,48;
gefunden, %: C 58,92, H 6,51, Cl 13,83, N 5,41;

UV: λ _max¹ = 322 nm (ε = 25 500), λ _max² = 240 nm (ε = 6923).

Beispiel 7 5,5-Di-[methyl]-3-[{2′,6′-di-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [3′′-(dimethylamino)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Natriumhydrid 5,5 g (0,1 Mol) Kaliumamid und als Oxim 29,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)- [(2′,6′-dichlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 37,1 g (93,8%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 135-137°C;

Analyse für C₂₅H₃₂Cl₂N₂O₅ (511,4);
berechnet, %: C 58,87, H 6,31, Cl 13,86, N 5,48;
gefunden, %: C 58,87, H 6,42, Cl 13,78, N 5,40;

UV: λ _max = 308 nm (ε = 34 345).

Beispiel 8 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{3′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [3′′-(dimethylamino)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

24,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3′-chlorphenyl)- vinyl]-2-cyclohexen-1-on und 19,1 g (0,1 Mol) 1-Dimethylamino- 3-propoxyamin-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 200 ml absolutem Äthanol und 75 ml Pyridin zwei Stunden lang gekocht und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird mit wäßriger Natronlauge auf pH 10 alkalisch gestellt und die Base mit Dichloräthan extrahiert.
Ausbeute: 33,0 g (91,4%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 150-153°C;

Analyse für C₂₅H₃₃ClN₂O₅ (477,0);
berechnet, %: C 62,95, H 6,97, Cl 7,43, N 5,87;
gefunden, %: C 62,87, H 7,10, Cl 7,34, N 5,80;

UV: λ _max = 322 nm (ε = 46 681).

Beispiel 9 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{2′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [3′′-(dimethylamino)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Zu der Lösung von 40 g (1,0 Mol) Natriumhydroxyd und 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser werden 20 ml Dimethylsulfoxyd, 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2′- chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-propan gegeben. Das Gemisch wird bei 50-60°C 4 Stunden lang intensiv gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und die Base mit Benzol extrahiert. Das Produkt wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 31,2 g (86,7%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 136-138°C;

Analyse für C₂₅H₃₂ClN₂O₅ (476,0);
berechnet, %: C 63,08, H 6,78, Cl 7,45, N 5,88;
gefunden, %: C 62,94, H 6,82, Cl 7,35, N 5,82;

UV: λ _max = 322 nm (ε = 41 356).

Beispiel 10 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{3′,4′-di-(methoxy)-phenyl}-vinyl]-1- (E)-[3′′-(dimethylamino)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 28,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(3′,4′-dimethoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)- oxim.
Ausbeute: 34,1 g (88,3%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 135-138°C;

Analyse für C₂₇H₃₈N₂O₇ (502,6);
berechnet, %: C 64,52, H 7,62, N 5,58;
gefunden, %: C 64,79, H 7,66, N 5,62;

UV: λ _max¹ = 839,8 nm (ε = 42 215) und λ _max² = 253,6 nm (ε = 12 759).

Beispiel 11 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(methoxy)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [3′′-(dimethylamino)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 25,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(4′-methoxyyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 32,9 g (92,3%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 163-165°C;

Analyse für C₂₆H₃₆N₂O₆ (472,6);
berechnet, %: C 66,08, H 7,68, N 5,93;
gefunden, %: C 66,15, H 7,76, N 5,89;

UV: λ _max = 287 nm (ε = 45 532).

Beispiel 12 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[phenylvinyl]-1-(E)-[{2′-(bis-<isopropyl<- amino)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml absolutem Benzol wird bei 50°C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5- Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Suspension bei 60°C tropfenweise mit 15,7 g (0,1 Mol) 1-Brom-3-chlor-propan versetzt und dann bei 60°C zwei Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem auf diese Weise hergestellten 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-1-(E)- (3′-chlor-propoxy-imino)-2-cyclohexen (Ausbeute: 28,5 g, 93,2%) werden 250 ml wasserfreies Äthanol und 20,2 g (0,2 Mol) Diisopropylamin gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden lang gekocht, dann wird die braune Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt und mit 2 × 100 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 29,9 g (81,3%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 123-125°C;

Analyse für C₂₈H₄₀N₂O₅ (484,6);
berechnet, %: C 69,39, H 8,32, N 5,78;
gefunden, %: C 69,55, H 8,25, N 5,75;

UV: λ _max = 320 nm (ε = 53 413).

Beispiel 13 D,L-5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[phenylvinyl]-1-(E)-[3′-(dimethylamino)- 2′-(methyl)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,9 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan.
Ausbeute: 29,0 g (85,2%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)]Schmp.: 173-175°C;

Analyse für C₂₆H₃₆N₂O₅ (456,6);
berechnet, %: C 69,39, H 7,95, N 6,15;
gefunden, %: C 69,12, H 8,04, N 6,04;

UV: λ _max¹ = 227 nm (ε = 13 848) und λ _max² = 318 nm (ε = 52 267).

Beispiel 14 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[2′′- (bis-<isopropyl<-amino)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(4′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,0 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino- 2-chlor-äthan.
Ausbeute: 34,2 g (84,9%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 150-151°C;

Analyse für C₂₈H₃₉ClN₂O₅ (519,1);
berechnet, %: C 64,78, H 7,57, Cl 6,83, N 5,39;
gefunden, %: C 64,37, H 7,44, Cl 6,66, N 5,32;

UV: λ _max = 325 nm (ε = 53 228).

Beispiel 15 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [2′′-(dimethylamino)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Dimethylamino-3-chlor-propan-hydrochlorid 11,8 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan-hydrochlorid.
Ausbeute: 29,5 g (84,9%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 176-178°C;

Analyse für C₂₄H₃₁ClN₂O₅ (463,0);
berechnet, %: C 62,26, H 6,74, Cl 7,65, N 6,05;
gefunden, %: C 62,26, H 6,38, Cl 7,57, N 5,99;

UV: λ _max = 325 nm (ε = 55 759).

Beispiel 16 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[phenylvinyl]-1-(E)-[{2′-(piperid-N-yl)}- äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,2 g (0,11 Mol) N-Piperidyl-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 26,2 g (74,3%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 157-159°C;

Analyse für C₂₇H₃₆N₂O₅ (468,6);
berechnet, %: C 69,19, H 7,75, N 5,98;
gefunden, %: C 68,92, H 7,82, N 5,95;

UV: λ _max = 318 nm (ε = 47 116).

Beispiel 17 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[phenylvinyl]-1-(E)-[{2′-(morpholin-N-yl)}- äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,5 g (0,11 Mol) 1-Morpholino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 30,0 g (87,8%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 153-155°C;

Analyse für C₂₅H₃₄N₂O₆ (458,5);
berechnet, %: C 65,48, H 7,47, N 6,11;
gefunden, %: C 65,73, H 7,56, N 6,05;

UV: g _max = 318 nm (ε = 42 172).

Beispiel 18 D,L-5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [3′′-(dimethylamino)-2′′-(methyl)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4′-chlorphenyl)- vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino- 2-chlor-äthan 14,91 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2- methyl-3-chlor-propan.
Ausbeute: 34,2 g (91,3%); Schmp.: 65-67°C,
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 180-183°C;

Analyse für C₂₆H₃₅ClN₂O₅ (491,0);
berechnet, %: C 63,59, H 7,19, Cl 7,22, N 5,71;
gefunden, %: C 63,53, H 7,23, Cl 7,19, N 5,43;

UV: λ _max = 238 nm (ε = 13 867).

Beispiel 19 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[3′′- bis-<isopropyl<-amino)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-(4′-chlorphenyl)-vinyl-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,1 g (81,8%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 104-109°C;

Analyse für C₂₉H₄₁ClN₂O₅ (533,1);
berechnet, %: C 65,33, H 7,75, N 5,26, Cl 6,66;
gefunden, %: C 65,29, H 7,92, N 5,22, Cl 6,65;

UV: λ _max = 323 nm (ε = 53 985).

Beispiel 20 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)phenyl}-vinyl]-1-(E)- [3′-{4′′-(benzyl)-piperazin-1′′-yl}-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(4′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-3-chlor-propan 27,8 g (0,11 Mol) 1-(4′-Benzyl-1′-piperazinyl)-3-chlor-propan.
Ausbeute: 48,0 g (97,6%);
Fumarat (1/2) [2-(E)-Butendioat (1/2)] Schmp.: 218-219°C;

Analyse für C₃₈H₄₆ClN₃O₉ (724,2);
berechnet, %: C 63,02, H 6,40, N 5,80, Cl 4,90;
gefunden, %: C 63,10, H 6,62, N 5,71, Cl 4,90;

UV: λ _max = 324 nm (ε = 52 501).

Beispiel 21 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[phenylvinyl]-1-(E)-[3′-{4′′-(benzyl)- piperazin-1′′-yl}-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Dimethylamino-3-chlor-propan 27,8 g (0,11 Mol) 1-(4′-Benzyl-1′-piperazinyl)-3-chlor- propan.
Ausbeute: 43,3 g (94,7%);
Fumarat (1/2) [2-(E)-Butendioat (1/2)] Schmp.: 210-212°C;

Analyse für C₃₈H₄₇N₃O₉ (689,8);
berechnet, %: C 66,16, H 6,87, N 6,10;
gefunden, %: C 66,04, H 6,91, N 5,97;

UV: λ _max = 319 nm (ε = 50 887).

Beispiel 22 D,L-5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[phenylvinyl]-1-(E)-[2′-(dimethylamino)- 2′-(methyl)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 13,3 g (0,11 Mol) D,L-2-Dimethylamino-2-methyl-1-chlor-äthan.
Ausbeute: 26,3 g (80,5%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 142-144°C;

Analyse für C₂₅H₃₄N₂O₅ (442,5);
berechnet, %: C 67,85, H 7,75, N 6,33;
gefunden, %: C 67,82, H 7,81, N 6,30;

UV: λ _max = 318 nm (ε = 47 946).

Beispiel 23 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(methoxy)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [2′′-(diäthylamino)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(4′-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,91 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 32,5 g (87,7%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 138-141°C;

Analyse für C₂₇H₃₈N₂O₆ (486,6):
berechnet, %: C 66,64, H 7,87, N 5,76;
gefunden, %: C 66,75, H 7,75, N 5,84;

UV: g _max¹ = 331 nm (ε = 38 142), λ _max² = 243 nm (ε = 12 940).

Beispiel 24 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [morpholin-N-yl)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(4′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) 1-Chlor-3-morpholino-propan.
Ausbeute: 38,28 g (95%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 186-191°C;

Analyse für C₂₇H₃₅ClN₂O₆ (519,02):
berechnet, %: C 62,47, H 6,79, Cl 6,83, N 5,39;
gefunden, %: C 62,31, H 6,63, Cl 6,76, N 5,35;

UV: λ _max¹ = 327 nm (ε = 47 821), λ _max² = 340 nm (ε = 37 664).

Beispiel 25 D,L-5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(methoxy-phenyl}-vinyl]-1- (E)-[2′′-(methyl)-3′′-(dimethylamino)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(4′-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,9 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan.
Ausbeute: 30,46 g (82,2%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 160-167°C,

Analyse für C₂₇H₃₈N₂O₆ (486,6):
berechnet, %: C 66,64, H 7,87, N 5,76;
gefunden, %: C 66,56, H 7,85, N 5,77;

UV: λ _max¹ = 330 nm (ε = 42 345), λ _max² = 244 nm (ε = 12 199).

Beispiel 26 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{2′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[2′′- (piperidin-N-yl)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet als Oxim jedoch 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(2′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexan-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,3 g (0,11 Mol) 1-Chlor- 2-piperidinyl-äthan.
Ausbeute: 31 g (80,3%),
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 147-149°C;

Analyse für C₂₇H₃₅ClN₂O₅ (503,02):
berechnet, %: C 64,46, H 7,01, Cl 7,04, N 5,57;
gefunden, %: C 64,55, H 6,97, Cl 7,06, N 5,55;

UV: λ _max¹ = 235 nm (ε = 12 600), λ _max² = 322 nm (ε = 41 487).

Beispiel 27 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[2′′- (morpholin-N-yl)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)- [(4′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2- morpholino-äthan.
Ausbeute: 36,56 g (94%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 154-157°C;

Analyse für C₂₆H₃₃ClN₂O₆ (504,99):
berechnet, %: C 61,83, H 6,58, Cl 7,01, N 5,54;
gefunden, %: C 61,81, H 6,53, Cl 6,95, N 5,59;

UV: λ _max¹ = 327 nm (ε = 48 132), λ _max² = 340 nm (ε = 36 921).

Beispiel 28 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{3′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[2′′- (morpholin-N-yl)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)- [(3′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2- morpholino-äthan.
Ausbeute: 33,91 g (87,2%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 136-138°C;

Analyse für C₂₆H₃₃ClN₂O₆ (504,99):
berechnet, %: C 61,83, H 6,58, Cl 7,01, N 5,54;
gefunden, %: C 61,62, H 6,59, Cl 6,96, N 5,49;

UV: λ _max¹ = 324 nm (ε = 43 152), λ _max² = 337 nm (ε = 33 209).

Beispiel 29 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{3′-(methoxy)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[2′′- (morpholin-N-yl)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(3′-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 31,8 g (82,7%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 123-125°C;

Analyse für C₂₇H₃₆N₂O₇:
berechnet, %: C 64,77, H 7,24, N 5,59;
gefunden, %: C 64,52, H 7,17, N 5,56;

UV: λ _max = 327 nm (ε = 42 260).

Beispiel 30 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{3′-(methoxy)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[3′′- (morpholin-N-yl)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(3′-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) 1-Chlor-3-morpholino-propan.
Ausbeute: 35,78 g (89,8%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 125-130°C;

Analyse für C₂₈H₃₂N₂O₇ (514,6):
berechnet, %: C 65,34, H 7,44, N 5,44;
gefunden, %: C 66,74, H 7,75, N 5,47;

UV: λ _max = 327 nm (ε = 41 736).

Beispiel 31 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{4′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [2′′-(diäthylamino)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(4′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,91 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 33,45 g (89,2%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 134-137°C;

Analyse für C₂₆H₃₅ClN₂O₅ (491,0):
berechnet, %: C 63,59, H 7,19, Cl 7,22, N 5,7;
gefunden, %: C 63,50, H 7,13, Cl 7,20, N 5,65;

UV: λ _max¹ = 323 nm (ε = 51 805), λ _max² = 239 nm (e = 13 375).

Beispiel 32 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{2′-(methoxy)-phenyl}-vinyl]-1-(E)- [2′′-(diisopropylamino)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(2′-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,0 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 34,64 g (87%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 131-133°C;

Analyse für C₂₉H₄₂N₂O₆ (514,2):
berechnet, %: C 67,71, H 8,17, N 5,44;
gefunden, %: C 67,57, H 8,22, N 5,56;

UV: λ _max¹ = 336 nm (ε = 30 953), λ _max² = 240 nm (ε = 11 878).

Beispiel 33 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{2′-(methoxy)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[2′′- (piperidin-N-yl)-äthoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(2′-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chloräthan 14,3 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2-piperidinyl-äthan.
Ausbeute: 34,78 g (91%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 146-148°C;

Analyse für C₂₈H₃₈N₂O₆ (498,6):
berechnet, %: C 67,44, H 7,68, N 5,61;
gefunden, %: C 67,29, H 7,77, N 5,59;

UV: g _max = 338 nm (ε = 37 914).

Beispiel 34 5,5-Di-[methyl]-3-(E)-[{3′-(chlor)-phenyl}-vinyl]-1-(E)-[3′′- (morpholin-N-yl)-propoxy-imino]-cyclohex-2-en

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3- (E)-[(3′-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1-on-(E)-oxim und statt 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,81 g (0,11 Mol) 1-Chlor-3-morpholino-propan.
Ausbeute: 37,56 g (93,4%);
Fumarat (1/1) [2-(E)-Butendioat (1/1)] Schmp.: 141-145°C;

Analyse für C₂₇H₃₅ClN₂O₆ (519,02):
berechnet, %: C 62,47, H 6,79, Cl 6,83, N 5,39;
gefunden, %: C 62,61, H 6,71, Cl 6,85, N 5,33;

UV: λ _max¹ = 320 nm (ε = 43 529), λ _max² = 239 nm (ε = 12 868).

Beispiel 35 Herstellung einer Injektionslösung (25 mg Wirkstoff)

Eine Ampulle enthält 25,0 mg Wirkstoff und 5 ml doppelt destilliertes Wasser.

Beispiel 36 Herstellung von Tabletten

Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkstoff\|25,0 mg
Maisstärke	97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	175,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
	300,0 mg

Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit 10-15 gew.-%iger wäßriger Polyvinylpyrrolidonlösung naß granuliert. Das Granulat wird mehrmals getrocknet, dann mit dem Magnesiumstearat vermischt und tablettiert. Die Masse einer Tablette beträgt 300,0 mg.

Beispiel 37 Herstellung von Dragees mit 25 mg Wirkstoffgehalt

Ein Dragee enthält:
Wirkstoff\|25,0 mg
Maisstärke	245,0 mg
Gelatine	8,0 mg
Talk	18,0 mg
Magnesiumstearat	4,0 mg
	300,0 mg

Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit 10 gew.-%iger wäßriger Gelatinelösung befeuchtet, durch ein Sieb hindurch granuliert und bei 40-45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut durch ein Sieb gerieben, dann mit dem Talk und dem Magnesiumstearat homogenisiert und zu Dragees von 300,0 mg Masse gepreßt. Die Dragees werden in an sich bekannter Weise mit einem aus Zucker und Talk bestehenden Überzug versehen. Die fertigen Dragees werden mit giftfreier Lebensmittelfarbe zur gewünschten Farbe gefärbt und dann mit Bienenwachs poliert.

Beispiel 38 Herstellung von Dragees mit 50 mg Wirkstoffgehalt

Ein Dragee enthält:
Wirkstoff\|50,0 mg
Milchzucker	97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	2,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	150,0 mg

Der Drageekern wird auf die im Beispiel 37 beschriebene Weise hergestellt. Die Masse eines Drageekerns beträgt 150,0 mg.

Beispiel 39 Herstellung von Gelatinekapseln mit 100 mg Wirkstoffgehalt

Eine Kapsel enthält:
Wirkstoff\|100,0 mg
Maisstärke	190,0 mg
Siliciumdioxyd [Aerosil]	6,0 mg
Magnesiumstearat	4,0 mg
	300,0 mg

Je 300 mg des homogenisierten Gemisches werden in Gelatinekapseln gefüllt.

Claims

1. Gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel worinA für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten oder
R₁ und R₂ zusammen einen Methylendioxyrest darstellen und
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisenden heterocyclischen Ring, der zusätzlich noch 1 Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom, welchletzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Benzylrest substituiert sein kann, aufweisen kann, darstellen,sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie Stereoisomere und optisch aktiven Isomere und deren Mischungen.

2. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylenrest, für welchen A steht, ein Äthylen-, Trimethylen- oder 2-(Methyl)-Trimethylenrest ist.

3. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), für welche[s] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e) ist beziehungsweise sind.

4. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

5. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

6. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

7. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Cycloalkylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

8. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 4 oder 5, Kohlenstoffatomen ist.

9. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 5 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6, Ringgliedern ist.

10. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 5, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, durch welchen das gegebenenfalls vorliegende weitere Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes, welchen R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 bis 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.

11. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 5 oder 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperazinyl-, N-(Methyl)-piperazinyl-, N-(Benzyl)-piperazinyl-, Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.

12. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert ami no-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die (E)- Stereoisomere sind.

13. 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Salze Fumarate {2(E)-Butendioate} sind.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man,

a) gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy-oder methylendioxysubstituierte, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)- 1-one, -thione oder -oxime der allgemeinen Formel worinR₁ und R₂ die in den Ansprüchen 1 oder 3 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben und
Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel =N-OH steht,mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel worinA, R₃ und R₄ die in den Ansprüchen 1 oder 6 bis 11 angegebenen Bedeutungen haben und
X für ein Halogenatom oder einen Aminooxyrest der Formel -O-NH₂ steht,in Gegenwart von 1 oder mehr basischen Kondensationshilfsmittel(n) umsetzt oder,
b) gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1- oxime der allgemeinen Formel worinR₁ und R₂ die in den Ansprüchen 1 oder 3 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben und
Y′ für einen Rest der Formel =N-OH steht,mit Dihalogenderivaten der allgemeinen FormelX′-A-X′′, (IV)worinA die im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat und
X′ und X′′ unabhängig voneinander für Halogenatome stehen,umsetzt und die erhaltenen, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5- Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(chlor-alkoxy- imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel worinA, R₁ und R₂ die in den Ansprüchen 1 oder 3 bis 5 angegebene Bedeutungen haben und
X′ die vorstehend angegebene Bedeutung hat,mit Aminen der allgemeinen Formel worinR₃ und R₄ die in den Ansprüchen 1 oder 6 bis 11 angegebenen Bedeutungen haben,umsetzt,

worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltene 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1- (substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze beziehungsweise quaternären Ammoniumsalze der 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel I in die freien 5,5-Di-(methyl)-3- (phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)- cyclohex-2-enderivate oder in andere Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Ammoniumsalze überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 5,5-Di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1- (substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze beziehungsweise quaternären Ammoniumsalze derselben in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.

15. Verfahren nach Anspruch 14a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der, gegebenenfalls am Phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierten, 5,5-Di-(methyl)-3- (phenylvinyl)-1-one, -thione oder oxime der allgemeinen Formel II mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III in inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen durchgeführt.

16. Verfahren nach Anspruch 14a) oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische[s] Kondensationsmittel 1 oder mehr Alkalimetallalkoholat(e), organische Base(n), Alkalimetallhydrid(e), Alkalimetallamid(e), Alkalimetallhydroxyd(e) und/oder Alkalimetall(e) verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 14a) bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische[s] Kondensationsmittel Natriummethylat, Pyridin, Natriumhydrid, Natriumamid und/oder Natrium- und/oder Kaliumhydroxyd verwendet.

18. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 13 als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en).

19. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13 zur tranquillant-sedativen Beruhigung, bei der Behandlung von Depressionen und/oder Epilepsie, beim Schmerzstillen, zur Lokalanästhesie, bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Hemmung der Sekretion der Magensäure und/oder bei der Behandlung von Angina.