DE3012136A1

DE3012136A1 - Mit bindemittel ueberzogener traeger zum granulieren und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE3012136A1
Application number: DE19803012136
Authority: DE
Inventors: Kurt H. Prof. Dr. Bauer; Wolf-Ulrich 7800 Freiburg Michaelis
Original assignee: Bauer kurt H profdr
Current assignee: Bauer kurt H profdr
Priority date: 1980-03-28
Filing date: 1980-03-28
Publication date: 1981-10-01
Also published as: DE3012136C2

Description

Beschreibung
Mit Bindemittel überzogener Träger zum Granulieren und Verfahren zu dessen Herstellung Die Granulierung von Pulvergemischen wird in den verschiedensten Industriezweigen im großen Umfang angewandt. Durch einlrstufe der Granulierung von Gemischen unterschiedlicher Stoffe können verarbeitungstechnische Probleme wie ein Stauben und vor allem ein Entmischen oder Absetzen einzelner Komponenten aus dem r'emisch verhindert oder weitgehend verringert werden. Die in dieser Verfahrensstufe erhaltenen Granulate werden dann als solche oder als Ausgangsprodukte für das Stückigmachen wie Tablettieren, Brikettieren, Prillieren und dergleichen angewandt.
Die durch die Granulierung erreichten Vorteile machen diese insbesondere für die pharmazeutische Industrie, für die chemische Industrie, insbesondere im Rahmen der Herstellung von Pesticiden und Waschmitteln, sowie in der Düngemittel industrie außerordentlich interessant. In der pharmazeutischen Chemie werden die aus Wirkstoff(en) und Trägerstoff(en) und dergleichen aufgebauten Pulvergemische granuliert und das Granulat dann als solches als Füllung in Kapseln angewandt oder es wird einer Tablettierung oder Dragierung unterworfen. Pesticide, Waschmittel, Düngemittel und dergleichen kommen wegen der großen Gefahr des Staubens und den damit verbundenen Problemen hauptsächlich als Granulat auf den Markt.
Ein Pulvergemisch läßt sich nur dann einwandfrei granulieren, wenn es zumindest eine Substanz enthält, die eine ausreichende Klebewirkung auf die anderen Komponenten des Gemischs auszuüben vermag. Aufgrund dieser Tatsache entwickelten sich zwei Hauptverfahren für das Granulieren, nämlich, a) das zu granulierende Gemisch enthält eine als Kleber wirkende Substanz. Das Gemisch wird mit einer den Kleber lösenden und/oder quellenden Flüssigkeit angefeuchtet, granuliert und dann getrocknet; oder b) das zu granulierende Gemisch wird mit einer Kleber-Lösung oder -Suspension, in welcher der Klebstoff gequollen ist, vermischt, granuliert und getrocknet.
Beide Verfahren sind abhängig von der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit des als Kleber wirkenden Substanz, was insbesondere bei der Verfahrensvariante a) von ausschlaggebender Bedeutung ist. Daneben spielt die Klebekraft bei beiden Verfahrensvarianten eine große Rolle und bei der Verfahrensvariante b) ist noch das Entfernen des Lösungs- bzw. Quellmittels aus dem Granulat manchmal ein Problem. Bei einer pulverförmigen klebenden Substanz im zu granulierenden Gemisch kann beim Anfeuchten des Pulvers mit dem Löse- oder Quellmittel die erforderliche Zeit bis zur ausreichenden Auflösung bzw. Anquellung des Klebstoffs zu verfahrenstechnischen Schwierigkeiten führen. Andererseits benötigt man bei der anderen Verfahrensvariante eine zusätzliche Verfahrensstufe mit der entsprechenden Anlage für die Bereitung einer Lösung oder Suspension des Klebstoffs, der dann gleichmäßig auf das Pulvergemisch verteilt werden muß.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, die Granulierung zu verbessern, indem die oben auf gezigten Schwierigkeiten und Probleme der bekannten Granulier-Methoden vermieden werden. Dies geschieht erfindungsgemäß mit Hilfe eines Vorprodukts, welches eine Komponente oder einen Teil einer Komponente des zu granulierenden Gemisch insbesondere eine inerte Komponente, überzogen mit einem leicht löslichen Bindemittel darstellt.
Die Erfindung betrifft somit einen feinen bzw. mikrofeinen Träger, der mit einem in Wasser oder einer anderen Flüssigkeit leicht löslichen Bindemittel überzogen ist und sozusagen als 2XKleber-Eomponente" bei der Granulierung eingesetzt werden kann. Als Bindemittel bevorzugt man Polyvinylpyrrolidon, weil dieses nicht nur eine hohe Bindekraft besitzt, sondern sich auch sehr leicht in Wasser löst, da durch die Verteilung des Polyvinylpyrrolidons über die Oberfläche der Trägerteilchen sich eventuell durch Quellung bildende hochkonzentrierte zähe Diffusionsschichten nicht zu einer Verzögerung der Auflösung führen und damit bei kurzer Einwirkungszeit von Wasser seine ganze Bindekraft zu entfalten vermag.
Als Bindemittel können natürlich auch andere in einem-Lösungsmittel, insbesondere Wasser, leicht lösliche und gut klebende Substanzen wie Gelatine oder Gummi arabicum für die Herstellung des erfindungsgemäßen Vorprodukts in Form des mit Bindemittel überzogenen (mikro)feinen Trägers angewandt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Vorprodukte kann auf verschiedene an sich bekannte Weise vorgenommen werden. Als besonders geeignet erwies sich ein Verfahren, bei dem auf den eine Wirbelschicht bildenden Träger eine Lösung des Bindemittels aufgespritzt wird. In der Wirbelschicht wird der Träger mit der Bindemittellösung benetzt bzw. damit überzogen und gleichzeitig das Lösungsmittel entfernt, so daß man aus der Wirbelschicht den mit Bindemittel versehenen Träger austragen kann. Eine andere Möglichkeit besteht darin, den Träger und die Bindemittellösungs miteinander sprühzutrocknen, z.B.
in dem man über eine Dreistoff-Ditse in einen Sprühturm die Bindemittellösung, den Träger und die zum Versprühen benötigte Luft einführt. Auch auf diese Weise erhält man ein trockenes Produkt, in dem das Trägermaterial ganz oder teilweise mit Bindemittel umhüllt ist.
Die erfindungsgemäßen, mit Bindemittel überzogenen Träger eignen sich für die Herstellung von Granulaten als Zusatz zu dem oder den Wirkstoff(en) und gegebenenfalls weiteren Trägermaterialien und üblichen Zusätzen, wobei das Gemisch für die Granulierung nur noch mit Wasser benetzt werden muß. Die Wasserlöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit des Bindemittels reichen für eine unmittelbare Granulierung des befeuchteten Pulvergemischs aus. Das Bindemittel entwickelt in dem Granulat eine hervorragende Bindekraft.
Von speziellem Interesse ist die Verwendung der erfindungsgemaßen (mikro)feinen, mit Bindemittel versehenen Trägermaterialien zur Herstellung von Arzneimittel-Granulaten, wobei in dem zu granulierenden Gemisch der Träger oder zumindest ein Teil des Trägers-in Form des erfindungsgemäßen Vorprodukts angewandt wird. Die auf diese Weise erhaltenen Granulate lassen sich einwandfrei tablettieren und zerfallen nach Verabreichung in gewünschter Weise in den Körperflüssigkeiten.
Die auf den Trägerstoff aufzubringende Bindemittelmenge hängt sowohl von dem Träger als solchen als auch von den weiteren Komponenten des zu granulierenden Gemischs ab. Größenordnungsmäßig kann man sagen, daß man eine Bindemittelmenge auf das Trägermaterial von 5 bis 50 %, vorzugsweise 20 bis 40 %, aufträgt.
Auch die Menge an bei der Granulierung anzuwendendem erfindunsgemäßem Vorprodukt hängt von vielen Faktoren ab, wie/!omponenten des zu granulierenden Gemischs, ob das Granulat als solches bereits ein Endprodukt ist oder lediglich das Ausgangsprodukt für eine StUckformung oder dergleichen. Zur Herstellung von Arzneimittel-Granulaten kann manmit einem Anteil an erfindungsgemäßem Träger in der zu granulierenden Mischung entsprechend einer Bindemittelmenge von etwa 6 bis 50 Gew.-Teile bezogen auf die zu granulierende Menge rechnen, vorzugsweise etwa 12 bis 35 Gew.-Teile, wenn man einen Bindemittelgehalt des erfindungsgemäßen Vorprodukts in etwa der Mitte des obigen Bereichs zugrundelegt.
Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Vorprodukts arbeitet man im allgemeinen mit einer wässrigen Lösung mit einem Feststoffgehalt (Bindemittel) zwischen 5 und 50 %, vorzugsweise zwischen 20 und 40 %.
In dem erfindungsgemäßen Vorprodukt, welches für die Granulierung von Arzneimiäelgemischen und anschließende Taflettierung des Granulats bestimmt ist, wird als Trägermaterial ein üblicher Träger von Arzneimittelgemischen angewandt wie Stärke, Cellulose, Lactose, aber auch anorganische Verbindungen wie Dicalciumphosphat. Für den Cellulose-Träger verwendet man vorzugsweise ein Pulver mit einer mittleren Korngröße von 50 bis 200 /um, vorzugsweise 150 bis 300 /um. Das Dicalciumphosphat soll eine mittlere Korngröße von 5 bis 50 lum und die Lactose von 50 bis 300 /um, vorzugsweise 80 bis 150nun, haben. Die verschiedensten Stärkearten --sind geeignet wie Weizen-, Mais- oder Kartoffelstärke.
Das als bevorzugtes Bindemittel auf dem Träger in dem erfindungsgemäßen Vorprodukt befindliche Polyvinylpyrrolidon hat im allgemeinen ein Molekulargewicht zwischen 10 000 und 90 000, vorzugsweise zwischen 25 000 und 30 000.
Nach der Erfindung wird die Kombination von Cellulose und Polyvinylpyrrolidon am meisten bevorzugt.
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 einem 50 Teile Stärke wurden in/Sprühturm mit soviel wässriger Polyvinylpyrrol i donlö sung sprühgetrocknet, daß ein Bindemittelauftrag von 50 Teilen stattfand.
Beispiel 2 Das Beispiel 1 wurde dahingehend abgewandelt, daß auf 95 Teile Stärke aus einer wässrigen Lösung Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 5 Teilen aufgetragen wurde.
Beispiel 3 Das Beispiel 1 wurde dahingehend abgewandelt, daß auf 70111e Cellulose 30 Teile Polyvinylpyrrolidon aus einer wässrigen Lösung entsprechender Konzentration aufgetragen wurde.
Beispiel 4 Das Beispiel 3 wurde dahingehend abgewandelt, daß anstelle von einer Polyvinylpyrrolidonlösung eine ca. 8 %-ige Gummi arabicum-Lösung angewandt wurde.
Beispiel 5 Auf eine Wirbelschicht von Dicalciumphosphat, welche mit HiVE von Luft als Trägergasstrom in Bewegung gehalten wurde, wurde eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon in einer solchen Menge gesprüht, daß das erhaltene Vorprodukt 80 % Dicalciumphosphat und 20 46 Polyvinylpyrrolidon enthielt.
Beispiel 6 In eine Wirbelschicht aus Lactose wurde eine Polyvinylpyrrolidonlösung in solcher Menge eingetragen, daß das erhaltene Vorprodukt auf 95 % Lactose 5 96 Polyvinylpyrrolidon enthielt.
Beispiel 7 Das Beispiel 6 wurde dahingehend abgewandelt, daß anstelle einer wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung eine wässrige Gelatine-Lösung mit etwa 500C in einer solchen Menge angewandt wurde, daß das Vorprodukt 70 96 Lactose und 30 96 Gelatine enthielt.
Die nach den Beispielen hergestellten Vorprodukte wurden nun zur Granulierung von Arzneimittelgemischen angewandt, wobei die Granulate dann tablettiert werden sollten.
Verwendungsbeispiel 1 Herstellung eines Granulats zur Tablettierung, wobei eine Tablette von 220 mg 100 mg Wirkstoff enthalten soll.
Rezeptur: 500 g Allopurinol 190 g erfindungsgemäßer Träger 200 g Lactose 200 g Wasser 200 g Maisstärke 5 g hochdisperse pyrogene Kieselsäure 5 g Magnesiumstearat Der erfindungsgemäße Träger bestand aus 80 % Maisstärke und 20 96 Polyvinylpyrrolidon.
Allopurinol (H-Pyrazolo/3, 7pyrimidin-4-ol) und das erfindungsgemäße Trägermaterial sowie Lactose wurden homogen gemischt, dieses Vorgemisch mit Wasser angefeuchtet und die Masse durchgeknetet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 bis 4 mm gedrückt und dann bei 600C getrocknet. Das trockene Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm gesiebt und konnte nun zusammen mit Maisstärke, der feindispersen Kieselsäure ("Aerosil 200") und dem Magnesiumstearat der Tablettierung zugeführt werden.
Der Bindemittelanteil, bezogen auf den gesamten Einsatz für die Tablettierung, betrug in diesem Fall 3,5 96.
Verwendungsbeispiel 2 Rezeptur: 0,1 g Digitalisalkaloid-Gemisch 25 g Lactose 15 g erfindungsgemäßer Träger 15 g Alkohol 5 g Weizenstärke 4,7 g Talkum 0,2 g Magnesiumstearat Der Wirkstoff war ein Digioxin/Gitoxingemisch 60 : 40, welches nach und nach portionenweise mit der Lactose vermischt wurde. Der erfindungsgemäße Träger bestand aus 50 Teilen Cellulose und 30 Teilen Polyvinylpyyrolidon und wurde obigem Vorgemisch zugesetzt und diese Mischung dann mit Alkohol - und nicht mit Wasser wegen der Hydrolyseempfindlichkeit der Digitalisglykoside -gleichmäßig angefeuchtet und durchgeknetet. Die Masse wurde dann durch ein 3 mm Maschen-Sieb gedrückt, in einem Trockenschrank der Alkohol verflüchtigt, das trockene Granulat auf<0,5 mm gesiebt und für die Tablettierung mit Weizenstärke, Talkum und Magnesiumstearat versetzt und auf Tabletten mit einem Gewicht von 50 mg verpreßt.
Der Bindemattelaniteil dieser Masse betrug somit 9 96 Polyvinylpyrrolidon.
Berwendungsbeispiel 3 3,75 kg Coffein 7,5 kg Allylbarbitursäure 18,75 kg Propyphenazon 3,75 kg erfindungsgemäßer Träger 5 kg Wasser 0,45 kg Stearinsäure 3 -kg Kartoffelstarke Coffein, Allylbarbitursäure, Propyphenazon und erfindungsgemäßer Träger, der in diesem Fall Polyvinylpyrrolidon auf Cellulose 50 : 50 war, wurden gemischt und dieses Vorgemisch mit Wasser angefeuchtet und geknetet, durch ein Sieb 3 bis 4 mm Maschenweite gedrückt, bei 600C getrocknet und wieder auf 0,8 bis 1 mm gesiebt. Diesem Produkt wurde die pulverförmige Stearinsäure und die Kartoffelstärke zugesetzt und für das Tablettieren auf Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt.
Berechnet auf das zur Tablettierung angewandte Produkt betrug der Bindemittelanteil 5 5' Polyvinylpyrrolidon.
Verwendungsbeispiel 4 Zur Herstellung einer Kapselfüllung wurde folgende Rezeptur angewandt: 0,636 kg Vitamin-A-Palmitat (fest, 500 000 I.E./g) 0,440 kg Aneurin-Hydrochlorid 0,660 kg Lactoflavin 6,000 kg Nicotinsäureamid 0,400 kg Calciumpantothenat 0,800 kg Vitamin B6 0,115 kg Folsäure 22,000 kg Ascorbinsäure 8,000 kg erfindungsgemäßer Träger Der erfindungsgemäße Träger war in diesem Fall mit Gummi arabicum überzogenes Dicalciumphosphat 70 : 30.
Das homogene trockene Gemisch obiger Sitze wurde mit etwa 10 kg eines Wasser/Alkohol-Gemischs 70 : 30 angefeuchtet und durchgeknetetldurch ein Sieb von 2 bis 3 mm Maschenweite gedrückt. und das Ganze im Vakuumtrockenschrank bei höchstens 350C getrocknet, dann wurde durch ein Sieb von 0,8 bis 1mm Maschenweite gesiebt, 0,949 kg Talkum homogen eingemischt und das Ganze in Steckkapseln für ein Füllgewicht von 100 mg abgefüllt.
In diesem Produkt betrug der Anteil an Gummi arabicum 6 ss.
Verwendungsbeispiel 5 Rezeptur: 3 kg Extr. Frangulae sicc. pulv.
3 kg Extr. Rhei aquos. sicc. pulv.
3 kg Extr. Sennae sicc. pulv.
1 kg erfindungsgemäßer Träger In diesem Fall war der erfindungsgemäße Träger Dicalciumphosphat überzogen mit Gelatine (90 : 10).
Das Gemisch obiger Stoffe wurde mit 2,5 kg lauwarmem Wasser vorsichtig unter Vermeidung einer Überfeuchtung gemischt und geknetet. Die schwach feuchte Masse wurde durch eine 3 mm Lochscheibe gedrückt und das Zylindergranulat getrocknet.
Dieses Granulat kann zur Geschmacksmaskierung in üblicher Weise mit Zuckersirup dragiert werden.

Claims

Patentansprüche 1. Feiner bzw. mikrofeiner Träger, überzogen mit einem leicht löslichen Bindemittel, zur Herstellung eines Granulats.
2. (Mikro)feiner Träger nach Anspruch 1, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon ist.
3. Verfahren zur Herstellung des (mikro)feinen Trägers nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t , daß man auf den Träger innerhalb einer Wirbelschicht eine wässrige Lösung des Bindemittels aufsprüht und trocknet oder den Träger zusammen mit der Bindemittellösung sprühtrocknet.
4. Verwendung des überzogenen Trägers nac; nspruch 1 oder 2 zusammen mit Wirkstoff(en) und gegebenenfalls weiteren Zusätzen zur Herstellung eines Granulats durch Zusatz von Wasser oder einem anderen Lösungsmittel.
5. Verwendung des überzogenen Trägers nach Anspruch 4 zur Herstellung von Arzneimittel-Granulaten.