DE3012136C2

DE3012136C2 - Verfahren zur Herstellung eines Granulats

Info

Publication number: DE3012136C2
Application number: DE19803012136
Authority: DE
Inventors: Kurt H. Prof. Dr. Bauer; Wolf-Ulrich 7800 Freiburg Michaelis
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1980-03-28
Filing date: 1980-03-28
Publication date: 1984-02-16
Also published as: DE3012136A1

Description

Die Granulierung von Pulvergemischen wird In den verschiedensten Industriezweigen im großen Umfang angewandt. Durch eine Vorstufe der Granulierung von Gemischen unterschiedlicher Stoffe können verarbeitungstechnische Probleme wie ein Stauben und vor allem ein Entmischen oder Absetzen einzelner Komponenten aus dem Gemisch verhindert oder weitgehend verringert werden. Die in dieser Verfahrensstufe erhaltenen Granulate werden dann als solche oder als Ausgangsprodukte für das Stückigmachen wie Tablettleren, Brikettieren, Früheren und dergleichen angewandt.

Die durch die Granulierung erreichten Vorteile machen diese Insbesondere für die pharmazeutische Industrie, für die chemische Industrie, Insbesondere im Rahmen der Herstellung von Pestlclden und Waschmltieh. sowie In der Dangemittelindustrie außerordentlich Interessant. In der pharmazeutischen Chemie werden die aus Wirkstoffen) und Trägerstoff(en) und dergleichen aufgebauten PulvergemIsche granuliert und das Granulat dann als solches als Füllung In Kapseln angewandt oder es wird einer Tablettierung oder Dragierung unterworfen. Pesticide, Waschmittel. Düngemittel und dergleichen kommen wegen der großen Gefahr des Staubens und den damit verbundenen Problemen hauptsächlich als Granulat auf den Markt.

Ein Pulvergemisch läßt sich nur dann einwandfrei granulieren, wenn es zumindest eine Substanz enthält, die eine ausreichende Klebewirkung auf die anderen Komponenten des Gemlschs auszuüben vermag. Aufgrund dieser Tatsache entwickelten sich zwei Hauptverfahren für das Granulieren, nämlich,

a) das zu granulierende Gemisch enthält eine als Kleber wirkende Substanz. Das Gemisch wird mit einer den Kleber lösenden und/oder quellenden Flüssigkeit angefeuchtet, granuliert und dann getrocknet; oder

b) das zu granulierende Gemisch wird mit einer Kleber-Lösung oder -Suspension, In welcher der Klebstoff gequollen ist. vermischt, granuliert und getrocknet.

Beide Verfahren sind abhängig von der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit der als Rieber wirkenden Substanz, was Insbesondere bei der Verfahrcnsvarlantc a) von ausschlaggebender Bedeutung Ist. Daneben spielt die Klebekraft bei beiden Verfahrensvarianten eine große Rolle, und bei der Verfahrensvariante b) Ist noch das Entfernen des Lösungs- bzw. Quellmittel aus dem Granulat manchmal ein Problem. Bei einer pulverförmlgen klebenden Substanz Im zu granulierenden Gemisch kann beim Anfeuchten des Pulvers mit dem Löse- oder Quellmittel die erforderliche Zeit bis zur ausreichenden Auflösung bzw. Anquellung des Klebstoffs zu verfahrenstechnischen Schwierigkeiten führen. Andererseits benötigt man bei der anderen Verfahrensvariante eine zusätzliche Veifahrensstufe mit der entsprechenden Anlage für die Bereitung einer Lösung oder Suspension des Klebstoffs, der dann gleichmäßig auf das Pulvergemisch verteilt werden muß.

ίο Aus der DE-OS 14 92 841 1st die Herstellung poröser Agglomerate aus einem pulverförmlgen Feststoff und einer flüssigen Phase bekannt. Bei Zusatz einer binderfreien GranulierflOssigkeit zu Pulvergemischen, wenn sich mindestens eine Substanz der Mischung in der Flüs-

ü sigkelt löst» entstehen sogenannte Krustengranulate durch Trocknen unter Verfestigung der Flüssigkeltsbrükken zu kristallinen Krusten, die über Adhesions- und Cohäslonskräfte die Teilchen zusammenhalten. Der gleiche Effekt wird erreicht, wenn zum Granulieren eine

x gesättigte Lösung des Granulierguts, z. B. eine Zuckerlosung für das Granulieren von Zucker, benutzt wird. Auf diese Welse sollen sofort lösliche Agglomerate hergestellt werden, wie Brauner Zucker, Zuckerrohrsaft in trockener Form, Konfektprodukte wie Fondantml-

2> schungen, Pulvergeinische für nicht-alkoholische Getränke, Weichmacher für Textilien auf Saccharosebasis oder dergleichen.

Aus der DE-OS 16 17 343 Ist eine Trägermasse für Arzneimittel-Tabletten aus an sich üblichen Tabletten-Hllfs-

J" stoffen bekannt, die aus einem Gemisch von I bis 20 Gew.-% feindispersem Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid und 98 bis 60 Gew.-% mindestens eines feinkörnigen Indifferenten Füllstoffs, wie Stärke, wasserunlösliche Cellulosederivate, mikrokristalline Cellulose, Erdalkali-

^J' phosphate oder dergleichen und I bis 20 Gew.-% eines wasserlöslichen Bindemittels besteh¹-, wobei diese Masse aus den entsprechenden Lösungen durch Sprühtrocknen erhalten wird.

Ausgehend von diesem Stand der Technik Ist es Auf-

■»o gäbe der Erfindung, die Granulierung von Pulvern oder Pulvergemischen zu verbessern, wobei anstelle der Lösung des leicht löslichen Bindemittels nach dem Stand der Technik die gestellte Aufgabe erfindungsgemäß dadurch gelöst wird, daß man einen mit dem Bindemittel

■»5 überzogenen Wirkstoffträger anwendet, so daß man für die Granulierung nur noch Wasser und/oder ein anderes

Lösungsmittel als solches - Im Gegensatz zu einer Blnde-

mlttellösung - benötigt.

Als Bindemittel bevorzugt man Polyvinylpyrrolidon,

well dieses nicht nur eine hohe Bindekraft besitzt, sondern sich auch sehr leicht In Wasser löst, da durch die Verteilung des Polyvlnylpyrrolldons über die Oberfläche der Trägertellchen sich eventuell durch Quellung bildende hochkonzentrierte zähe Diffusionsschichten nicht

">' zu einer Verzögerung der Auflösung führen und damit bei kurzer Einwirkungszelt von Wasser seine ganze BIndekraft zu entfalten vermag. Als Bindemittel können natürlich auch andere In einem Lösungsmittel, insbesondere Wasser, leicht lösliche und gut klebende Substanzen

^hl) wie Gelatine oder Gummi arabicum für die Herstellung der erfindungsgemäß angewandten Wirkstoffträger In Form des mit Bindemittel überzogenen (mlkro)felnen Trägers verwendet werden.

Die Herstellung des Wirkstoffträgers kann dadurch

^hi geschehen, daß man In einer Wirbelschicht auf eine Trägersubstanz eine Lösung des Bindemittels aufspritzt. In der Wirbelschicht wird die Trägersubstanz mit der Bindemlttcllösung benetzt bzw. damit überzogen und gleich-

zeitig das Lösungsmittel entfernt, so daß man aus der Wirbelschicht den mit Bindemittel versehenen WirkstofftrSgc" austragen kann. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Trägersubstanz zusammen mit der B Indemlttellösung sprühzutrocknen, z. B. Indem man über eine Dreistoff-DQse In einen Sprühturm die Bindemittellösung, die Trägersubstanz und die zum Versprühen benötigte Luft einführt. Auch auf diese Weise erhält man ein trockenes Produkt, in dem die Trägersubstanz ganz oder teilweise mit Bindemittel umhüllt ist.

Nun wird erfindungsgemäß zur Herstellung eines Granulats der mit Bindemittel überzogene Wirkstoffträger zusammen mit Wirkstoffen unter Zusatz von Wasser oder einem anderen Lösungsmittel verwendet. Gegebenenfalls können noch weitere Trägersubstanzen und übliche Zusätze zugemischt werden. Die Wasserlöslichkeit und Auflösungsgeschwfndigkeit des Bindemittels reichen für eine unmittelbare Granulierung des befeuchteten PuI-vergemlschs aus Das Bindemittel entwickelt in dem Granulat eine hervorragende Bindekraft.

Von speziellem Interesse Ist die Verwendung der (mlkro)felnen, mit Bindemittel versehenen Wirkstoffträger zur Herstellung von Arzneimittel-Granulaten, wobei In dem zu granulierenden Gemisch der Wirkstoffträger oder zumindest ein Teil der Trägersubstanzen In Form des erfindungsgemäßen Wlrksioiärägers angewandt wird. Die auf diese Welse erhaltenen Granulate lassen sich einwandfrei tablettleren und zerfallen nach Verabreichung In gewünschter Weise In den Körperflüssfgkelten.

Die auf die Trägersubstanz aufzubringende Bindemittelmenge hängt sowohl von der Trägersubstanz als solche als auch von den weiteren Komponenten des zu granulierenden Gemischs ab. Grüßencrdnungsgemäß kann man sagen, daß man eine Blndemlttelmeiv : von 5 bis 50%, vorzugsweise 20 bis 40%, auf die Trägersubstanz aufträgt.

Auch die Menge an bei der Granulierung anzuwendendem Wirkstoffträger hängt von vielen Faktoren ab, wie den Komponenten des zu granulierendes Gemischs, ob das Granulat als solches bereits ein Endprodukt Ist oder lediglich das Ausgangsprodukt für eine Stückformung oder dergleichen. Zur Herstellung von Arzneimittel-Granulaten kann man mit einem Anteil an Wirkstoffträger in der zu granulierenden Mischung entsprechend einer Bindemittelmenge von etwa 6 bis 50 Gew.-Teile - bezogen auf die zu granulierende Menge - rechnen, vorzugsweise etwa 12 bis 35 Gew.-Teile, wenn man einen BindemlttelgehaJ'. des erfindungsgemäßen Wirkstoffträgers in etwa in der Mitte des obigen Bereichs zugrunde wgt.
Bei der Herstellung des Wirkstoffträgers arbeitet man

ίο Im allgemeinen mit einer wäßrigen Lösung mit einem Feststoffgehalt (Bindemittel) zwischen 5 und 50%, vorzugsweise zwischen 20 und 40%.

In dem erfindungsgemäß angewandten Wirkstoffträgfir. welcher für die Granulierung von Arzneimittelgeml-

l) sehen und anschließende Tablettierung des Granulats bestimmt ist, wird als Trägersubstanz ein übliches Material von Arzneimitteigemischen angewandt wie. Stärke, Cellulose, Lactose, aber auch anorganische Verbindungen wie Dicalciumphosphat. Cellulose verwendet man

2ii vorzugsweise als Pulver mit einer mittleren Korngröße von 50 bis 200 Mm, vorzugsweise 150 bis 300 um. Das Dicalciumphosphat soll eine mittlere Korngröße von 5 bis 50 pm und die Lactose von 50 bis 300 μηι. vorzugsweise 80 bis 150 um, haben. Die verschiedensten Stärke-

>> arten sind geeignet wie Weizen-, Mais- oder Kartoffelstärke.

Als bevorzugtes Bindemittel dient ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht zwischen 10 000 und 90 000. vorzugsweise zw Ischen 25 000 und 30 000.

'■<< Nach der Erfindung wird die Kombination von Cellulose und Polyvinylpyrrolidon am meisten bevorzugt.

Die Erfindung wlird anhand folgender Beispiele weiter erläutert.

Herstellung der Wirkstoffträger:

'·'< Die Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffträgers geschieht durch a) Sprühtrocknen einer Bindemittellösung auf dem jeweiligen Träger bzw. durch b) Beschichten des Trägers mit der Bi.-demlttellosung In der Wirbelschicht.

Wirkstoff- Verfaht rager ren

Träger
Art

Menge
Teile

Bindemittel

Art Menge

Teile

A a Stärke

B a Stärke

C a Cellulose

D a Cellulose

E b Dicalciumphosphat

F b Lactose

G b Lactose

80%
95%
70%

PVP 50

PVP 5

PVP 30

8%ige Gummiarabicum-Lg

PVP 20',,

PVP 5%

Gelatine 30%
(50° C)

Der wie eben hergestellte oder ähnlich aufgebaute Wirkstoffträger wurde nun zur Granulierung von Arznei- _fj mlttelgemlschen angewandt, wobei die Granulate dann tablettiert werden sollten.

Beispiel 1

Herstellung eines Granulats zur Tablettierung, wobei eine Tablette von 220 mg 100 mg Wirkstoff enlhallen soll.

Granulat-Rezeptur:
500 g Allopurinol;
190 g Wirkstoffträger
200 g Lactose
200 g Wasser

Tabletten-Rezeptur:
640 g obiges Granulat
200 g Malsstärke

5 g hochdlsperse pyrogene Kieselsäure

5 g Magneslumstearal.

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Der Wirkiloffträger bestand aus 80% Maisstärke und 20% Polyvinylpyrrolidon.

Allopurinol (H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol) und Wirkstoffträger sowie Lactose wurden homogen gemischt, dieses Vorgemisch mit Wasser angefeuchtet und die Masse durchgeknetet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 bis 4 mm gedrückt und dann bei 60° C getrocknet. Das trockene Granulat wurde durch ein Sieb mit einei Maschenweite von 0,8 mm gesiebt und konnte nun zusammen mit Maisstärke, der feindispersen Kieselsäure (»Aerosil 200«} und dem Magnesiumstearat der 1 ablettierung zugeführt werden. Der Bindemittelanteil, bezogen auf den gesamten Einsatz für Tablettierung, betrug in diesem Fall 3,5%.

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Beispiel 2

0,i g Digitallsalkaloid-Gemisch
25 g Lactose
15 g Wirkstoffträger C
15 g Alkohol

5 g Weizenstärke

4,7 g Talkum

0,2 g Magnesiumstearat

Der Wirkstoff war ein Digiloxin/Gitoxingemisch 60:40, welches nach und nach portionenweise mit der Lactose vermischt wurde. Der Wirkstoffträger wurde diesem Vorgemisch zugesetzt und diese Mischung dann mit Alkohol - und nicht mit Wasser wegen der Hydrolyseempfindlichkeit der Digitalisglykoside - gleichmäßig Jo angefeuchtet und durchgeknetet. Die Masse wurde durch ein 3 mm Maschen-Sieb gedrückt. In einem Trockenschrank der Alkohol verflüchtigt, das trockene Granulat auf <0,5 mm gesiebt und für die Tablettierung mit Weizenstärke, Talkum und Magnesiumstearat versetzt und auf Tabletten mit einem Gewicht von 50 mg verpreßt.

Der Bindemittelanteil dieser Masse betrug somit 9% Polyvinylpyrrolidon.

Beispiel 3

3,75 g Coffein
7,5 kg Allylbarbitursäure
18,75 kg Propyphenazon
3,75 kg Wlrkstofiträger
5 kg Wasser
0,45 kg Stearinsäure
3 kg Kartoffelstärke

Coffein, Allylbarbllursäure, Propyphenazon und Wirkstoffträger, der In diesem Fall 50 Teile Polyvinylpyrrolldon auf 50 Teilen Cellulose war, wurden gemischt und dieses Vorgemisch mit Wasser angefeuchtet und gekne-

45 tet, durch ein Sieb 3 bis 4 mm Maschenweite gedrückt, bei 60¹= C getrocknet und auf 0,8 bis 1 n.m gesiebt. Diesem Granulat wurde die pulverförmige Stearinsäure und die Kartoffelstärke zugesetzt und auf Tabletten von 250 mg verpreßt.

Berechnet auf das zur Tablettierung angewandte Produkt betrug der Bindemittelanteil 5% Polyvinylpyrrolidon.

Beispiel 4

Zur Herstellung einer Kapselfüllung wurde folgende Rezeptur angewandt:

0,636 kg Vitamin-A-Palmltat (fest, 500 000 I. E./g) 0,440 kg Aneurin-Hydrochlorid
0.660 kg Lactoflavln
6.000 kg Nlcotinsäureamid
0,400 kg Calclumpantothenat
0,800 kg Vitamin B₀
0,1 Ii kg Folsäure
22,000 kg Ascorbinsäure
8,000 kg Wirkstoffträger

Der Wirkstoffträger war In diesem Fall mit Gummi arabicum überzogenes Dicalciumphosphat 70: 30. Das homogene trockene Gemisch obiger Stoffe wurde mit etwa 10 kg eines Wasser/Alkohol-Gemischs 70 : 30 angefeuchtet und durchgeknetet, durch ein Sieb von 2 bis 3 mm Maschenweite gedrückt und das Ganze im Vakuumtrockenschrank bei höchstens 35° C getrocknet, dann wurde durch ein Sieb von 0,8 bis 1 mm Maschenweite gesiebt. In das Granulat 0,949 kg Talkum homogen eingemischt und das Ganze in Steckkapseln für ein Füllgewicht von 100 mg abgefüllt.

In diesem Produkt betrug der Anteil an Gummi arabicum 6%.

Beispiel 5

3 kg Extr. Frangulae sicc. pulv.
3 kg Extr. Rhel aquos. sicc. pulv.
3 kg Extr. Sennae sicc. pulv.
1 kg Wirkstoffträger

In diesem Fall war der Wlrkstoffträgtr Dicalciumphosphat überzogen mit Gelatine (90 : 10).

Das Gemisch obiger Stoffe wurde mit 2,5 kg lauwarmem Wasser vorsichtig unter Vermeidung einer Überfeuchtung gemischt und geknetet. Die schwach feuchte Masse wurde durch eine 3 mm Lochscheibe gedrückt und das Zylindergranulat getrocknet.

Dieses Granulat kann zur Geschmacksmaskierung In üblicher Welse mit Zuckersirup dragiert werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Granulats aus einem feinen oder mikrofeinen Wirkstoffträger, einem Wirkstoff und einer Lösung eines leicht löslichen Bindemittels, dadurch gekennzeichnet, daß man ansteile der Lösung des leicht löslichen Bindemittels und des Wirkstoffträgers einen mit dem Bindemittel überzogenen Wirkstoffträger und Wasser oder ein anderes Lösungsmittel als solches einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen mit Polyvinylpyrrolidon überzogenen Wirkstoffträger einsetzt.