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DE2914793A1 - Pyrrolidincarboxaldehyd- und piperidincarboxaldehyd-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende wirkstoffe - Google Patents

Pyrrolidincarboxaldehyd- und piperidincarboxaldehyd-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende wirkstoffe

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Publication number
DE2914793A1
DE2914793A1 DE19792914793 DE2914793A DE2914793A1 DE 2914793 A1 DE2914793 A1 DE 2914793A1 DE 19792914793 DE19792914793 DE 19792914793 DE 2914793 A DE2914793 A DE 2914793A DE 2914793 A1 DE2914793 A1 DE 2914793A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds according
group
pyrrolidinecarboxaldehyde
general formula
value
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792914793
Other languages
English (en)
Inventor
Sesha I Natarajan
Miguel A Ondetti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

20 Die Erfindung betrifft Pyrrolidincarboxaldehyd- und Piperidincarboxaldehyd-Derivate der allgemeinen Formel I
CH ·
HC ICH )
1 2 ( . 2 η
R HC ICH )
1 2
(D
in der R ein Wasserst off atom, einen niederen Alkanoyl rest oder einen Rest der allgemeinen Formel
CH
HC
(CH2»n
. CH-R.
«09ΘΑ2/0941
-7- -29H793
ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest, ein Wasserstoffatorn oder eine Hydroxylgruppe,
E, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe oder einen Di-(nieder-alkoxy)-methylrest bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat,
sowie deren einwertige Metallhydrogensulfit—Additions— produkte.
Die Sterne "bedeuten asymmetrische Kohlenstoff atome. 10
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Acetylgruppe, B^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoff— atom oder eine Methylgruppe, Eo ein Wasserstoffatom, E^ eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, insbesondere eine Formylgruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 und insbesondere 1 hat.
Verbindungen mit der L-Konfiguration am Pyrrolidin- oder Piperidinrest sind besonders bevorzugt.
Die niederen Alkylreste von E^ sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
3^ Unter "niederen Alkanoylresten"sind sich von Fettsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ableitende Acylreste zu verstehen, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. Bevorzugt sind niedere Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist die Acetylgruppe.
Gegenstand der Erfindung sind auch die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendbaren L Zwischenprodukte. 909842/0941
Γ
-8 - 29Η793
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Oxidation eines Alkohol-Zwischenprodukts der allgemeinen Formel II
R
ι 2
HC (CH2Jn
ι1 ι ι
R-S-CH -CH-CO-N CH-CH0OH (II)
2 ^
in der die einzelnen Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit Mangandioxid, Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid oder Chromtrioxid/Pyridin. Das aus Dimethyl sulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid bestehende System wird als Oxidationsmittel bevorzugt.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II werden 20
hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R-S-CH0-CH-COOH
l
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel IV
CH
/ Xx
H2C - (CH2)n
HN CH-CH2OH
nach beliebigen, an sich üblichen Verfahren zur Bildung von Amxdbindungen kuppelt; vgl. beispielsweise "Methoden
909842/094Ϊ
_j
der organischen Chemie" (Houben-Weyl) Teil I, S. 736 ff. und Teil II, S. Λ ff. (1974-). Bevorzugt sind Verfahren unter Verwendung von aktiven Estern, insbesondere von Nitrophenolestern.
Ein weiteres Verfahren besteht in der Acylierung eines Malkylacetal-Derivats der allgemeinen Formel V
R2 I CH ·
HN -CH-CH(OR4)
in der R^ einen niederen Alkylrest bedeutet und vorstehende Bedeutung hat, mit einer Säure der allgemeinen Formel III unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI 20
CH
R CH2 (CH2)n.
R_S_CH„-CH-CO-N — CH-CH (OR4)
Β09ΘΑ2/0941
Γ -1
-ίο- 29U793
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, eine Formylgruppe bedeutet, hydrolysieren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel I (R* bedeutet eine Formylgruppe) durch Acetalisierung mit einem niederen Alkanol und einer Säure herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R einen Rest der allgemeinen Formel.
?2
CH
30 35
R1 CH2
il
ill
S-CH2-CH-CO-N CH-CH2-OH
bedeutet, lassen sich durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet, mit Jod erhalten.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel I, d.h. Verbindungen, in denen R5. eine Formylgruppe bedeutet, bilden mit Metallhydrogensulfiten, insbesondere mit Alkalimetallhydrogensulfiten, wie Natriumhydrogensulfit und Kaliumhydrogensulfit, Additionsprodukte. Diese Additionsprodukte lassen sich durch die allgemeine Formel VII darstellen
CH
n OH
R-S-CH2-CH-CO-N CH CH
SO ~ Met
909842/09 4
- iV- 291478
wobei Met+ ein Metallion, wie ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet. Obgleich diese Hydrogensulfit-Additionsprodukte ebenfalls die nachstehend erläuterte hypotensive Wirkung aufweisen, dienen sie insbesondere zur Isolierung der Aldehyde in reiner Form und zur Charakterisierung der Produkte.
Wie bereits erwähnt, sind in den Verbindungen der allgemeinen Formel I die asymmetrischen Kohlenstoffatome durch Sterne gekennzeichnet. Diese Verbindungen können somit in stereoisomeren Formen oder in Form von racemischen Gemischen vorliegen. Alle diese Formen sind Gegenstand der Erfindung. Für die vorstehend genannten Synthesewege können entweder das Eacemat oder eines der Enantiomeren als Ausgangsprodukte verwendet werden. Bei Verwendung eines racemischen Ausgangsprodukts, lassen sich die als Produkt erhaltenen stereoisomeren Verbindungen durch übliche chromatographische Verfahren oder durch fraktionierende Kristallisation auftrennen. Im allgemeinen stellt die in bezug auf das Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings L-isomere Verbindung das bevorzugte Isomere dar.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle hypotensive Wirkstoffe. Sie hemmen die Umwandlung des decapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II. Somit bewirken sie eine Verminderung oder Linderung des mit Angiotensin in Zusammenhang stehenden Hochdrucks. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, führt zur Bildung von Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Die letztgenannte Verbindung stellt eine wirksame blutdruckerhöhende Substanz dar, die als Ursache für verschiedene hypertonische Zustände bei verschiedenen Säugetieren, wie Ratten und Hunden, angesehen wird. Die Verbindungen
L 909842/0941
-12- 291478
der Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensinogen —> (Renin) —> Angiotensin I ->■ (ACE) —3»· Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin-Converting-Enzyme hemmen und die Bildung der blutdruckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder ganz unterdrücken. Somit wird durch Verabfolgung eines Arzneipräparats, das eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salze enthält, ein von Angiotensin abhängiger Hochdruck bei Säugetieren gemildert. Einmalige Dosen oder vorzugsweise 2- bis 4-fach unterteilte Tagesdosen, in einer Menge von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg-pro Tag und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50 mg pro kg pro Tag, bewirken eine Verringerung des Blutdrucks, wie sich bei Tierversuchen gemäss S.L.
Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Vaugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 14-3 (1973), S. 4-83, ergibt. Der Wirkstoff wird vorzugsweise oral verabfolgt, wenngleich auch parenterale Verabfolgungswege in Frage kommen, beispielsweise eine subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung. Die Alkohole der allgemeinen Formel II weisen ebenfalls die gleiche Aktivität auf, sind aber nicht ebenso wirksam wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Alkohole der allgemeinen Formel II eignen sich somit nur dann als Arzneistoffe, wenn nur die Verabfolgung von relativ schwach wirksamen Verbindungen in den oberen der vorstehend angegebenen Dosisbereichen erwünscht ist. Die Bedeutung der Alkohole der allgemeinen Formel II liegt insbesondere in ihrer Verwendung als Zwischenprodukte oder zur Reinigung oder Isolierung von Produkten.
Die Verbindungen der Erfindung können zu Arzneipräparaten konfektioniert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Verabfolgung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen
ι 909842/0941
^ zur parenteralen Verabrexchung. Etwa Ί0 bis 500 mg einer Verbindung bzw. eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen oder dergleichen auf an sich übliche Weise zu Einheitsdosen verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in derartigen Präparaten wird so gewählt, dass die Dosierung innerhalb der vorstehend angegebenen Bereiche ermöglicht wird. 10
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3- (Acetyl thio)-propansäure-p-nitrophenylester
Eine mit Eis gekühlte Lösung von 7*4 S (50 mMol) 3-Acetylthio)—propansäure und 8,4 g (60 mMol) p-Nitrophenol in 75 ml Essigsäureäthylester wird unter Rühren portionsweise mit 10,3 g (50 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Nach 30 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung _
weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Der nach dem Abdampfen des Essigsäureäthylesters erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst. Es kristallisieren 8,6 g (63,7 Prozent d.Th.) 3-(Acetylthio)-propansäure-pnitrophenylester vom F. 71 "bis 730C aus.
Beispiel 2 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-(hydroyymethyl)-pyrrolidin
Gemäss J. Org. Chem., Bd. 32 (1967), S. 2388 wird L-Prolinol hergestellt. Eine Lösung von 2,25 g (22,5 mMol) L-Prolinol und 6,4 g (25 mMol) 3-(Acetylthio)-propansäurep-nitrophenylester in 4-5 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nach dem Abdampfen des Dirnethylformamids erhaltene T-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-(hydroxymethyl)-pyrrolidin wird an 400 g
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29U793
Kieselgel (Mallinckrodt, SilicAR CC-7) unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton (1 : 9) als EIutionsmittel chromatographiert. Man erhält 4,6 g (88 Prozent d. Th.) Produkt, das bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol undAceton (4:1) einen R~-Wert von 0,17 zeigt.
Beispiel 3 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd
Eine Lösung von 1,84 g 1- ( 3-Acetylthiopropaonyl-2-L-(hydroxymethyl)-pyrrolidin in 10,6 ml Dimethylsulfoxid wird mit 10 ml einer Benzollösung, die 0,64 ml Pyridin und 0,32 ml Trifluoressigsäure enthält, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird portionsweise mit 4,96 g Dicyclo-
hexylcarbodiimid versetzt. Nach 16-stündigem Stehenlassen des Gemisches bei Raumtemperatur wird es mit 200 ml Diäthyläther verdünnt. Anschliessend wird eine Lösung von 2,2 g Oxalsäure in 5 ml Methanol zugesetzt. Nach 30 Minuten wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff ab-
filtriert. Die AtherlÖsung wird eingeengt und nach Bildung einer geringen ölmenge wieder in 10 ml Toluol in Lösung gebracht. Die in Toluol löslichen Bestandteile werden an I50 g Kieselgel (Mallinckrodt, SilicAR CC-?) unter Verwendung von Toluol mit einem Gehalt an 7 Pro-
zent Aceton als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,2 g 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd, das bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton (4:1) einen R~-Wert von 0,33 zeigt. ex An —'Up \C — i,p; uxiv/i·?).
Beispiel 4 3-(Acetylthio)-2-methylpropansäure-p-nitrophenylester
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 3-Acetylthio-2-methylpropansäure anstelle von 3-Acetylthiopropansäure
909842/0941
-15- . 29U793
so erhält man 3-Acetylthio-2--methylpropansäure-p-nitrophenylester, der bei der DünnschichtChromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel einen B.f-Wert von 0,66 aufweist.
Beispiel 5
1~(3-Acetylthio)-2-methylpΓopanoyl)-2-L·-h,ydroxymethyl7-pyrrolidin
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 3-Acetylthio-2-10
methylpropansäure-p-nitrophenylester anstelle von 3-Acetylthiopropansäure-p-nitrophenylester so erhält man 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrrolidin, das bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Toluol und Aceton (4 : 1) als Laufmittel einen Ef-Vert von 0,17 aufweist. Γο-J^ = -36,1° (c = 0,83; MeOH).
Beispielö
1 -(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 1-(3-Acetylthio 2-methylpropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrrolidin anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-hydroxymethy!pyrrolidin so erhält man 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-25
2-L-pyrrolidincarboxaldehyd, der bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Toluol und Aceton (4- : 1) als Laufmittel einen Rf-Vert von 6,40 aufweist. /~α_7ρ = -104° (c = 1;
CHCl,).
3
Beispiel? 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-DL-hydroxymethylpiperidin
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 2-DL-Hydroxymethylpiperidin (hergestellt aus DL-Pipecolinsäure ge— mäss dem Verfahren zur Herstellung von L-Prolinol; vgl.
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-ie- 29H793
J. Org. Chem., Bd. 32 (1976), S. 2388) anstelle von L-Prolinol so erhält man 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-DL-hydroxymethylpiperidin.
Beispiele
1 -( 3-Acetylthiopropanoyl )-2-DL-piperidincarboxaldehyd
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-DL-hydroxymethylpiperidin anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrrolidin so erhält man 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-DL-piperidincart) oxaldehyd.
Beispiel 9
1-(3-Butanoylthiopropanoyl)-2-DL-pyrrolidincarboxaldehyd 15
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 3-(Butanoylthio)-propansäure anstelle von 3-(Acetylthio)-propansäure so erhält man 3-(Butanoylthio)~propansäure-p-nitrophenylester. Bei Verwendung dieses Produkts in Beispiel 2, wobei das L-Prolinol durch DL-Prolinol ersetzt wird und bei weiterer Umsetzung gemäss Beispiel 3 erhält man 1-(3-Butanoylthiopropanoyl)-2-DL-pyrrolidincarboxaldehyd.
Beispiel 10
1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-Natriumhydrop;ensulfit-Additionsprodukt
Eine Lösung von 172 mg Natriumhydrogensulfit in 15 ml Wasser wird zu 400 mg 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd gegeben. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei entsteht eine fast klare Lösung. Die Lösung wird abfiltriert. Nach Lyophilisation erhält man 510 mg eines weissen Pulvers. Das NMR-Spektrum dieses Produkts zeigt kein Aldehyd-Proton, stattdessen aber ein neues Doublett bei 4 ZXJd = -38»6° Cc = 1,4; H2O).
909842/0941
1 Beispiel 11
1 - ( 3-Mercap t opropanoyl )-2-L- (hydroxyme thyl )-pyrrolidin
1 g 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrrolidin wird in 6 ml 5»5 *& Ammoniak gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, über eine mit dem Ionenaustauscherharz Dowex 50 (Wasserstofform) gepackte Säule gegeben und mit Wasser
gewaschen. Das Wasser wird durch Gefriertrocknen entfernt. 10
Man erhält 770 mg Produkt, das bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Mebhanol (9 : 1) einen R~-Wert von 0,5 zeigt. /~a_7*p = -53,3° (0,1; CHC1$).
Beispiel 12
1,1 t-/~Dithiobis-(3-propanoyl) 7-bis-2--L-(hydroxymethyl)-pyrrolidin
0,95 g 1-(3-Mercaptopropanoyl)-2-L~hydroxymethylpyrrolidin werden in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1 η Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 6,5 eingestellt. Sodann wird eine Lösung von Jod in Äthanol zugetropft, bis eine beständige Gelbfärbung eintritt. Diese Färbung wird mit einem Tropfen Natriumthiosulfatlösung entfernt. Sodann wird die erhaltene Lösung über eine mit dem Ionenaustauscherharz Dowex 50'gepackte Säule gegeben. Die wässrige Lösung wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,V-/~Dithiobis-(3-propanoyl)_7-bis-2-L-(hydroxyme thyl ^pyrrolidin.
Beispiel 13
1,1 '-/^ithiobis-Q-propanoy^JZ-bis^-I^pyrrolidin-carboxaldehyd
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 1,1'—/~~Dithiobis-(3-propanoyl)_7-bis-2-L-hydroxymethylpyrrolidin anstelle von 1-/~3-Acetylthiopropanoyl-2-(L-hydroxymethyl)~ pyrrolidin so erhält man 1,1 '-/~Dithiobis-(3-propanoyl)_7-
L 909842/0941
_j
bis^-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
Beispiel 14-
1-(5-Mercaptopropanoyl)-2-L-pyrrolidincart)oxaldehyd 1 g 1-C3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd wird unter Argon in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 5 ml 2 η Natriumhydroxidlösung gelöst. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 2 η Salzsäure verdünnt und sodann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-(3-Mercaptopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd. Dieses Produkt wird wegen seiner Instabilität sofort
weiterverarbeitet.
15
Beispiel 15
1,1'-/~Dithiobis-(2~methyl~3-Oropanoyl) 7-bis-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 11 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-(hydroxymethyl)-pyrrolidin anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2~Ir-(hydroxym.ethyl)-pyrrolidin und arbeitet man das erhaltene Produkt gemäss den Beispielen 12 und 13 auf, so erhält man 1,1'-/"Dithio- , bis-(2-methyl-3-propanoyl)__7-bis-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
Beispiel 16
1-(3~Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 14 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd so erhält man 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl )~2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
909842/0941
Beispiel 17 i-BenzyloxTcarbonyl-A—benzyl^-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal
a) 4,55 g i-Benzyloxycarbonyl-^-benzyloxy-L-prolin (hergestellt gemäss Biochem. Biophys. Acta, Bd. 303 (1973),
S. 198 aus 4-Benzyloxyprolin und Benzyloxycarbonylchlorid) und 1,15 g 3i5-Dimethylpyrazol werden in 200 ml Chloroform gelöst. Nach Zusatz von 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid wird das Gemisch 1 Stunde in einem Eisbad und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Nieder schlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält i-Benzyloxycarbonyl-4—benzyloxy-L-prolin-3»5-dimethylpyrazolid.
b) Das Dimethylpyrazolid (5i3 g) wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 1 Stunde zu einer Suspension von 20 mMol Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur im Bereich von -15 bis -200C gehalten wird. Nach weiterem Rühren von 1 Stunde bei dieser Temperatur werden bei -200C unter einem leichten Argonstrom 12 ml 2 η SaIz-
2^ säure zugesetzt. Das ausgefallene Aluminiumhydroxid wird abzentrifugiert. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,02 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-Benzyloxycarbonyl-4~ benzyl-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-
-20 - 29U793
Beispiel 18 1 -( 3-Acetylthiopropanoyl )~4~hydroxy-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd
a) 4->8 S i-Benzyloxycarbonyl-^-benzyl^-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal werden in 150 ml Methanol gelöst. Sodann werden 500 mg 10%-Palladium-auf-Aktivkohle zugesetzt. Das Gemisch wird so lange unter einem Wasserstoff strom gerührt, "bis kein Kohlendioxid mehr entwickelt wird.
10
Das nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhaltene - FiI-trat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit 2,8 g 3-(Acetylthio)-propansäure-p-nitrophenylester in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Gradienten aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-4—hydroxy-2-L~pyrrolidincarboxaldehyddime thylac e tal.
b) Das Dimethylacetal von Abschnitt a) wird in 0,1 η Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis die Hydrolyse des Acetals vollständig abgelaufen ist. Sodann wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1 - ( 3-Ace tyl thiopropanoyl )-4-hydroxy-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
Beispiel 19
1 -( 3-Ace tylthio-2-me thylpropanoyl )-4-hydroxy-2-L-pyrrolidincarb oxaldehyd
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 18 3-Acetylthio-
L 909842/0941 ,
- 21 - · 29H793
2-methylpropansäure-p~nitrophenylester anstelle von 3-Acetylthiopropansäure-p-nitrophenylester so erhält man 1 - ( 3-Ace tyl thio-2-methylpr opanoyl )-4~hydroxy-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
Beispiel 20
1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyddimethylacetal
Eine Lösung von 1 g 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd in 10 ml wasserfreiem Methanol und 0,02 ml konzentrierter Salzsäure wird 3 Tage "bei Raumtemperatur stehengelassen. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit Na-
,15 triumhydrogencarbanatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal.
Beispiel 21
1-(3-Acetylthio-2—l
aldehyd-dimethylacetal
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 20 1-(3-Acetyl— thio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd so erhält man 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal.
Beispiel 22
^0 1—(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarbox— aldehyd-dimethylacetal
1 S 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal wird in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 5 ml 2 η Natriurahydroxidlösung gelöst Nach 60 Minuten wird das Gemisch mit 30- ml Wasser verdünnt. Nach dem Einstellen des pH-Werts auf $ wird das
L 909842/0941
Γ -22- 29Η793 ~*
Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-
L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal. 5
Beispiele 23 bis 36
Unter Verwendung der entsprechenden Derivate von Pipecolinsäure und 2-(Bydroxymethyl)-piperidin als Ausgangsprodukte erhält man gemäss den jeweils in runden Klammern angegebenen Beispielen die folgenden Produkte:
Beispiel
1-(3~Mercaptopropanoyl)-2-L-(hydroxymethyl)-
piperidin (Beispiel 11)
24 1,1l-/~Dithiobis-(3-propanoyl)_7_bis-2-L-(hydroxymethyl)-piperidin (Beispiel 12) 1,1'-/~Dithiobis-(3-propanoyl )_7-bis-2-L-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 13) 1-(3-Mercaptopropanoyl)-2-L-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 14)
1,1 l-/~Dithiobis-(2-iriethyl-3-propanoylJ7-t'is-2-L-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 15) 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-L-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 16) 29 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-5-hydroxy-2-L-
piperidincarboxaldehyd (Beispiele 1? und 18) .30 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-5-hydroxy-
2-L-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 19) 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-piperidincarboxaldehyd-dimethylacetal (Beispiel 20) 1-(3-Acetylthio-2-methylpröpanoyl )-2-L-piperidincarboxaldehyd-dimethylacetal (Beispiel 21) 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-L-piperidincarboxaldehyd-dimethylacetal (Beispiel 22) 34 1-(3-Butanoylthiopropanoyl)-2-DL-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 9)
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Γ. - 25- . 29U793
Beispiel
35 1 -O-Acetylthiopropanoyl )-2-L-piperidincarbox-
aldehyd-Natriumhydrogensulfit-Additionsprodukt (Beispiel 10)
36 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidiii-
carboxaldehyd-Natriuinhydrogensulfit-Additions-
produkt (Beispiel 10)
Beispiel 37 1,1 '-/""Mthiobis-Q-propanoyl) 7-"bis-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-NatriumhydroRensulfit-Aclditionsprodukt Verwendet man im Verfahren von Beispiel 10 1,1'—//Dlfixio— bi s-(3-propanoyl )_7-bis-2-L-pyrrölidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldenyd so erhält man 1,1 l-/~Dithiobis-(3-propanoyl)_7-bis^-L-pyrrolidincarboxaldehyd-Natriumhydrogensulfit-Additionsprodukt.
Beispiel 38 1,1 '-/~I)ithiobis-(2-methyl-3-propanoyl) 7-bis-2-pyrrolidincarboxaldeh,yd-Natriimb.ydroe;ensulfit-Additionsprodukt Verwendet man im Verfahren von Beispiel 10 1,1'-/"Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl)_7-"bis-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidin-carboxaldehyd so erhält man 1,1 '-/"DithioMs-(2-methyl-3-propanoyl)_7-"bis-2-pyrrolidincarboxaldenyd-Natriumhydrogensulfit-Additionsprodukt.
Beispiel 39
1,1 '-/"i)ithiobis-(2-methyl-3-propanoyl) 7-bis-2-L-piperidincarboxaldehyd-Natriumhydrogensulfit-Additionsprodiikt Verwendet man im Verfahren von Beispiel 10 1,1 '-/"Dithiobis-(2-me thyl-3-propanoyl )_7-bi s-2-L-piperidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd so erhält man 1,1·-/~Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl )_7-bis-2-L-piperidincarboxaldehyd-Natriumhydrogensulfit-Additionsprodukt.
L 909842/0941

Claims (23)

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER · HEUNEM PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSE A · 80OO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 474O75 CABUE: BENHOUPATENT MÖNCHEN - TEUEX 5 - 39 453 VO PAT D i AFRWS u.Z.: P 127 Case: M-896 420-5 E.R. SQUIBB & SONS, IKC. Princeton, H.J., V.St.A. "Pyrrolidincarboxaldehyd- und Piperidincarboxaldehyd-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als blutdrucksenkende Wirkstoffe" Priorität: 14. April 1978, V.St.A., Nr. 896,420 Patentansprüche
1. Pyrrolidin- und Piperidincarboxaldehydderivate der allgemeinen Formel I
R_
CH
i1 ! ' CD
R-S-CH2-CH-CO-N CH-R3
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyl
rest oder einen Rest der allgemeinen Formel 30
CH
I1
CH-R3
909842/0941
- 2- 29H793
R^j ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, Ro ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe,
R^ eine Hydroxymethyl- oder lOrmylgruppe oder einen
Di-(nieder-alkoxy)-methylrest bedeutet und
η den Wert 1 oder 2 hat,
sowie deren einwertige Methallhydrogensulfit-Additionsprodukte, wenn R^ eine Pormylgruppe bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den V/ert 1 hat.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 2 hat.
4-, Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Acetylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass R^ eine Formylgruppe bedeutet.
20
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R5, eine Hydroxymethyl gruppe bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass η den Wert 1 hat und R5. eine Pormylgruppe bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 1 hat und R^ eine Hydroxymethylgruppe
bedeutet.
30
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,' dass R eine Acetylgruppe , R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R7, eine Formylgruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat.
«09842/0941
-3- 29U793
10. Verbindungen nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Acetylgruppe, R^ ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, R^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 1 hat und R eine Acetylgruppe bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 1 hat, R eine Acetylgruppe und Ry. ein Wasserstoffatom bedeutet.
13- Verbindungen nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 1 hat und R eine Acetylgruppe und R*
eine Methylgruppe bedeutet.
14. 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
15· 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 1 hat und R und R^, jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten.
17. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 1 hat und R ein Wasserstoff atom und R,, eine Methylgruppe bedeutet.
18. 1-(3-Mercaptopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
19. 1 -( 3-Mercap to-2-methylpr opanoyl )-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
20. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R einen Rest, der allgemeinen Formel
, 909842/0941
29U793
CH
K2C
Vn
-S— CH9- CH- CO— N CH- R-
"bedeutet. - - —
21. 1,1' -/"Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl )_7-bis-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R—S—CH2—CH—COOH (III)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV 20
CH_) " 2 η (IV)
HN
unter Bildung eines Produkts, in dem R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt, in dem R ein Wasserstoff atom bedeutet, mit Jod unter Bildung eines Produkts, in dem R einen Rest der allgemeinen Formel
R~
R1 O
1 " - η
-S— CH_— CH- C—-N-35
-R-
bedeutet, oxidiert und gegebenenfalls die Verbindungen,
SQ9842/0941
Γ 5
^" 29U793
in denen R-, eine Formylgruppe bedeutet, mit einem Hydrogensulfit in eine Hydrogensulfit-Additionsverbindung überführt.
23. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch. 1 als blutdrucksenkende Wirkstoffe.
909842/0941
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