DE29624506U1

DE29624506U1 - Formulierung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung für schwerlösliche basische Wirkstoffe

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Publication number: DE29624506U1
Application number: DE29624506U
Authority: DE
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1995-12-19
Filing date: 1996-11-25
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2006-11-26
Also published as: CN1205629A; EP0799028A1; JP3292732B2; CA2209714C; EP0799028B1; TR199800777T2; IL121275A0; ZA9610110B; AU701268B2; CN1131027C; PL321363A1; RU2142793C1; CA2209714A1; JPH11513406A; CZ289158B6; UA40663C2; MX9706031A; IL121275A; DE69600620T2; RO117501B1

Abstract

Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, die für die orale Verabreichung angepaßt ist, und die folgendes umfaßt:
eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines basischen Wirkstoffes mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als 1 Teil je 30 Teilen Wasser;
ein wasserlösliches Alginatsalz;
ein Komplexsalz der Alginsäure, und
eine wirksame Menge einer organischen Carbonsäure zur Erleichterung der Auflösung des basischen Wirkstoffes.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale Dosierform mit gesteuerter verzögerter Freisetzung für wenigstens einen schlecht löslichen basischen Wirkstoff, die zur Verminderung der täglichen Dosismenge nützlich ist. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Einmal-am-Tag-Formulierung von Clarithromycin.
Hintergrund der Erfindung
Das Aufkommen von "controlled release"-Dosierformen war für die pharmazeutische Industrie von Vorteil. Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung haben die Möglichkeit der Verminderung der Dosismenge von Wirkstoffen eröffnet, insbesondere von solchen, die den Patienten oral verabreicht werden.
Die Vorteile der reduzierten Dosismengen für den Patienten liegen in der Nützlichkeit und insbesondere in der verbesserten Sicherstellung der richtigen Einnahme. Beispielsweise erlaubt die Verminderung der Dosismenge von Viermal-pro-Tag (q.i.d.) auf Dreimal-am-Tag (t.i.d.) dem Patienten, den vorgeschriebenen Wirkstoff während der Wachzeiten einzunehmen. Eine Reduzierung der Dosismenge auf Zweimal-pro-Tag (b.i.d.) erlaubt dem Patienten, den vorgeschriebenen Wirkstoff morgens und abends einzunehmen, was für ihn angenehmer ist, d.h. der Patient muß keinen zusätzlichen Wirkstoff mit sich führen, wenn er das Haus verläßt. Natürlich ist die angenehmste Dosisform der Einmal-am-Tag-Rhythmus. Unglücklicherweise erlauben die pharmacokinetischen Eigenschaften (d.h. die Absorption, die Eliminierung und der Metabolismus) der meisten Wirkstoffe keine einfache Herstellung in einzelner oraler Dosisform, und sie erlauben keine gesteuerte wirksame Freisetzung des Wirkstoffes über einen Zeitraum von 24 Stunden bei reproduzierbarer Bioverfügbarkeit.
Ein Verfahren zur Verbesserung der Feststoffzubereitungen mit gesteuerter verzögerter Freisetzung war die Entwicklung von Präparaten, die ein Alginatgel enthielten. Typischerweise wird ein wasserlösliches Alginat wie etwa Natriumalginat mit Calciumionen in der Form eines Calciumsalzes umgesetzt, um das Alginat zu vernetzen, wobei es in ein unlösliches Calciumalginatgel überführt wird. Mit der Zugabe einer starken Säure zu der Mischung aus Natriumalginat und Calciumsalz wird das Calciumsalz unter Erzeugung von Calciumionen langsam ionisiert. Die Calciumionen reagieren dann mit dem löslichen Alginat unter Ausbildung eines unlöslichen Calciumalginatgels. Die Gelbildung schreitet über eine stufenweise Ionisierung des Calciumsalzes fort. Bei diesen Formulierungen ist die gesteuerte Freisetzungseigenschaft des Alginatgels mittels Veränderung des Molekulargewichtes des Alginats, der Alginatkonzentration, des Typs des Kreuzvernetzungsagenz vom mehrwertigen Kationtyp oder der Konzentration des Kations variiert worden.
Das erteilte europäische Patent Nr. 188040-B1 und sein Gegenstück, das U.S. Patent Nr. 4,842,866 beschreiben eine Alginatzusammensetzung vom verbesserten Geltyp, die in Körperflüssigkeiten, wie etwa in denen des Gastrointestinal-(GI) -Traktes langsam löslich ist, und die eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines therapeutisch aktiven Agens enthält, das stufenweise als Alginathydrat abgegeben wird, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Präparat, sowohl ein wasserlösliches Alginat, insbesondere Natriumalginat, als auch ein Komplexsalz der Alginsäure, insbesondere Natrium-Calciumalginat vorhanden sind, wobei ein Kation vorhanden ist, das alleine ein lösliches Alginatsalz ergibt, und ein weiteres Kation, das alleine ein unlösliches Alginatsalz ergibt. Die Offenbarung des U.S.-Gegenstücks, d.h. von U.S. 4,842,866 wird hiermit durch Bezugnahme vollständig in die vorliegende Anmeldung aufgenommen.
Die Anwendung der in den oben angeführten Patenten entwickelten Technologie ist jedoch, wie herausgefunden wurde, nicht auf schlecht wasserlösliche Wirkstoffe anwendbar. Beispielsweise wurde beobachtet, daß eine in vitro Wirkstoffabgabestudie aus einer Alginatformulierung von Clarithromycin zu langsam war. In ähnlicher Weise zeigten in vivo Studien in Tieren mit Erythromycin, daß keine in reproduzierbarer Weise bioverfügbare Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung unter Verwendung von Alginaten oder irgendwelchen anderen monolithischen Hydrogeltabletten erhalten werden konnten. Man schloß daraus, daß Makrolide wie Erythromycin in einer einfachen monolithischen Hydrogeltablette aufgrund der Probleme mit der Säureinstabillität, der schlechten Wirkstofflöslichkeit und dem veränderlichen GI-Durchgang keine geeignete Dosisform mit gesteuerter Freisetzung ergeben.
Von einer oralen Formulierung, die 6-0-Methylerythromycin A und Zitronensäure bei verbesserter Bioverfügbarkeit enthielt, ist in der japanischen Kokai Anmeldung 163823/1985 berichtet worden, wie dem WPI Abstract Nr. 85-247033/40 zu entnehmen ist.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, den täglichen Dosierrhythmus eines schlecht wasserlöslichen basischen Wirkstoffes durch eine Formulierung mit gesteuerter Freisetzung zu reduzieren.
Die vorliegende Erfindung überwindet die Probleme der langsamen Freisetzung und der möglicherweise geringen oder schwankenden Absorption bei schlecht löslichen basischen Wirkstoffen durch die Zugabe einer organischen Säure und des Wirkstoffes zur Alginatformulierung.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verminderung der täglichen Dosierung schlecht wasserlöslicher basischer Wirkstoffe durch die Zugabe einer organischen Säure zur Alginatmatrix bereit. Die Löslichkeit eines basischen Wirkstoffes nimmt zunehmend ab, wenn er distal in Richtung auf den Dickdarm (pH 8,0) fortschreitet, während er im Magen und im oberen oder proximalen Bereich des Dünndarms löslich ist. Das bedeutet, daß ein schlecht löslicher basischer Wirkstoff dazu führt, daß weniger Wirkstoff für die Absorption im unteren oder distalen Darm zur Verfügung steht. Mit dem Einschluß der organischen Säure in die Formulierung ist dieses Problem gelöst worden. Obwohl keine Einschränkung durch irgendeine besondere Theorie an dieser Stelle beabsichtigt ist, wird angenommen, daß die Formulierung mit der organischen Säure eine Mikroumgebung mit niedrigem pH-Wert ergibt, die die Löslichkeit des Wirkstoffes innerhalb der Dosierform erhöht, wenn sie den GI-Trakt entlang fortschreitet.
Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung eine feste pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, die für die orale Verabreichung angepaßt ist, und die folgendes umfaßt:

eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines basischen Wirkstoffes mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als einem Teil je 30 Teilen Wasser;
ein wasserlösliches Alginatsalz;
ein Komplexsalz der Alginsäure, und
eine wirksame Menge einer organischen Carbonsäure zur Erleichterung der Auflösung des basischen Wirkstoffes.

Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung ein Einmal-pro-Tag-Dosis-Regime für Clarithromycin, das derzeitig zweimal als 250mg- oder 500mg- Tablette in Abhängigkeit von der Art der zu behandelnden bakteriellen Infektion verabreicht wird. Die genaue Stelle der Clarithromycinabsorption in vivo ist unbekannt. Es ist jedoch bekannt, daß Clarithromycin im Magen (pH 1,2) sehr löslich ist und im oberen Bereich des Dünndarms (pH 5,0) leicht löslich, wo die Absorption höchstwahrscheinlich stattfindet. Da die Löslichkeit des Wirkstoffes im unteren Darm (pH 6 bis 8) abnimmt, führt dies dazu, daß weniger Wirkstoff für die Absorption verfügbar ist. Die vorliegende Erfindung stellt eine Möglichkeit bereit, dieses Problem durch die Verwendung der Alginatformulierung mit einer organischen Säure, insbesondere beispielsweise Zitronensäure zu lösen.
Demgemäß ist eine feste pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, die für die orale Verabreichung angepaßt ist, wobei das Dosis-Regime ein Einmal-pro-Tag-Regime ist, und die folgendes umfaßt:

ungefähr 500mg Clarithromycin;
von ungefähr 75 bis 400mg Natriumalginat;
von ungefähr 10 bis 400mg Natrium-Calciumalginat und ungefähr 128mg Zitronensäure, ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Eingehende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die Aufgabe der vorliegende Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, in der ein schlecht löslicher basischer Wirkstoff kontinuierlich aus der Dosierform abgegeben wird, wenn diese durch den GI-Trakt wandert.
Die vorliegende Erfindung liefert daher ein Einmal-pro-Tag-Dosis-Regime für wenigstens einen schlecht löslichen basischen Wirkstoff durch die Verabreichung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, die für die orale Verabreichung an einen Patienten angepaßt ist, der dies benötigt. Eine bevorzugte Zusammensetzung liegt in Tablettenform vor.
Ein schlecht löslicher oder schwach wasserlöslicher basischer Wirkstoff ist ein Wirkstoff, der eine Löslichkeit von weniger als 1 Teil in 30 Teilen Wasser aufweist. Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls für noch weniger lösliche Wirkstoffe angewendet werden, beispielsweise bis hin zu einer Löslichkeit von 1 Teil pro 10.000 Teilen Wasser.
Beispielsweise können schwach lösliche basische Wirkstoffe Antibiotika wie etwa beispielsweise Sulfamethoxazol mit einer Löslichkeit von 1 in 3.400 (Teilen Wasser); Tetracyclin, 1 in 2.500; Metronidazol und Cimetidin (ein Histamin H₂ Rezeptorantagonist zur Behandlung von Magengeschwüren), beide etwa 1 in 100 bis 1 in 1.000; Indapamid (einem Antihochdruckmittel/Diuretikum) 1 in über 10.000; Atenolol (einem Antihochdruckmittel), ungefähr 1 in 30 bis 1 in 100; Diazepam (Beruhigungsmittel), von 1 in 1.000 bis 1 in 10.000 reichend umfassen.
Als bevorzugten basischen Wirkstoff umfaßt die vorliegende Erfindung Makrolide, die ebenfalls schlecht löslich sind. Beispiele für Makrolide sind Erythromycin mit einer Löslichkeit von einem Teil in 1.000 Teilen Wasser; Dirithromycin, mit ähnlichen Löslichkeitseigenschaften wie Erythromycin; Josamycin, Midecamycin, Kitasamycin, die alle drei in Wasser sehr schwach löslich sind, d.h.von etwa 1 in 1.000 bis hin zu 1 in 10.000 reichen; und Tylosin, das alleinig für Veterinärzwecke verwendet wird, und mit einer Löslichkeit, die von etwa 1 in 100 bis 1 in 1.000 reicht. Weitere Makrolide, die umfaßt werden können, sind beispielsweise Roxithromycin, Rokitamycin, Oleandomycin, Miocamycin, Flurithromycin, Rosaramicin, Azithromycin und die Verbindungen, die mit ABT-229 oder ABT-269 bezeichnet sind. Das bei der vorliegenden Erfindung am meisten bevorzugte Makrolid ist Clarithromycin mit einer Löslichkeit von etwa einem Teil in 1.000 Teilen Wasser.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann weitere Wirkstoffe in Kombination mit einem schlecht löslichen basischen Wirkstoff überall da umfassen, wo eine Kombinationstherapie notwendig oder vorteilhaft ist.
Beispielsweise können die Makrolide, Erythromycin oder Clarithromycin in Kombination mit einem Präparat für die Standardtherapie von Gastritis, Magengeschwüren oder gastroösophagealer Rückflußkrankheit (GERD, „gastroesphagal reflux disease") formuliert werden, wie etwa mit Präparaten, die anti-Magengeschwür oder anti-Gastritismedikamente enthalten, d.h. die beispielsweise aus Verbindungen, die die gastrische Sekretion inhibieren, wie etwa Omeprazol, Cimetidin, Ranitidin, Lansoprazol, Pantoprazol, Sucralfat, Famotidin oder Nizatidin gewählt sind, oder die aus Säurehemmern, wie etwa Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Simethicon oder Aluminiummagnesiumhydroxid oder. deren Hydraten, (wie etwa dem als Magaldrat bekannten Monohydrat) gewählt sind.
Weitere Makrolide, insbesondere Erythromycin oder Clarithromycin, können als pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung für die Verabreichung in Kombination mit einem Präparat angepaßt sein, das Bismutsalze, wie etwa Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubnitrat oder Bismutsubgallat enthält.
Die Menge an Wirkstoff oder an Wirkstoffen in der pharmazeutischen Zusammensetzung kann von etwa 40 bis 75% der Gesamtzusammensetzung oder der Tablette schwanken. Beim Clarithromycin schwankt die Menge vorzugsweise von über 50% und bis hin zu 75% der Gesamtzusammensetzung oder Tablette.
Die Freisetzungsschwindigkeit der Formulierung wird unter Verwendung einer Matrix gesteuert, die auf einem wasserlöslichen Alginatsalz und einem Komplexsalz der Alginsäure beruht.
Obwohl Natriumalginat üblicherweise bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung zum Einsatz gelangt, kann das Natriumkation durch ein weiteres Kation, beispielsweise Kalium oder ein weiteres Alkalimetall oder durch Magnesium oder Ammonium unter Erzeugung eines löslichen Alginatsalzes ersetzt sein. Daher könnte das Alginat ebenfalls beispielsweise Kaliumalginat oder Ammoniumalginat sein.
Das Komplexsalz der Alginsäure ist ein Natriumcalciumkomplexsalz der Alginsäure, in dem die Calciummenge genau eingestellt ist, und das ohne die Notwendigkeit der Umsetzung mit Magensäure oder zusätzlichen Calciumionen von alleine gelbildend ist. Obwohl Natriumcalciumalginat üblicherweise bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann das Natriumkation durch ein anderes Kation ersetzt sein, das ein lösliches Alginatsalz ergibt, beispielsweise durch Kalium oder durch ein anderes Alkalimetal, Magnesium oder Ammonium; und das Calciumkation kann ebenfalls durch ein weiteres polyvalentes Kation (mit der Ausnahme von Magnesium) ersetzt sein, das ein unlösliches Alginatsalz ergibt, beispielsweise Strontium, Eisen oder Barium. Die am meisten bevorzugten Präparate, die hier beschrieben werden, umfassen typischerweise Natriumalginat, beispielsweise dasjenige, das von den Alginate Industries, Ltd. England unter dem Handelsnamen "Manucol" hergestellt und vertrieben wird, und das Natrium-Calciumalginat, das von der Kelco Division of Merck and Co., Inc., San Diego, California, U.S.A. unter dem Handelsnamen "Kelset" hergestellt und vertrieben wird.
Das Gewichtsverhältnis von löslichem Alginatsalz zum Komplexsalz der Alginsäure kann von etwa 16:1 bis hin zu 1:1 schwanken, vorzugsweise von etwa 8:1 bis hin zu 2:1. Das gleiche Verhältnis gilt natürlich für das Verhältnis von Natriumalginat zu Natrium-Calciumalginat. Die Kombination aus löslichem Alginat und aus Komplexsalz unter Ausbildung eines unlöslichen Salzes ist im Stand der Technik im Europäischen Patent 188040 wie oben angegeben beschrieben, um Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung bereitzustellen.
Die organische Säure, die in der Formulierung mit gesteuerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung notwendig ist, ist eine Menge an Säure, die zur Schaffung einer Mikroumgebung niedrigen pH-Wertes notwendig ist, d.h. von weniger als 7,0, und in der Nähe der hydratisierenden Dosisform. Anders betrachtet, ist eine wirksame Menge an organischer Säure die Menge, die die Auflösung des basischen Wirkstoffes entlang dem GI-Trakt erleichtert. Die genaue Menge kann in Abhängigkeit von der verwendeten Säure und der Auswahl des basischen Wirkstoffes schwanken, was für den Fachmann ersichtlich ist. Das Verhältnis ist ein molares Verhältnis und kann von etwa 0,2:1 bis hin zu 5:1 an Säure zu Wirkstoff reichen. Vorzugsweise wird ein Molverhältnis von 1:1 von Säure zu Wirkstoff verwendet.
Die organische Säure für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfaßt jede organische Carbonsäure, vorzugsweise eine aliphatische organische Carbonsäure mit irgendeiner Anzahl zwischen C₃–C₂₀ Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden die Weinsäure, die Äpfelsäure, die Bernsteinsäure, die Glutarsäure, die Glutaminsäure, die Maleinsäure, die Mandelsäure und die Zitronensäure bevorzugt. Die Zitronensäure wird am meisten bevorzugt.
Eine besondere und bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine feste pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, die für die orale Verabreichung in Form eines Einmal-am-Tag-Dosis-Regimes geeignet ist, die folgendes umfaßt:

etwa 500mg Clarithromycin;
von etwa 75 bis 400mg Natriumalginat;
von etwa 10 bis 400mg Natrium-Calciumalginat, und ungefähr 128mg Zitronensäure.

Vorzugsweise umfaßt die Zusammensetzung von etwa 80 bis 200mg Natriumalginat und von etwa 10 bis 40mg Natrium-Calciumalginat. In besonders bevorzugter Weise enthält die Zusammensetzung etwa 120mg Natriumalginat und etwa 15mg Natrium-Calciumalginat.
Die Zusammensetzung liegt ebenfalls vorzugsweise in Form einer Tablette vor, aber sie kann ebenfalls in Kapsel- oder Pellet/Granalien-Form vorliegen.
Weitere Bestandteile, die üblicherweise bei der Herstellung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe, wie etwa Konservierungsstoffe, Verdünner, beispielsweise Stärke oder Mikrokristalline Cellulose; Binder, wie etwa Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon) und Natriumcarboxymethylzellulose, Gleit- oder Schmiermittel, wie etwa Talkum und Magnesiumstearat, Füllstoffe, wie etwa Lactose und zugelassene Farbstoffe umfassen. Die Dosierform kann ebenfalls mit Materialien beschichtet werden, die nicht spezifisch für die Steuerung oder die Beeinflussung der Wirkstofffreisetzung ausgelegt sind.
Das Präparat kann zu Tabletten oder Zäpfchen verarbeitet werden, oder aber es kann zur Füllung von Kapseln verwendet werden. Das Präparat kann ebenfalls, wenn erwünscht, beschichtet werden, beispielsweise um eine anders bitter schmeckende Präparation zu maskieren.
Beispielsweise ist für die vorliegende Erfindung herausgefunden worden, daß Bioverfügbarkeitsstudien mit einer repräsentativen Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung, die 500mg Clarithromycin enthielt, die Annehmbarkeitskriterien für eine erfolgreiche Einmal-am-Tag-Dosisformulierung erfüllten. Dies bedeutet, daß diese Formulierung eine Fläche unter der AUC_0– ₂₄ Kurve erzielte, die wenigstens zu dem 250mg Zweimal-am-Tag (BID) Dosis-Regime äquivalent war, und daß die Clarithromycinplasmakonzentrationen nach 24 Stunden mit denjenigen des 250mg BID Dosis-Regimes vergleichbar waren.
Beispiele
Beispiel 1
Einzelheiten der Tablettenherstellung
1a. Granulierung für die gesteuerte Freisetzung
Alle Tablettenformulierungen verwendeten die folgenden allgemeinen Herstellungsverfahren. Der aktive Wirkstoff, das Polymer, Bindemittel und verbleibende Füllstoffe wurden durch ein Sieb mit 850μm -Öffnungen gesiebt, um alle großen Zusammenballungen zu entfernen. Das gesiebte Material wurde dann unter Verwendung eines Planetenmischers, der 5 Minuten lang bei der niedrigsten Geschwindigkeit lief, trocken vermischt. Das vermischte Material wurde dann durch die Zugabe einer 50/50 volumenanteiligen Lösung von Alkohol in Wasser in kleinen Mengen granuliert, bis eine in geeigneter Weise granulierte Masse erhalten wurde. Die nasse Masse wurde durch ein Sieb mit 4, 0mm-Öffnungen auf papierbeschichtete Träger gedrückt, und in einem Warmluftofen bei 50°C getrocknet, bis die Granalien einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 4% (Gewichtsprozent) aufwiesen (unter Verwendung einer Sartorious IR Waage Modell: YTC01L ermittelt; Bedingungen: 98°C für 15 Minuten). Zuletzt wurden die getrockneten Granalien durch ein Sieb mit 850μm Öffnungen gesiebt und mit Tablettierschmierstoffen unter Verwendung eines Planetenmischers mit der geringsten Geschwindigkeit 5 Minuten lang gemischt.
1b. Kompression
Die Tabletten wurden unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine, die mit ovalen Stempeln ausgestattet war, komprimiert. Die einzelnen Formulierungen A, B und C wurden mit einer Tablettenpreßstärke komprimiert, die Tabletten geeigneter Dicke und Sprödigkeit erzeugte. Die Tablettenzusammensetzungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Beispiel 2
Bioverfüabarkeitsstudien
2a. Substanzen und Bereitstellungen
Eine Studie verglich die Plasmakonzentrationsprofile dreier 500mg Einmal-am-Tag (QD) Formulierungen A, B und C, oben, mit einem Zweimal-am-Tag Dosis-Regime, der handelsüblich erhältlichen 250mg BIAXIN^® Tablette als Kontrollwert (d.h. 250mg BID, hiernach als Formulierung D bezeichnet) im Gleichgewichtszustand. Die Annehmbarkeitskriterien für eine geeignete QD Formulierung waren folgende:

– AUC_0–24 wenigstens äquivalent zum 250mg Zweimal-pro-Tag (BID) Dosis-Regime .
– Clarithromycinplasmakonzentrationen nach 24 Stunden äquivalent zum 250mg BID Dosis-Regime.

2b. Studiendesign und Ergebnisse
Die Studie wurde in einer Phase I als offene, zufallsgesteuerte, Mehrfachdosis-, vierfach-Zeitraum-, ausgewogene Überkreuzstudie durchgeführt. Geeignete Patienten wurden vor dem Rahmen ihrer kompletten Krankheitsgeschichte, ihrer physischen Untersuchung und dem Laborprofil, einschließlich der Bestimmung der hematologischen, Nieren- und Leberwerte, ausgesucht.
Acht gesunden männlichen Freiwillingen zwischen 18 und 50 Jahren wurden am Morgen der Tage 1, 2 und 3 in jedem der vier Studienzeiträume eine Dosis verabreicht. Die Formulierung D (BIAXIN^® Clarithromycin 250mg) wurde ebenfalls am Abend der Tage 1, 2 und 3 in jedem der Studienzeiträume verabreicht. Jedes Subjekt erhielt zur Vervollständigung der Studie alle Formulierungen.
Vor der Dosierung am Tage 3 (0 Uhr) und nach 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 und 24 Stunden nach der Dosierung wurden Blutproben gezogen. Alle Proben wurden in heparinisierte Sammelröhrchen überführt und zentrifugiert. Das abgetrennte Plasma wurde in gleiche Volumina aufgeteilt und in geeignet markierte Röhrchen überführt und sofort eingefroren. Die Plasmaproben wurden bis zur Untersuchung in eingefrorenem Zustand aufbewahrt.
Die Plasmaproben wurden unter Verwendung eines Bioassays auf einem großen Träger untersucht. Dieses Verfahren maß die antibiotische Gesamtaktivität und drückt die Ergebnisse als Clarithromycin in mcg/ml aus.
2c. Werte und statistische Analyse
Die biologische Äquivalenz der drei Einmal-am-Tag-Formulierungen mit der Standardtablette wurde durch zwei einseitige t-Testverfahren bestimmt. Die 90%igen Vertrauensintervalle wurden aus der Analyse der natürlichen Logarithmen des AUC, C_max und der Konzentrationen nach 24 Stunden berechnet. Diese wurden durch exponentieren der Endpunkte der 90% Vertrauensintervalle für die Unterschiede im mittleren Logarithmus erhalten. Biologische Äquivalenz zwischen den Formulierungen liegt vor, wenn diese Grenzen im Bereich von 0,80 bis 1,25 liegen. Zusätzlich wurden 90%ige Vertrauensintervalle aus den Verhältnissen der Mittelwerte über die Analyse der nicht transformierten AUC und der Konzentration bei 24 Stunden erhalten. Die Ergebnisse dieser Analyse sind in den Tabellen 3, 4 und 5 zusammengefaßt. Die pharmakokinetischen Daten sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 Pharmakokinetische Daten
Tabelle 3 Ergebnisse der statistischen Analyse/AUC
Tabelle 4 Ergebnisse der statistischen Analvse/Cmax
Tabelle 5 Ergebnisse der statistischen Analvse/Konzentration nach 24 Std.
2d. Diskussion
Das mittlere AUC Verhältnis zeigt in 90%igen Vertrauensintervallen, daß die Formulierungen A, B und C mit dem Standarddosis-Regime biologisch äquivalent sind. Alle drei Fomulierungen zeigten therapeutische Pegel bei C₂₄ Stunden. Die C_max Grenzen (untransformiert) sind für die meisten Formulierungen akzeptabel. Alle drei Einmal-am-Tag-Formulierungen weisen eine ausgedehnte Clarithromycinabsorption verglichen mit der Standardformulierung auf.
Die Formulierungen A und B erzeugten ähnliche in vivo Profile, obwohl sie unterschiedliche Alginatmengen enthielten. Jedoch haben vorhergehende Studien gezeigt, daß die Reproduzierbarkeit der Freisetzungsprofile durch die Steigerung der Alginatmenge verbessert wird. Daher zeigte Formulierung B die besten Gesamtresultate.
Die obige Beschreibung, die Beispiele und die Daten liefern eine vollständige Beschreibung für die Herstellung und die Verwendung der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung. Da zahlreiche Ausführungsformen der Erfindung vorgenommen werden können, ohne sich vom Geist und Schutzumfang der Erfindung zu lösen, beruht die Erfindung auf die nachstehenden Ansprüche.

Claims

Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, die für die orale Verabreichung angepaßt ist, und die folgendes umfaßt: eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines basischen Wirkstoffes mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als 1 Teil je 30 Teilen Wasser; ein wasserlösliches Alginatsalz; ein Komplexsalz der Alginsäure, und eine wirksame Menge einer organischen Carbonsäure zur Erleichterung der Auflösung des basischen Wirkstoffes.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Tablettenform.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in der Form eines Einmal-pro-Tag-Dosis-Regimes.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der basische Wirkstoff ein Makrolid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Makrolid Clarithromycin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche Alginatsalz Natriumalginat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Komplexsalz der Alginsäure Natrium-Calciumalginat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die organische Carbonsäure aus der Gruppe gewählt ist, die aus Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Glutaminsäure, Maleinsäure, Mandelsäure und Zitronensäure besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die organische Carbonsäure Zitronensäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von löslichem Alginatsalz zum Komplexsalz der Alginsäure ungefähr 16:1 bis 1:1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das Gewichtsverhältnis des Natriumalginats zum Natrium-Calciumalginat ungefähr 16:1 bis 1:1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Gewichtsverhältnis des Natriumalginats zum Natrium-Calciumalginat ungefähr 8:1 bis 2:1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Molverhältnis von organischer Säure zum basischen Wirkstoff ungefähr 0,2:1 bis 5:1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Molverhältnis von organischer Säure zum basischen Wirkstoff ungefähr 1:1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der basische Wirkstoff aus der Gruppe gewählt ist, die aus Sulfamethoxazol, Metronidazol, Cimetidin, Indapamid, Atenolol und Diazepam besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Makrolid aus der Gruppe gewählt ist, die aus Erythromycin, Dirithromycin, Azithromycin, Roxithromycin und ABT-229 besteht.
Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, die für die orale Verabreichung angepaßt ist, mit einem Einmal-pro-Tag-Dosis-Regime, die folgendes umfaßt: ungefähr 500 mg Clarithromycin; von ungefähr 75 bis 400 mg Natrium-Calciumalginat; und ungefähr 128 mg Zitronensäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, die folgendes umfaßt: von ungefähr 80 bis 200 mg Natriumalginat, und von ungefähr 10 bis 40 mg Natrium-Calciumalginat,
Zusammensetzung nach Anspruch 18, die folgendes umfaßt: ungefähr 120 mg Natriumalginat, und ungefähr 15 mg Natrium-Calciumalginat.